人參總皂苷在實驗性肺纖維化小鼠中的抗氧化損傷作用

羅 敏，舒 磊，李映瑩，肖江滔，石京山，鄧 江

（遵義醫(yī)學院1.基礎藥理省部共建教育部重點實驗室，2.藥學院藥物制劑系，貴州遵義563006）

人參總皂苷在實驗性肺纖維化小鼠中的抗氧化損傷作用

羅 敏1，2，舒 磊1，2，李映瑩1，肖江滔1，2，石京山1，鄧 江1

（遵義醫(yī)學院1.基礎藥理省部共建教育部重點實驗室，2.藥學院藥物制劑系，貴州遵義563006）

目的探討人參總皂苷（TG）對小鼠肺纖維化的保護作用，并初步探討其作用機制。方法60只昆明種小鼠隨機分為假手術組、模型組、TG 40，80和160 mg·kg-1組及陽性藥醋酸潑尼松5 mg·kg-1組。氣管內灌注博來霉素（BLM）5 mg·kg-1建立肺纖維化小鼠模型。制模次日ig給藥，每天1次，連續(xù)28 d，計算小鼠肺系數(shù)、HE染色及Masson染色觀察肺組織病理形態(tài)改變、實時熒光定量PCR法檢測α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）mRNA的表達；試劑盒檢測小鼠肺組織羥脯氨酸（HYP）、谷胱甘肽（GSH）含量、一氧化氮合酶（NOS）和髓過氧化物酶（MPO）活性、總抗氧化能力（T-AOC）和羥自由基（·OH）的水平。結果與假手術組比較，模型組小鼠肺系數(shù)顯著升高（P＜0.05），肺泡炎及肺纖維化明顯，α-SMA mRNA的表達明顯升高（P＜0.01），小鼠肺組織HYP，·OH，NOS和MPO活性升高（P＜0.05），但GSH和T-AOC水平下降（P＜0.05）；TG和醋酸潑尼松給藥后能顯著降低模型小鼠的肺系數(shù)（P＜0.05），減輕肺纖維化程度；TG可使模型小鼠肺組織勻漿中·OH，NOS，MPO和HYP活性降低（P＜0.05），GSH和T-AOC的水平顯著升高（P＜0.05）。結論TG能改善博來霉素所致小鼠肺纖維化，其作用機制可能與其增加機體的抗氧化能力，減輕氧化損傷有關。

人參總皂苷；肺纖維化；α平滑肌肌動蛋白；氧化損傷

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是多種彌漫性肺間充質疾病的最終轉歸，其發(fā)病機制仍不十分明確，目前尚無特效藥物治療，臨床預后差。氣管內注入博來霉素（bleomycin，BLM）誘導的小鼠PF模型是國際上普遍采用的一種方法，與人類PF性質相近［1］。肺間充質纖維化、肺損傷的形成過程中，氧自由基活躍。近年來，越來越多的證據(jù)表明，體內氧化與抗氧化作用失衡（氧化作用占優(yōu)勢）可導致中性粒細胞的聚集浸潤，分泌蛋白酶增加，產(chǎn)生許多氧化中間產(chǎn)物，造成氧化損傷，也稱氧化應激。特發(fā)性PF的形成和發(fā)展與氧化損傷過程密切相關［2］。

人參總皂苷（totalginsenosides，TG）是中藥人參（Panax ginseng C.A.Meyer）莖葉的主要有效成分，生物活性廣泛，對多器官系統(tǒng)等均有調節(jié)功能［3］，且具有抗氧化，清除氧自由基、抗病毒、抗腫瘤［4-5］和抗高脂血癥等作用［6-7］。有研究表明，TG對急性肺損傷有較好的保護作用［8-9］。本研究通過BLM誘導小鼠PF模型，觀察TG對小鼠PF的保護作用，并初步探討其作用機制，為其治療PF提供基礎藥理學實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物、試劑和主要儀器

