抗氧化劑與延長(zhǎng)壽命的相關(guān)性研究進(jìn)展

吳 奇，朱晨星，樊曉蘭，楊德英，楊明耀

（四川農(nóng)業(yè)大學(xué)畜禽遺傳資源發(fā)掘與創(chuàng)新利用四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都611130）

·綜述·

抗氧化劑與延長(zhǎng)壽命的相關(guān)性研究進(jìn)展

吳 奇，朱晨星，樊曉蘭，楊德英，楊明耀

（四川農(nóng)業(yè)大學(xué)畜禽遺傳資源發(fā)掘與創(chuàng)新利用四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都611130）

氧化損傷理論是當(dāng)前解釋衰老機(jī)制的主流理論之一。研究表明，抗氧化劑能夠通過(guò)清除自由基、調(diào)控壓力應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)及誘導(dǎo)毒物興奮效應(yīng)等方式延長(zhǎng)動(dòng)物壽命。但近期的一些研究也指出，此類抗氧化劑可能存在一系列副作用，具有促氧化、致癌和破壞代謝平衡等風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，較低的吸收率和靶向性也限制了大多數(shù)抗氧化劑延長(zhǎng)壽命的作用。因此，抗氧化劑和延長(zhǎng)壽命之間的相關(guān)性有待進(jìn)一步論證。本文綜述了近年來(lái)抗氧化劑延長(zhǎng)壽命的研究進(jìn)展，為未來(lái)相關(guān)研究提供參考。

抗氧化劑；壽命；衰老；活性氧類；氧化損傷

抗氧化劑是能夠抑制或阻斷自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的一類物質(zhì)的統(tǒng)稱。自20世紀(jì)50年代氧化損傷理論［1］提出以來(lái)，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者研究了這類物質(zhì)對(duì)壽命的作用，發(fā)現(xiàn)了多種具有延長(zhǎng)壽命功效的抗氧化劑，如白藜蘆醇［2-4］、抗壞血酸［5］、姜黃色素［6］、兒茶素［7-8］和黃芩黃素［9］等。但另一方面，隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，對(duì)抗氧化劑抗衰老和延長(zhǎng)壽命的研究日趨深入，許多以往被認(rèn)為有積極作用的抗氧化劑也逐漸暴露出較差的普適性和嚴(yán)重的副作用?？寡趸瘎┖脱娱L(zhǎng)壽命之間的相關(guān)性面臨諸多質(zhì)疑。本文綜述近幾年國(guó)內(nèi)外抗氧化劑與延長(zhǎng)壽命相關(guān)性的研究進(jìn)展，分析并整合相關(guān)理論，為未來(lái)相關(guān)研究提供參考。

1 氧化損傷理論

衰老，即隨著年齡增長(zhǎng)生物體結(jié)構(gòu)和功能的衰退，是生物無(wú)法逃避的自然規(guī)律。對(duì)于衰老機(jī)制和成因的解釋，有多種并存的理論，如端粒退化理論［10］、基因沉默理論［11］以及氧化損傷理論［1］等。其中，氧化損傷理論認(rèn)為細(xì)胞代謝產(chǎn)生的自由基和活性氧類（reactive oxygen species，ROS）通過(guò)損傷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等生物大分子造成細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致衰老［1，12］。因此，服用外源抗氧化劑有望緩解氧化損傷，從而延緩衰老，延長(zhǎng)壽命。

2 常見(jiàn)抗氧化劑及其對(duì)模式生物壽命的影響

抗氧化劑種類繁多，分類復(fù)雜，以下主要從目前報(bào)道較多的幾類抗氧化劑如多酚類抗氧化劑、抗氧化維生素、線粒體靶向抗氧化劑以及天然復(fù)合抗氧化劑進(jìn)行介紹。

