重癥藥疹73例臨床分析

廖理超 胡 白 趙政龍 張思平 蔣法興

重癥藥疹73例臨床分析

廖理超 胡 白 趙政龍 張思平 蔣法興

目的: 分析重癥藥疹的致敏藥物及臨床特點(diǎn)。方法: 回顧性分析我科的73例重癥藥疹患者的臨床資料。結(jié)果: 73例重癥藥疹中66例(90.41%)可確定致敏藥物，其中抗癲癇藥24例(32.88%)、抗痛風(fēng)藥18例(24.66%)、抗菌藥12例(16.44%)和解熱鎮(zhèn)痛藥7例(9.59%)，占所有致敏藥物的83.57%；單一致敏藥物中，卡馬西平(12.33%)和別嘌醇(24.66%)導(dǎo)致的重癥藥疹最為多見；重癥多形紅斑型藥疹29例(39.73%)；糖皮質(zhì)激素治療重癥藥疹的總有效率為93.15%。結(jié)論: 重癥藥疹最常見的致敏藥物為抗癲癇藥、抗痛風(fēng)藥、抗菌藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，重癥多形紅斑型最常見，治療首選糖皮質(zhì)激素。

重癥藥疹； 致敏藥物

藥疹是指藥物通過口服、吸入、注射等途徑進(jìn)入人體，引起皮膚黏膜的炎癥性反應(yīng)。重癥藥疹是藥疹的嚴(yán)重類型，包括剝脫性皮炎型藥疹(exfoliative dermatitis，ED)、重癥多形紅斑型藥疹(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹(toxic epidermal necrolysis，TEN)、藥物超敏反應(yīng)綜合征

(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)四種類型。由于重癥藥疹起病快，進(jìn)展迅速，癥狀嚴(yán)重，常伴有內(nèi)臟損害，全身中毒癥狀明顯，死亡率高，需要臨床醫(yī)生高度重視，積極搶救治療，挽救患者生命。現(xiàn)對(duì)我科2010年1月至2015年12月收治的73例重癥藥疹進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)我科2010年1月至2015年12月收治的73例重癥藥疹患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型 依據(jù)患者病史及臨床表現(xiàn)進(jìn)行，參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2010-2015年間重癥藥疹73例，男45例，女28例，年齡2～87歲，平均(48±20.42)歲，其中18歲以下5例(6.85%)，18～60歲 47例(64.38%)，60歲以上21例(28.77%)，見表1。73例重癥藥疹中，ED 16例(21.92%)，SJS 29例(39.73%)，TEN 10例 (13.69%)，DIHS 18例(24.66%)，見表2。

2.2 致敏藥物 73例重癥藥疹中，66例(90.41%)可確定致敏藥物。引起重癥藥疹的前四類致敏藥物為抗癲癇藥24例(32.88%)、抗痛風(fēng)藥18例(24.66%)、抗菌藥12例(16.44%)和解熱鎮(zhèn)痛藥7例(9.59%)，占所有致敏藥物的83.57%，而其中的抗癲癇藥物卡馬西平和抗痛風(fēng)藥物別嘌呤醇所導(dǎo)致的重癥藥疹最常見，分別為9例(12.33%)和18例(24.66%)。73例重癥藥疹中，皮損發(fā)生前同時(shí)服用兩種藥物的有5例(6.85%)，同時(shí)服用三種以上藥物的有 4例(5.48%)，不能明確致敏藥物的有7例(9.59%)。致敏藥物及其引起的重癥藥疹的類型見表3。

2.3 潛伏期 潛伏期1～60天，平均(21.31±14.04)天，其中ED(29.46±15.29)天，SJS(18.29±13.15)天，TEN(12.4±5.13)天，DHIS(22.87±13.88)天。引起重癥藥疹的前四類致敏藥物的潛伏期分別為抗癲癇藥(20.7±12.06)天、抗痛風(fēng)藥(26.56±15.76)天、抗菌藥(14.7±17.26)天和解熱鎮(zhèn)痛藥(21.67±8.16)天。