SPF級昆明種小鼠60只，雌雄各半，體質量18～22 g，購于第三醫(yī)科大學大坪醫(yī)院醫(yī)學實驗動物中心，許可證號SCXK（渝）2012-0005。小鼠分籠顆粒飼料喂養(yǎng)，自由進食、飲水，適應環(huán)境1周。TG，北京天然藥物研究院（純度98%，批號：120916）；BLM，浙江海正藥業(yè)股份有限公司（批號：120901）；醋酸潑尼松（prednisone），天津藥業(yè)集團新鄭股份有限公司（批號：120406）；谷胱甘肽（gluta?thione，GSH）試劑盒、總抗氧化能力（totalantioxi?dantcapacity，T-AOC）試劑盒、羥自由基（hydroxy radical，·OH）試劑盒、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）試劑盒、髓過氧化物酶（myeloper?oxidase，MPO）試劑盒和羥脯氨酸（hydroxypro?linc，HYP）試劑盒，南京建成生物工程研究所；α平滑肌肌動蛋白（alpha smooth muscle actin，α-SMA）和β肌動蛋白引物、逆轉錄和實時熒光定量PCR試劑盒（TaKaRa生物工程公司）；Mastercycler Gradient PCR儀（德國Eppendorf公司）；iCycler iQ Real-Time PCR儀（美國Bio-Rad公司）；超微量分光光度計和全波長酶標儀（美國Thermo公司）；Olympus光學顯微鏡及圖像分析系統(tǒng)（日本Olympus公司）。

1.2 模型動物的制備及分組給藥

稱小鼠體質量后，以3.5%水合氯醛350 mg·kg-1腹腔注射麻醉，仰臥固定，頸部常規(guī)消毒，無菌條件下行頸正中切口，鈍性分離暴露氣管，于氣管軟骨環(huán)間隙向心方向穿刺緩慢注入BLM 5 mg·kg-1，注藥后立即將小鼠直立沿身體縱軸左右旋轉3～5 min，使藥液在雙肺內均勻分布，縫合皮膚、消毒，待小鼠清醒后送SPF級觀察室常規(guī)飼養(yǎng)。假手術組小鼠在相同條件下經(jīng)氣管注入等體積生理鹽水。所有小鼠術后肌內注射芐星青霉素（benzathinebenzyl penicillin）預防感染。飼養(yǎng)和實驗過程中遵守實驗動物管理與保護的有關準則。

小鼠隨機分6組，每組10只（雌雄各半）：假手術組、模型組、陽性藥醋酸潑尼松5 mg·kg-1組、TG 40，80和160 mg·kg-1組。造模后次日ig給藥，假手術組與模型組均以同體積ig蒸餾水，連續(xù)28 d。

1.3 小鼠肺系數(shù)計算及HE和Masson染色觀察肺組織病理變化

造模后給藥至第28天，稱體質量，3.5%水合氯醛350 mg·kg-1腹腔注射麻醉后處死，分離出雙肺，置于冰生理鹽水中漂洗除去血液，用濾紙洗凈表面的血液后，稱肺質量，根據(jù)公式計算肺系數(shù)：肺系數(shù)=肺質量（mg）／體質量（g）。

取右肺下葉，于4%中性甲醛固定24 h，經(jīng)梯度乙醇脫水、石蠟包埋和切片，進行HE染色及Masson染色。于光學顯微鏡下觀察病理變化，HE染色細胞核呈藍色，胞質呈紅色；Masson染色是常用的觀察膠原纖維的染色方法，可使膠原纖維呈淡藍色。參照Szapiel等［10］的方法，用HE染色評定肺組織肺泡炎癥程度。0級：無肺泡炎，計0分；Ⅰ級：輕度肺泡炎，受累面積占全肺＜20%，計1分；Ⅱ級：中度肺泡炎，受累面積為全肺的20%～50%，計2分；Ⅲ級：重度肺泡炎，全肺呈彌漫性病變分布，受累面積占全肺＞50%，計3分。以Masson染色評定肺組織纖維化程度。0級：無肺間充質纖維化，計1分；Ⅰ級：輕度肺間充質纖維化，病變范圍占全肺＜20%，計1分；Ⅱ級：中度肺間充質纖維化，病變范圍占全肺的20%～50%，計2分；Ⅲ級：重度肺間充質纖維化，病變范圍占全肺＞50%，肺泡融合，肺實質結構紊亂，計3分。