2.1 多酚類抗氧化劑

多酚類化合物是指化學(xué)結(jié)構(gòu)上含有多個(gè)酚羥基的一類物質(zhì)，包括黃酮類、單寧類、酚酸類以及花色苷類等，是最主要的抗氧化劑種類之一。研究較多的多酚類抗氧化劑主要有姜黃素、茶多酚和白藜蘆醇等。姜黃提取物姜黃素是一種重要的活性多元酚，四氫姜黃素類（tetrahydrocurcuminoids，THC）是姜黃色素的一種活性代謝物，口服的姜黃色素被腸上皮還原酶還原成THC。THC有極強(qiáng)的抗氧化活性，有助于腎損傷的修復(fù)和炎癥治療［13］。多項(xiàng)研究表明，姜黃素介導(dǎo)的抗氧化機(jī)制能夠有效延長(zhǎng)線蟲(chóng)［14］和果蠅［6］的壽命。茶多酚是茶葉多酚類物質(zhì)的總稱，其中以兒茶素為主。兒茶素主要由表兒茶素、表沒(méi)食子兒茶素、表兒茶素沒(méi)食子酸酯和表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）等幾種單體組成。EGCG等可通過(guò)對(duì)自由基的高效清除，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化并激活壓力應(yīng)激相關(guān)基因如核激素受體8、蛋白激酶B和胰島素受體等有效延長(zhǎng)線蟲(chóng)［15］和大鼠［8］等模式生物的壽命。白藜蘆醇是一種主要的植物抗毒素，花生、藍(lán)莓、松果和葡萄等多種植物均可合成白藜蘆醇，以保護(hù)其免受真菌感染和紫外線損傷。紅酒中的白藜蘆醇被認(rèn)為可有效降低高脂膳食人群罹患冠心病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［16］。近年來(lái)針對(duì)白藜蘆醇延長(zhǎng)壽命功效的研究涵蓋酵母、線蟲(chóng)、果蠅、蜜蜂、小鼠和鳉魚(yú)等多個(gè)物種，但結(jié)論缺乏一致性［17］。盡管有證據(jù)支持白藜蘆醇對(duì)蜜蜂、小鼠以及鳉魚(yú)的延長(zhǎng)壽命作用，但由于不同研究之間較大的可變性，白藜蘆醇能否延長(zhǎng)酵母、果蠅和線蟲(chóng)的壽命依然沒(méi)有定論。臨床上的研究也表明，給肥胖男性服用大劑量白藜蘆醇同樣未能改善胰島素敏感性、葡萄糖代謝率、血壓、靜息能量消耗、脂質(zhì)氧化率和炎癥等各種生理指標(biāo)［18］。

2.2 抗氧化維生素

抗氧化維生素主要包括維生素A（視黃醇）、維生素C（抗壞血酸）和維生素E（生育酚），其中關(guān)于后兩者報(bào)道較多［18-19］。維生素C是一種重要的親水性抗氧化劑和脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑。在細(xì)胞膜上，維生素C能迅速減少酚氧自由基和低密度脂蛋白，同時(shí)產(chǎn)生α-生育酚并抑制自由基的傳播。維生素E是細(xì)胞膜和循環(huán)脂蛋白上主要的疏水性抗氧化劑，能通過(guò)抑制氧化修飾防止動(dòng)脈粥樣硬化。而維生素C亦可促進(jìn)維生素E的再生［19］。但對(duì)于維生素C和E對(duì)壽命的作用，目前尚無(wú)定論。在線蟲(chóng)、果蠅及嚙齒動(dòng)物上的多項(xiàng)研究表明，二者的延長(zhǎng)壽命作用實(shí)際上并無(wú)普適性［20-21］。盡管維生素C和E可降低肝脂質(zhì)過(guò)氧化水平，但對(duì)肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞DNA氧化損傷實(shí)際上并無(wú)改善［22］。1988-2009年，在臨床上進(jìn)行的57項(xiàng)至少持續(xù)≥1年的實(shí)驗(yàn)也表明，服用維生素E對(duì)全死因死亡率無(wú)顯著影響［19］。維生素C能顯著延長(zhǎng)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）缺陷型酵母的壽命，但對(duì)野生型酵母壽命并無(wú)改善［19］。此外，由于酵母不能合成多不飽和脂肪酸，缺乏對(duì)細(xì)胞膜上脂溶性抗氧化劑的保護(hù)作用，因此添加親脂性抗氧化劑維生素E反而會(huì)增加氧化應(yīng)激，縮短酵母壽命［23］。