2.4 臨床表現(xiàn) 73例重癥藥疹患者的皮損表現(xiàn)及分型均符合文獻(xiàn)記載[1]。常見伴隨癥狀中，發(fā)熱、黏膜受累、淺表淋巴結(jié)腫大、血白細(xì)胞升高、肝功能損害、低蛋白血癥和電解質(zhì)紊亂多見，其中ED多出現(xiàn)肝功能損害、低蛋白血癥及電解質(zhì)紊亂，SJS多出現(xiàn)發(fā)熱、黏膜受累、血白細(xì)胞升高、肝功能損害、低蛋白血癥及電解質(zhì)紊亂，TEN多出現(xiàn)發(fā)熱、黏膜受累、肝功能損害、低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂及皮膚創(chuàng)面繼發(fā)感染，DIHS多出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、血白細(xì)胞升高、肝功能損害、低蛋白血癥及電解質(zhì)紊亂。常見伴隨癥狀見表4。

表1 不同年齡段重癥藥疹的分布 例

表2 不同類型重癥藥疹的分布 例

表3 致敏藥物及其引起的重癥藥疹的類型 例

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 73例重癥藥疹患者入院后均立即停用可疑致敏藥物，并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，其中59例選用甲基潑尼龍靜脈用藥，9例選用地塞米松靜脈用藥，5例開始選用地塞米松，癥狀控制不佳后改用甲潑尼龍靜脈用藥。糖皮質(zhì)激素起始劑量為甲潑尼龍0.8～2 mg/(kg·d)或等效地塞米松應(yīng)用，3例SJS、3例TEN和1例DIHS患者因癥狀嚴(yán)重，常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素不能控制皮損，采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，每日最高劑量為甲潑尼龍300～500 mg，連用1～3天，根據(jù)皮損控制情況決定使用天數(shù)，再逐漸減少劑量至起始劑量維持，直至皮損完全控制后再逐漸減量。1例ED、3例SJS、4例TEN和1例DIHS共9例患者聯(lián)合應(yīng)用靜脈注射用人血丙種球蛋白治療，劑量為400 mg/(kg·d)連用3～5天，總劑量1.5～2 g/kg。對(duì)有伴隨癥狀的患者，相應(yīng)給予保肝降酶、糾正低蛋白血癥、糾正電解質(zhì)紊亂、抗感染及對(duì)癥支持治療，同時(shí)積極加強(qiáng)皮膚黏膜的護(hù)理，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。除2例SJS、2例TEN和1例DIHS患者因?qū)Ο熜Р粷M意而自動(dòng)出院外，其余68例患者均治愈或好轉(zhuǎn)出院，無死亡病例，總有效率為93.15%。

表4 常見伴隨癥狀及百分比 例

3 討論

重癥藥疹是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，癥狀重，并發(fā)癥多，常危及患者生命。

本組資料顯示，重癥藥疹的發(fā)病年齡以中青年患者居多，18～60歲年齡段共47例(64.38%)，類型以SJS最多，共29例(39.73%)，潛伏期1～60天，平均(21.31±14.04)天?？拱d癇藥(20.7±12.06)天、抗痛風(fēng)藥(26.56±15.76)天和解熱鎮(zhèn)痛藥(21.67±8.16)天的潛伏期相對(duì)較長(zhǎng)。

本組資料顯示，導(dǎo)致重癥藥疹的最常見致敏藥物為抗癲癇藥、抗痛風(fēng)藥、抗菌藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[2-5]，抗菌藥物類以青霉素、頭孢菌素類和喹諾酮類藥物居多，抗痛風(fēng)藥物均為別嘌醇。單一致敏藥物中，卡馬西平(12.33%)和別嘌醇(24.66%)導(dǎo)致的重癥藥疹最為多見。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平和別嘌醇引起的重癥藥疹具有基因易感性，HLA-A?3101[6]、HLA-B?1502[7]及HLA-B?5801[8]與其相關(guān)，因此，臨床醫(yī)生在應(yīng)用這兩種藥物治療相關(guān)疾病之前，如能對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)基因測(cè)定，陽(yáng)性患者避免使用這兩種藥物，則可有效降低這兩種藥物所引起的重癥藥疹的發(fā)生率。需要指出的是，本組資料還顯示，中藥引起的重癥藥疹占有一定比例(6.85%)，因此臨床醫(yī)生在使用中藥治療相關(guān)疾病時(shí)，也需慎重，高危人群應(yīng)盡量避免使用。