1.4 實時熒光定量PCR檢測小鼠肺組織中α-SMA mRNA的表達

按RNA提取試劑盒說明進行樣品總RNA的提取與純化，逆轉錄后，進行擴增。α-SMA引物：正向5′-GACAATGGCTCTGGGCTCTGTA-3′，反向5′-TTTGGCCCATTCCAACCATTA-3′，擴增產(chǎn)物長度118 bp；反應條件：95℃，8.5 min進入循環(huán)；95℃，15 s，62.1℃，1 min，循環(huán)45次。以β肌動蛋白為內參，β肌動蛋白引物：正向5′-TGACAGGAT?GC-AGAAGGAGA-3′，反向5′-TAGAGCCAC?CAATCCACACA-3′，擴增產(chǎn)物長度104 bp；反應條件：95℃，8.5 min進入循環(huán)；95℃，15 s，60.2℃，1 min，循環(huán)45次。以β肌動蛋白為內參，用相對定量法計算α-SMA mRNA的表達水平。以循環(huán)閾值（Ct值）為統(tǒng)計參數(shù)，用β肌動蛋白為內參，α-SMA mRNA相對表達水平用2-ΔΔCt表示［11］。

1.5 小鼠肺組織中羥脯氨酸和谷胱甘肽含量、總抗氧化能力、羥自由基水平、一氧化氮合酶及髓過氧化物酶活性測定

準確稱取左側肺組織，按照質量（g）∶體積（mL）=1∶9的比例加入無菌生理鹽水，于冰水浴勻漿，3700×g離心10 min，取上清液BCA法檢測蛋白質濃度，并根據(jù)試劑盒操作步驟檢測各項指標，結果用單位質量蛋白質中各指標含量表示。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 TG對BLM誘導PF小鼠肺系數(shù)的影響

造模后假手術小鼠活潑好動，毛發(fā)光澤發(fā)亮，體質量逐漸增加，嘴角紅潤，呼吸平穩(wěn)，飲食及大便正常；模型組小鼠開始出現(xiàn)不同程度飲食、活動減少，精神萎靡，毛枯，1周后出現(xiàn)體質量減輕（P＜0.01），肺系數(shù)顯著增高（P＜0.01）；醋酸潑尼松組和TG給藥組小鼠開始表現(xiàn)與模型組相似，1周后逐漸好轉，體質量逐漸增加，活動增加，攝食好，肺系數(shù)明顯下降（P＜0.05）（表1）。

Tab.1 Effect of total ginsenosides（TG）on pulmonary index of bleomycin（BLM）induced pulmonary fibrosis mouse model

2.2 TG對BLM誘導PF小鼠肺組織病理形態(tài)的影響

HE染色結果（圖1A）顯示，與假手術對照組比較，模型組小鼠氣管注射BLM第28天后，肺組織結構紊亂，肺泡間隔增寬，肺泡結構破壞，大量炎性細胞浸潤，部分肺泡坍陷融合，成纖維細胞大量增生，纖維組織呈條索樣瘢痕改變，斑片狀分布，可見大片的實變；Masson染色（圖1B）可見大量藍色寬帶狀及片狀膠原纖維沉積，纖維化改變明顯，PF形成；TG 80和160 mg·kg-1劑量組及醋酸潑尼松5 mg·kg-1組小鼠肺組織肺泡壁輕度增厚，出現(xiàn)少量肺泡炎，肺泡結構尚存，可見少量絲狀或點狀膠原纖維沉積，肺組織纖維化程度明顯減輕。各組肺泡炎和PF程度評分（表2）。

Fig.1 Effect of TG on pathological changes in alveoli in BLM induced pulmonary fibrosis mouse model by HE（A）and Masson staining（B）.See Tab.1 for the mouse treatment.Arrows show the pathological changes in alveolar septal enhancement，a large number ofinflammatory cellinfiltrations，alveolar structuraldamage，and the formation ofpulmonary fibrosis.

Tab.2 Effect of TGon fibrosis of BLMinduced pulmonary fibrosis mouse model

2.3 TG對BLM誘導PF小鼠肺組織α-SMA mRNA表達的影響

與假手術對照組比較，模型對照組小鼠肺組織中α-SMA mRNA的表達明顯上調（P＜0.05），提示BLM氣管內灌注引起了小鼠的PF；與模型組比較，TG 80和160 mg·kg-1給藥組及醋酸潑尼松5 mg·kg-1組α-SMA mRNA表達明顯下調（P＜0.05，P＜0.01），提示PF程度有所改善（表3）。