2.3 線粒體靶向抗氧化劑及納米粒子抗氧化劑

一些新的細(xì)胞給藥方式或?qū)π碌目寡趸瘎┑拈_(kāi)發(fā)有望在抗氧化劑抗衰老領(lǐng)域取得突破。線粒體是細(xì)胞中ROS的主要來(lái)源，因此線粒體靶向抗氧化劑通常要比傳統(tǒng)抗氧化劑更加高效。由于線粒體內(nèi)膜的高負(fù)電勢(shì)，因此可有針對(duì)性地合成帶正電荷的質(zhì)體醌衍生物和其他能穩(wěn)定存在于線粒體中的抗氧化劑。10-（6′-苯醌基）三苯基膦癸酯〔10-（6′-plastoquinonyl）decyltriphenylphosphonium，SkQ1〕是當(dāng)前研究較多的一種線粒體靶向抗氧化劑。研究表明，SkQ1能顯著延長(zhǎng)果蠅［24］和大鼠［25］的壽命并改善多項(xiàng)衰老相關(guān)指標(biāo)。納米技術(shù)的迅速發(fā)展造就了種類繁多的納米粒子（nanoparticles，NP），根據(jù)化學(xué)組成、分子大小、構(gòu)形、表面帶電性和化學(xué)性質(zhì)、包被層和分布狀態(tài)而異有所不同。利用NP，抗氧化劑的給藥方式也得到了極大的突破［26］；某些具有抗氧化活性的NP即便在低濃度下也能夠穿透組織或器官，有效降低氧化應(yīng)激，從而延長(zhǎng)模式生物的壽命［27］。不過(guò)，對(duì)NP毒性特別是基因毒性的擔(dān)憂也越來(lái)越多，因此，NP抗氧化劑用于抗衰老的可行性尚待進(jìn)一步研究。

2.4 天然復(fù)合抗氧化劑

由于抗氧化劑之間的相互作用，在天然產(chǎn)品中獲取的抗氧化劑混合物可能比一般的簡(jiǎn)單抗氧化劑配方效果更佳。近幾年，對(duì)有抗氧化活性的天然植物提取物影響模式生物壽命的報(bào)道逐年增加。在抗衰老研究領(lǐng)域，由純化學(xué)藥物向天然藥物轉(zhuǎn)型是當(dāng)前的一大趨勢(shì)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種具有抗氧化功效的天然植物提取物，如蔓越橘［28］、紅茶［29］、納豆［30］、藍(lán)莓［31］、紅藻［32］和側(cè)柏［33］等的提取物能夠降低動(dòng)物氧化應(yīng)激，緩解氧化損傷，在部分模式生物上的研究顯示出較好的延長(zhǎng)壽命效果。但由于成分的復(fù)雜性和不確定性，這類天然植物提取物延長(zhǎng)壽命的機(jī)制往往比化學(xué)藥物更加難以解釋。因其含有多種生物活性成分，其抗氧化作用可能只是一種邊緣效應(yīng)［19］。

近年來(lái)，給模式生物補(bǔ)充抗氧化劑的相關(guān)研究還有很多，但結(jié)論卻存在分歧。表1列舉了近年來(lái)的相關(guān)研究。

3 抗氧化劑延長(zhǎng)壽命的作用機(jī)制

給模式生物補(bǔ)充抗氧化劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果總體上缺乏一致性。雖然有大量研究表明，一些抗氧化劑確實(shí)存在延長(zhǎng)壽命作用，但其具體作用機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。僅有部分抗氧化劑被證實(shí)其抗衰老效果與直接的自由基和ROS清除作用相關(guān)。而另一些抗氧化劑雖在模式生物上也有較好的延壽效果，但其機(jī)制卻并不局限于直接的抗氧化作用。以下總結(jié)了目前已知的抗氧化劑在模式生物上延長(zhǎng)壽命的幾種主要機(jī)制。