重癥藥疹治療上往往采用早期足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、合理應(yīng)用靜脈注射用人血丙種球蛋白、積極治療并發(fā)癥等綜合性療法[9]，本組73例患者均首選糖皮質(zhì)激素治療，癥狀嚴(yán)重者則予以大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，相對(duì)于傳統(tǒng)沖擊療法采用甲潑尼龍500～1000mg/d應(yīng)用，我們采用甲潑尼龍300～500 mg的日最高劑量沖擊治療，可有效降低糖皮質(zhì)激素副作用，療效滿意。對(duì)于部分癥狀特別嚴(yán)重的患者，則聯(lián)合靜脈注射用人血丙種球蛋白治療，靜脈注射用人血丙種球蛋白通過獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)抑制自身抗體的產(chǎn)生，并結(jié)合活化的補(bǔ)體，阻止其與靶細(xì)胞結(jié)合，從而避免組織損傷和破壞，同時(shí)可提高病人對(duì)感染的抵抗力[10]，盡快控制癥狀，縮短病程，但因費(fèi)用昂貴而限制了臨床應(yīng)用，我們聯(lián)合應(yīng)用靜脈注射用人血丙種球蛋白的患者例數(shù)偏少，其確切療效尚需在今后的臨床工作中進(jìn)一步觀察。重癥藥疹患者除典型皮損表現(xiàn)外，常常出現(xiàn)嚴(yán)重的伴隨癥狀，發(fā)熱、黏膜受累、肝功能損害、低蛋白血癥和電解質(zhì)紊亂最為多見，幾乎所有SJS及TEN患者均出現(xiàn)黏膜受累，因此，積極治療并發(fā)癥及皮膚黏膜的護(hù)理也十分重要。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料表明，TEN在重癥藥疹中病死率最高，病情最為兇險(xiǎn)，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道 SJS和 TEN的死亡率分別高達(dá) 9%和26.7%[11]，國(guó)內(nèi)申卉報(bào)道TEN的死亡率為4.55%[12]，而我們的資料未出現(xiàn)死亡病例，這可能與我們近年來重視重癥藥疹的診治，及時(shí)足量使用糖皮質(zhì)激素、對(duì)于特別的嚴(yán)重病例及時(shí)聯(lián)合應(yīng)用靜脈注射用人血丙種球蛋白、注重并發(fā)癥的防治以及優(yōu)質(zhì)高效的護(hù)理有關(guān)。

綜上所述，臨床醫(yī)生在診治疾病的過程中，應(yīng)注重詢問病史尤其是藥物過敏史，避免濫用藥物，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的藥物不良反應(yīng)并采取正確的治療措施，需要選用卡馬西平和別嘌呤醇治療相關(guān)疾病時(shí)更應(yīng)慎重，有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)基因型測(cè)定，高危人群則避免使用這兩種藥物。對(duì)于出現(xiàn)普通類型藥疹的病例，要警惕其向重癥藥疹演變的可能。治療上及時(shí)足量使用糖皮質(zhì)激素是重癥藥疹治療成功的關(guān)鍵因素，癥狀控制不佳時(shí)要及時(shí)采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，同時(shí)合理選用靜脈注射用人血丙種球蛋白，積極治療并發(fā)癥，加強(qiáng)皮膚黏膜護(hù)理，提高治療成功率。

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(收稿:2016-04-21)

·臨床研究·

The clinical analysis of 73 caseswith severe drug eruption

LIAO Lichao，HU Bai，ZHAO Zhenglong，ZHANG Siping，JIANGFaxing. Department ofDermatology，Anhui Provincial Hospital，Hefei230001，China Corresponding author:LIAO Lichao，E-mail:llc1309@163.com

Objective:To determine the sensitizing drugs to characterize and clinical features of severe drug eruption.M ethods:The clinical data of the patients with severe drug eruptions in our departmentwere analyzed retrospectively.Results:Out of 73 patients，the sensitizing drugs in 66 patients were determined (90.41%)，including antiepileptics in 24 patients(32.88%)，anti-goutdrugs in 18(24.66%)，antimicrobial in 12(16.44%)and antipyretic drugs in 7(9.59%).accounting for 83.57%of all the sensitizing drugs.Carbamazepine(12.33%)and allopurinol(24.66%)were themost common drugs in single sensitizing drugs. Twenty-nine patientsmanifested as Stevens-Johnson syndrome，accounting for39.73%of all the patients.The effective rate of glucocorticoid treatmentwas 93.15%.Conclusion:Themost sensitizing drugs are antiepileptics，anti-gout，antimicrobial and antipyretic drugs.Stevens-Johnson syndrome is themost type of severe drug eruption.Glucocorticoid should be used as the first choice in the treatment of severe drug eruptions.

severe drug eruption；sensitizing drug

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院皮膚科，安徽合肥，230001

廖理超，E-mail:llc1309@163.com