Tab.3 Effect of TG on expression ofα-SMA mRNA in BLM induced pulmonary fibrosis mouse model

2.4 TG對PF小鼠肺組織中羥脯氨酸和谷胱甘肽含量、總抗氧化能力、羥自由基水平、一氧化氮合酶及髓過氧化物酶活性的影響

與假手術對照組比較，模型組小鼠肺組織中HYP含量明顯升高（P＜0.05），GSH的含量及T-AOC的水平均降低（P＜0.05），NOS活性、·OH水平及MPO活性均顯著升高（P＜0.05）；給藥28 d后，與模型組比較，TG 80和160 mg·kg-1組及醋酸潑尼松5 mg·kg-1組肺組織中HYP含量明顯降低，GSH的含量及T-AOC的水平均升高，NOS活性、·OH水平及MPO活性均顯著降低（P＜0.05）（表4）。

3 討論

本研究通過建立氣管內注入BLM誘導的小鼠PF模型，研究TG對肺間充質纖維化的干預作用。PF又稱為肺間充質疾病，是一組由多種病因所引起的彌漫性肺間充質疾病［12］。大部分患者因PF導致肺動脈高壓、呼吸困難、肺源性心臟病和右心衰竭死亡，預后極差，嚴重影響患者生活質量。美國胸科協(xié)會等推薦的治療方案是糖皮質激素合用免疫抑制劑［13］。糖皮質激素通過抑制炎性細胞浸潤，抑制成纖維細胞分化增殖，延緩纖維化進程，但仍無法逆轉纖維化，且糖皮質激素不良反應較多，其臨床應用受限，因此探索對PF治療有效的藥物顯得尤為重要。

本研究HE染色和Masson膠原染色結果表明，TG可明顯減輕模型小鼠肺泡結構受損及肺泡間隔增厚程度，減少炎性細胞浸潤及膠原纖維含量，表明TG對大鼠PF的發(fā)生發(fā)展具有抑制作用。同時肺系數(shù)作為反映PF程度的指標之一，在PF的形成過程中，由炎癥滲出、細胞腫脹、毛細血管充血等多種因素造成的肺質量增加，導致肺系數(shù)升高。本研究結果表明，TG可顯著下降模型小鼠的肺系數(shù)，進一步佐證了TG改善小鼠PF的效應。PF的形成涉及細胞外基質（extracellular matrix，ECM）、炎癥趨化因子等多種因素，病理過程錯綜復雜，主要過程為致病因子對肺泡上皮細胞和血管內皮細胞彌漫性損害，啟動炎癥免疫反應；多種炎性細胞參與，釋放各種細胞因子和炎性介質，擴大組織損傷，并引起間充質增生；繼而成纖維細胞、內皮細胞遷移、增殖以及膠原和ECM的代謝紊亂，以反饋方式使炎性損傷和增生反應加重，最終導致正常功能組織被取代和改建。

Tab.4 Effect ofTG on content of hydroxyproline（HYP）and glutathione（GSH），level of total antioxidant capacity（T-ADC）and hydroxy radical（·OH），activity of myeloperoxidase（MPO）and nitric oxide synthase（NOS）in BLM induced pulmonary fibrosis mouse model

本研究結果表明，TG能明顯減低模型小鼠肺組織中HYP的含量，提示TG可調節(jié)肺組織中膠原的代謝，減輕膠原在肺間充質的沉積，起到減輕PF的作用。PF疾病是ECM過度沉積為主要特征，膠原纖維是ECM的主要成分，而HYP是膠原纖維中的特有成分，其含量直接反映組織膠原纖維含量，由于膠原主要分布于氣道及血管周圍，故檢測肺組織HYP的含量，可反映肺組織膠原蛋白及ECM的含量。PF主要的病理變化是肺間充質中成纖維細胞活化為肌成纖維細胞，α-SMA是肺成纖維細胞表達肌纖維的標志，是生成ECM和促纖維化相關細胞因子的重要來源［14-15］。TG能顯著下調實驗性PF模型小鼠肺組織中α-SMA mRNA的表達。提示TG可抑制肺組織中α-SMA mRNA的表達，抑制肌成纖維細胞的活化，從而抑制PF的形成。