3.1 直接清除ROS和自由基

有氧代謝產(chǎn)生的過(guò)多的ROS和自由基主要通過(guò)搶奪生物大分子的電子及與之發(fā)生聚合反應(yīng)的方式對(duì)細(xì)胞造成損傷［61］，大多數(shù)外源抗氧化劑的使用也是基于這一原理。例如，廣泛使用的酚類抗氧化劑易失電子，能作為ROS和自由基的電子供體減少其他生物大分子的氧化損傷。近期發(fā)現(xiàn)的一些復(fù)合抗氧化劑如旋覆花異囊菊提取物也能通過(guò)清除非生理性氧化物1O2，OH·，H2O2，HOCl和自由基DPPH延長(zhǎng)動(dòng)物壽命［36］。

表1 抗氧化劑對(duì)壽命影響的相關(guān)研究（2012-2015年）

3.2 調(diào)控基因表達(dá)和參與細(xì)胞信號(hào)

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，某些抗氧化劑除了可直接清除ROS和自由基，還可參與基因表達(dá)和細(xì)胞信號(hào)的積極調(diào)控。近期Kim等［38］的線蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)表明，4-羥基苯甲酸可通過(guò)上調(diào)SOD和過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）水平，增加線蟲(chóng)對(duì)氧化應(yīng)激、滲透和熱應(yīng)激的抵抗力，并能通過(guò)對(duì)沉默信息調(diào)節(jié)因子2介導(dǎo)的叉頭框轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box transcription factor，F(xiàn)OXO）信號(hào)通路的激活延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命。Schlernitzauer等［62］對(duì)菊苣酸（chicoric acid）抗氧化作用的研究發(fā)現(xiàn)，給線蟲(chóng)補(bǔ)充菊苣酸可激活腺苷酸活化蛋白激酶，抑制胰島素信號(hào)和西羅莫司（雷帕霉素）受體，減少ROS，降低氧化應(yīng)激，提高谷胱甘肽過(guò)氧化酶和SOD活性，并能顯著增加錳超氧化物歧化酶表達(dá)，延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命。因此，對(duì)基因表達(dá)和細(xì)胞信號(hào)的調(diào)控也是抗氧化劑延長(zhǎng)壽命的主要方式之一。

3.3 以氧化物形式激活抗壓機(jī)制

由于抗氧化劑自身的還原性，使其無(wú)論是在體外還是體內(nèi)環(huán)境中均易發(fā)生自氧化，生成相應(yīng)的氧化物，但由于未配對(duì)電子相對(duì)穩(wěn)定，所以其氧化產(chǎn)物不足以同ROS一樣對(duì)生物分子造成損傷［63］，這種氧化態(tài)的抗氧化劑可能發(fā)揮著重要的益生作用。某些氧化態(tài)的抗氧化劑可激活細(xì)胞內(nèi)生防御機(jī)制、參與信號(hào)通路并通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控影響內(nèi)源抗氧化基因的表達(dá)。研究表明，黃酮類化合物水飛薊賓的一種氧化物2，3-脫氫水飛薊賓（2，3-dehydrosilybin，DHS）具有較強(qiáng)的抗氧化和抗癌功效，報(bào)道稱其能夠有效地保護(hù)細(xì)胞免于H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和半乳糖苷導(dǎo)致的肝損傷［64］。體內(nèi)的氧化物常會(huì)誘導(dǎo)一些金屬蛋白酶的釋放，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)化細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和入侵，而DHS可顯著抑制金屬蛋白酶的釋放并選擇性地殺死轉(zhuǎn)化細(xì)胞，避免腫瘤發(fā)生。但與之相比，還原態(tài)水飛薊賓本身卻僅有一些與之相關(guān)的邊緣效應(yīng)［64］。同時(shí)，DHS還可通過(guò)與腫瘤壞死α因子結(jié)合或抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶來(lái)發(fā)揮抗癌功效［65］。

3.4 誘導(dǎo)毒物興奮效應(yīng)

由于某些抗氧化劑潛在的促氧化作用，雖然在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化作用，但在模式生物體內(nèi)實(shí)際上并不能直接降低氧化水平，反而會(huì)一定程度上增加ROS，從而介導(dǎo)毒物興奮效應(yīng)。線粒體毒物興奮效應(yīng)理論認(rèn)為低水平ROS可促發(fā)機(jī)體的適應(yīng)性應(yīng)答，上調(diào)內(nèi)生的抗氧化機(jī)制，減少慢性氧化損傷，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)壽命的延長(zhǎng)［66］；體育鍛煉的益生作用可能也正是或部分源于這種調(diào)節(jié)機(jī)制［67］。2012年Escoté等［3］研究指出，低劑量白藜蘆醇能夠誘導(dǎo)酵母細(xì)胞和人脂肪細(xì)胞內(nèi)的毒物興奮效應(yīng)，間接影響衰老和壽命。細(xì)胞內(nèi)低劑量白藜蘆醇能夠一定程度地增加ROS沉積，從而激活酵母氧化轉(zhuǎn)錄因子AP-1樣蛋白（yeast AP-1-like proteins），調(diào)控硫氧還蛋白2、硫氧還蛋白還原酶1（thioredoxin reductase 1）等基因的表達(dá)，使細(xì)胞免于進(jìn)一步的氧化損傷。并且與H2O2等氧化劑相比，白藜蘆醇的這種調(diào)控作用更加溫和。2013年在果蠅上的2項(xiàng)研究也表明，芝麻素（sesamin）［49］和原卟啉Ⅸ［52］等抗氧化劑可通過(guò)誘導(dǎo)線粒體毒物興奮效應(yīng)，增加SOD和CAT等抗氧化酶的活性和表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激，延長(zhǎng)壽命。

4 決定抗氧化劑作用效果的因素

抗氧化劑的作用效果由多種因素共同決定，其中主要包括細(xì)胞ROS水平、抗氧化藥物的促氧化效應(yīng)、吸收效率、動(dòng)物遺傳背景及藥物靶向性高低等幾方面。

4.1 一定水平的ROS有助于維持細(xì)胞正常的生理功能

迄今報(bào)道過(guò)的一系列抗氧化劑總體上是缺乏廣泛適用性的。例如，黃酮類、多酚類、皂苷類和維生素C等抗氧化劑在一定情況下會(huì)加速細(xì)胞的凋亡［68-71］。而長(zhǎng)期使用胡蘿卜素、維生素A和維生素E亦會(huì)因抑制免疫等因素增加死亡率［72-73］。除了補(bǔ)充抗氧化劑，在一些模式動(dòng)物上通過(guò)基因手段減少ROS對(duì)衰老和壽命也無(wú)明顯改善［74］，這與氧化損傷理論明顯相悖。導(dǎo)致這種結(jié)果的原因可能是對(duì)細(xì)胞內(nèi)ROS平衡的破壞。

研究表明，一定量的ROS有助于維持細(xì)胞正常的信號(hào)傳導(dǎo)等生理功能。雖然高水平ROS會(huì)對(duì)生物大分子造成氧化損傷，但低水平ROS卻可作為一些信號(hào)分子和應(yīng)激反應(yīng)的激活劑參與正常代謝。補(bǔ)充外源的抗氧化劑可能會(huì)過(guò)度清除ROS，干預(yù)與細(xì)胞增殖、分化和凋亡相關(guān)的信號(hào)通路［75］。此外，某些ROS可激活內(nèi)源抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄因子，而補(bǔ)充外源抗氧化劑可能反而會(huì)降低內(nèi)源抗氧化酶的合成速率［76］。咖啡因、?；撬岷凸侠牵ò臀骺煽?，guarana）是普通營(yíng)養(yǎng)飲料中的主要抗氧化成分，Zeidán-Chuliá等［77］以人神經(jīng)SH-SY5Y細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，發(fā)現(xiàn)這3種成分無(wú)論是單用還是配伍使用，均可降低細(xì)胞內(nèi)自由基的基礎(chǔ)水平，但同時(shí)也降低了SOD和CAT活性并觸發(fā)了細(xì)胞凋亡。此外，盡管對(duì)健康人而言，抗氧化劑有助于預(yù)防癌癥，但其過(guò)度降低內(nèi)生ROS卻會(huì)加速患者已經(jīng)存在的癌前病變，并導(dǎo)致一些隱性腫瘤的發(fā)生［78］。

4.2 抗氧化劑的促氧化效應(yīng)