PF形成過程中存在氧化-抗氧化失衡［2］，BLM能刺激肺泡上皮細胞和巨噬細胞，可引起活性氧生成和GSH消除增加及·OH水平增高。其中，GSH和T-AOC作為細胞內最豐富的抗氧化劑，在細胞清除氧化物過程中發(fā)揮關鍵作用。NOS可催化左旋精氨酸生成瓜氨酸和一氧化氮（nitrogen monoxide，NO），是生成NO的關鍵酶。NO及其代謝產(chǎn)物不僅能直接造成肺損傷，而且NO通過介導肺泡上皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞的增殖和凋亡，在PF過程中發(fā)揮重要作用［16］。本研究結果表明，TG可引起實驗性PF模型小鼠肺組織內·OH，MPO，HYP和NOS活性及GSH含量明顯降低，T-AOC水平顯著升高，提示TG抗BLM誘導的實驗性PF作用機制可能與調節(jié)肺組織內·OH和NOS的活性，抑制過量·OH和NO的生成，發(fā)揮抗氧化作用有關。具體的作用機制是否與影響線粒體氧化應激及細胞凋亡等方面有關，還有待進一步的深入研究。

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Antioxidative effect of total ginsenosides on exprimental pulmonary fibrosis of mice

LUO Min1，2，SHU Lei1，2，LIYing-ying1，XIAO Jiang-tao1，2，SHIJing-shan1，DENG Jiang1
（1.Department of Pharmacology of Key Laboratory for Basic Pharmacology of Ministry of Education，2.School of Pharmaceutical Science，ZunyiMedical University，Zunyi 563006，China）

OBJECTIVE To observe the protective effect and underlying mechanism of total ginsenosides（TG）on bleomycin-induced pulmonary fibrosis.METHODS Intratracheal instillation of bleomycin 5 mg·kg-1was conducted to establish a pulmonary fibrosis mouse model.Kunming mice（1/2 males and 1/2 females）were randomly divided into sham-operation（Sham），model，totalginsen?osides 40，80 and 160 mg·kg-1and prednisone acetate（5 mg·kg-1）groups.After 28 d administration，the histopathological changes in the lung were analyzed by hematoxylin eosin（HE）and Masson staining. The exprssion ofalpha smooth muscle actin（α-SMA）in the lung was detected by real-time PCR.The content of hydroxyproline（HYP）and glutathione（GSH），leveloftotalantioxidantcapacity（T-AOC）and hydroxy radical（·OH），activity ofmyeloperoxidase（MPO）and nitric oxide synthase（NOS）in the lung were detected by corresponding kits.RESULTS Compared with the sham group，the pulmonary indexes in modelgroup were significantly increased（P＜0.01），alveolitis and pulmonary fibrosis were obvious.The mRNA expression ofα-SMA，contentof HYP and·OH，activity of MPO and NOS were increased（P＜0.05），but the content of GSH and T-AOC in model group was decreased（P＜0.05）.Compared with model group，the pulmonary indexes in TG 80 and 160 mg·kg-1and prednisone acetate 5 mg·kg-1groups were reduced（P＜0.05），and the degree ofalveolitis and pulmonary fibrosis was mitigated.The mRNA expression ofα-SMA，content of HYP and·OH，the activity of MPO and NO were decreased（P＜0.05），while the content of GSH and T-AOC was increased（P＜0.05）.CONCLUSION TG can improve the degree of mice pulmonary fibrosis induced by bleomycin.The mechanism may be related to the increased antioxidantcapacity oforganisms.

totalginsenosides；pulmonary fibrosis；alpha smooth muscle actin；oxidative damage

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81360660）；and Science and Technology Fund of Guizhou Province（2012-2349）

DENG Jiang，E-mail：dengjiang1225@sina.com，Tel：15985068916，F(xiàn)ax：（0851）28642404

R285.5

A

1000-3002-（2016）05-0511-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.05.005

2015-12-18接受日期：2016-05-10）

（本文編輯：賀云霞）

國家自然科學基金（81360660）；貴州省科學技術基金（2012-2349）

羅敏，女，碩士研究生，主要從事心血管藥理及抗炎免疫藥理學研究，E-mail：543010175@qq.com，Tel：13984295140；鄧江，女，碩士，教授，主要從事心血管藥理及抗炎免疫藥理學研究。

鄧江，E-mail：dengjiang1225@sina.com，Tel：15985068916，F(xiàn)ax：（0851）28642404