抗氧化劑因其本身的還原劑特性，某些條件下也是一種促氧化劑。當(dāng)其與氧分子反應(yīng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生超氧自由基，超氧自由基進(jìn)一步歧化為H2O2，H2O2則可在細(xì)胞內(nèi)與超氧化物及金屬離子反應(yīng)產(chǎn)生破壞力極強(qiáng)的羥基自由基，在存在過(guò)渡金屬離子的條件下，抗氧化劑尤可會(huì)與之發(fā)生類芬頓反應(yīng)，使細(xì)胞氧化應(yīng)激大幅增加［79］。

4.3 抗氧化劑的吸收效率和靶向性

某些抗氧化劑過(guò)低的吸收效率往往會(huì)限制其作用效果，因此藥物載體的選擇尤為重要。例如，一些親水性抗氧化劑〔如維生素C、N-乙酰半胱氨酸、還原型谷胱甘肽、噻莫西酸（timonacic）等〕的口服給藥吸收效率通常不高，但如果使用脂質(zhì)體來(lái)承載這類物質(zhì)則可大幅提高其在腸道內(nèi)的吸收效率［80］?？寡趸瘎┑捏w外給藥亦然，2013年P(guān)ando等［81］研究指出，通過(guò)皮膚給白藜蘆醇時(shí)，使用聚甘油酸脂等類脂質(zhì)體作為溶劑的吸收效率通常要高于脂質(zhì)體。目前，對(duì)納米粒子抗氧化劑的研究實(shí)際上也是基于對(duì)給藥效率的考慮。鉑納米粒子（plati?num nanoparticles，nano-Pt）的SOD和CAT活性分別比另一種SOD/CAT類似物EUK-8強(qiáng)2倍和20倍，nano-Pt0.5 mmol·L-1能顯著延長(zhǎng)野生型線蟲(chóng)的壽命，而0.25和0.5 mmol·L-1則能顯著降低氧化防御缺陷型線蟲(chóng)mev-1（kn1）脂褐質(zhì)和ROS的沉積，對(duì)同濃度的EUK-8卻無(wú)效果［82］。此外，外源抗氧化劑較弱的靶向性也是限制其作用效果的一大因素。對(duì)MitoQ、SkQ1和去亞甲基小檗堿等多種線粒體靶向抗氧化劑的開(kāi)發(fā)具有廣闊的前景。

4.4 抗氧化劑作用效果的物種和基因差異性

同種抗氧化劑在不同物種上的效果通常也存在差異。線粒體靶向抗氧化劑SkQ1可顯著延長(zhǎng)果蠅的壽命，提高存活率和生存質(zhì)量［24］，但近期倉(cāng)鼠實(shí)驗(yàn)卻顯示SkQ1對(duì)雌性和雄性倉(cāng)鼠壽命均無(wú)影響［60］。白藜蘆醇能夠延長(zhǎng)多種動(dòng)物的壽命，但對(duì)輪蟲(chóng)的壽命并無(wú)改善［53］。由此可見(jiàn)，抗氧化劑對(duì)壽命的影響實(shí)際上有很強(qiáng)的物種特異性。此外，Lee等［83］給果蠅飼喂姜黃素，還發(fā)現(xiàn)雖然姜黃素能夠延長(zhǎng)果蠅壽命，但卻有性別和基因型特異性；其原因可能是“治療窗”的差異，由于不同物種或不同基因型個(gè)體間攝食率和代謝速率的差異，藥物的“治療窗”的寬窄也就不同［19］，因而抗氧化藥物的作用效果存在物種和基因差異性。

4.5 抗氧化劑延長(zhǎng)壽命的作用常局限于應(yīng)激條件

由于細(xì)胞內(nèi)生的抗氧化機(jī)制，生物體對(duì)一定程度的氧化損傷存在耐受力。近幾年的一些研究也指出，某些抗氧化藥物的益生作用常局限于強(qiáng)應(yīng)激條件，而在正常環(huán)境下對(duì)衰老和壽命并無(wú)顯著改善。2014年的一項(xiàng)研究表明，在培養(yǎng)基中添加紅茶提取物能夠減少線蟲(chóng)體內(nèi)ROS沉積、上調(diào)某些抗氧化酶和基因如GPX和SOD，增加壓力應(yīng)答基因SIR2和應(yīng)激活化蛋白激酶表達(dá)，在熱、滲透和紫外線應(yīng)激下均能提高存活率，但在普通條件下卻對(duì)壽命無(wú)影響［29］。Chen等［2］在線蟲(chóng)上的實(shí)驗(yàn)同樣指出，白藜蘆醇能夠緩解胡桃醌誘導(dǎo)的致命氧化應(yīng)激，并顯著延長(zhǎng)了高濃度葡萄糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激下線蟲(chóng)的壽命；但普通條件下，在液體培養(yǎng)基或固體培養(yǎng)基的各種白藜蘆醇濃度處理中，均未能延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命。因此，抗氧化劑延壽的功效更大程度上可能是對(duì)生物氧化防御缺陷的補(bǔ)償，而對(duì)健康個(gè)體的益生作用則十分有限。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，對(duì)抗氧化劑延長(zhǎng)壽命這一學(xué)說(shuō)的爭(zhēng)議催生了抗氧化劑的“雙刃劍”理論，也帶動(dòng)了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇和姜黃色素等一系列有延長(zhǎng)壽命效果的抗氧化劑。但抗氧化劑延長(zhǎng)壽命的機(jī)制并不局限于清除ROS和自由基，還包括調(diào)控壓力應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)和誘導(dǎo)毒物興奮效應(yīng)等方式?？寡趸瘎┰谝欢l件下也存在復(fù)雜的毒理效應(yīng)，包括促氧化、誘發(fā)腫瘤及破壞內(nèi)生ROS平衡等。近期發(fā)現(xiàn)的一系列天然抗氧化藥物具有廣闊的應(yīng)用前景，有望減少相關(guān)副作用?？偟膩?lái)說(shuō)，盡管對(duì)于防治抗氧化缺陷來(lái)說(shuō)補(bǔ)充抗氧化劑有益是毋庸置疑的，但要為健康人設(shè)計(jì)出抗氧化維生素以及其他化合物的適應(yīng)性處方，依然需要進(jìn)一步的研究。未來(lái)對(duì)抗氧化藥物的研究應(yīng)更加注重探究抗氧化劑影響基因表達(dá)、參與細(xì)胞信號(hào)和誘導(dǎo)毒物興奮效應(yīng)的精確機(jī)制，著重提高藥物的吸收效率、安全性和靶向性。

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Research progress in correlations between antioxidants and lifespan extension

WU Qi，ZHU Chen-xing，F(xiàn)AN Xiao-lan，YANG De-ying，YANG Ming-yao
（Key Laboratory of AnimalGenetic Resources Exploration and Innovation of Sichuan Province，Sichuan AgriculturalUniversity，Chengdu 611130，China）

Oxidative damage theory is currently one ofthe predominanttheories on the mechanisms of aging.Previous research has shown that antioxidants can extend the lifespan in the modelorganism by scavenging free radicals，inducing the expression ofstress related genes and hormesis.However，recent studies have suggested that these pharmaceuticals may cause serious side effects，such as promoting oxidation，increasing the risk of cancer，and destroying the metabolic balance.The low absorption and targeting property also limit the efficiency ofmost antioxidants.As a result，the correlation between antioxidants and lifespan extension remains to be demonstrated.We reviewed the research progress in the field of lifespan extension by antioxidants in recent years and provided

for future research in related areas.

antioxidants；lifespan；aging；reactive oxygen species；oxidative damage

The project supported by National Natural Science Foundation of China（31471998）；Innovative Research Team in Sichuan AgriculturalUniversity（03571569）；and″Thousand Talents Program″in Sichuan Province

YANG Ming-yao，E-mail：yangmingyao@sicau.edu.cn，Tel：（028）82783043

R963

A

1000-3002-（2016）05-0588-10

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.05.017

2015-06-12接受日期：2015-11-17）

（本文編輯：齊春會(huì)）

國(guó)家自然科學(xué)基金（31471998）；四川農(nóng)業(yè)大學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（03571569）；四川省千人計(jì)劃

吳奇，男，碩士研究生，主要從事藥物與抗衰老相關(guān)研究，E-mail：1450670153@qq.com；楊明耀，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事衰老相關(guān)研究。

楊明耀，E-mail：yangmingyao@sicau.edu.cn，Tel：028-82783043