普拉克索引起大鼠Y迷宮沖動(dòng)樣行為及機(jī)制

馬文濤，高 翔，宮澤輝，雍 政，蘇瑞斌

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100850）

·論著·

普拉克索引起大鼠Y迷宮沖動(dòng)樣行為及機(jī)制

馬文濤，高 翔，宮澤輝，雍 政，蘇瑞斌

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100850）

目的觀察普拉克索（PPX）改變大鼠Y迷宮電擊逃避任務(wù)的行為特點(diǎn),并探討其可能的作用機(jī)制。方法大鼠一次性sc給予PPX 0.1，1和10 mg·kg-1后，采用Noldus Etho Vision XT8影像行為軌跡分析系統(tǒng)檢測大鼠Y迷宮電擊逃避任務(wù)中判斷正確反應(yīng)次數(shù)、穿梭次數(shù)、運(yùn)動(dòng)距離和安全區(qū)停留時(shí)間的變化。通過大鼠震驚反射前脈沖抑制實(shí)驗(yàn)和清醒大鼠腦微透析實(shí)驗(yàn)，觀察PPX對正常大鼠感覺運(yùn)動(dòng)門控系統(tǒng)以及對紋狀體、杏仁核內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響。結(jié)果與正常對照組對比，PPX組大鼠在Y迷宮判斷正確反應(yīng)次數(shù)上無顯著性差異，但在一次逃避任務(wù)完成后、下一個(gè)任務(wù)開始前，迷宮內(nèi)繼續(xù)穿梭次數(shù)和運(yùn)動(dòng)距離顯著增加（P＜0.01），安全區(qū)停留時(shí)間明顯減少（P＜0.05），表現(xiàn)出類似強(qiáng)迫沖動(dòng)的行為。震驚反射實(shí)驗(yàn)中，PPX組大鼠出現(xiàn)了前脈沖抑制受損的現(xiàn)象（P＜0.01）。腦微透析結(jié)果顯示，PPX對紋狀體和杏仁核內(nèi)多巴胺和5-羥色胺（5-HT）的濃度無明顯影響。結(jié)論P(yáng)PX可能通過損害感覺門控系統(tǒng)而誘導(dǎo)大鼠表現(xiàn)出類似強(qiáng)迫-沖動(dòng)的行為。

普拉克索；強(qiáng)迫行為；Y迷宮；感覺運(yùn)動(dòng)門控

普拉克索（pramipexole，PPX）是一種非麥角類多巴胺D3受體偏愛性激動(dòng)劑，于1997年美國FDA批準(zhǔn)該藥用于帕金森病的治療。臨床不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，PPX的副作用主要以神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)為主，其中神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭暈、頭昏、嗜睡和幻覺等［1］。近年來，國內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道，PPX可誘發(fā)帕金森病患者出現(xiàn)強(qiáng)迫和沖動(dòng)異常行為，如強(qiáng)迫購物［2］和病理性賭博［3-4］等。近期報(bào)道，在反-不勞而獲行為（contra-free loading）［5］、概率折扣任務(wù)［6］以及模擬賭博行為［7］等強(qiáng)迫沖動(dòng)行為動(dòng)物模型上對PPX進(jìn)行評價(jià)，均提示PPX與強(qiáng)迫沖動(dòng)行為的發(fā)生相關(guān)，但其發(fā)生機(jī)制尚不明確。有些研究者認(rèn)為，其作用機(jī)制與腹側(cè)紋狀體活性減弱［8-9］及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能低下有關(guān)［10］；有的學(xué)者則提出與感覺運(yùn)動(dòng)門控（sensorimotorgating，SG）受損有關(guān)［11］；另外單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是多巴胺含量的改變也可能密切參與其中。

SG是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種過濾和篩選信息的能力，以防止信息過載，保證思維的連貫性，其意義在于對前脈沖刺激信號早期知覺編碼的保護(hù)，減少后出現(xiàn)的震驚刺激對前脈沖刺激的干擾［11-12］。許多精神疾病行為異常都被證實(shí)與SG功能失調(diào)和前脈沖抑制（prepulse inhibition，PPI）缺失密切相關(guān)，如精神分裂癥、強(qiáng)迫癥、躁狂性抑郁癥、成年自閉癥及其他與皮質(zhì)-紋狀體-丘腦環(huán)路紊亂相關(guān)的精神疾病［13］。在PPX導(dǎo)致的行為異常與SG缺失的相關(guān)性研究中，眾多結(jié)果也存在分歧［14-16］。為此，本研究將采用Noldus Etho Vision XT8影像行為軌跡分析系統(tǒng)，采用新的參數(shù)分析前期觀察到的PPX引起大鼠Y迷宮電擊逃避任務(wù)異常行為；然后分別利用大鼠聽覺震驚反射PPI實(shí)驗(yàn)和清醒大鼠腦微透析實(shí)驗(yàn)，觀察大鼠SG系統(tǒng)以及紋狀體、杏仁核內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放含量的變化，以試圖揭示大鼠行為改變與SG及神經(jīng)遞質(zhì)之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 藥物、試劑和儀器

PPX（北京世聯(lián)恒通化學(xué)技術(shù)有限公司，批號20120825）；生理鹽水（石家莊四藥有限公司，生產(chǎn)批號：120729401）；復(fù)方氯化鈉注射液（山東齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：3E13120407）。

Y迷宮（張家港市生物儀器廠）；Etho Vision XT8影像行為軌跡分析系統(tǒng)（荷蘭Noldus公司）；MED-ASR-PR01震驚反射測試系統(tǒng)（美國MED Associates公司）；安捷倫1100系列液相色譜工作站（美國Agilent公司）；INTRO電化學(xué)檢測器（荷蘭Antec Leyden公司）；微透析探針（MD-2204，4 mm和MD-2200，2 mm）和M2251型腦內(nèi)引導(dǎo)管（美國BAS公司）；CMA120清醒動(dòng)物裝置和CMA/100微量注射泵（瑞典CMA公司）；ODS-C18色譜柱（10μm，250 mm×4.6 mm）（美國Waters公司）；大鼠腦立體定位儀（美國Stoelting公司）；STRONG90高速手術(shù)鉆（韓國SAESHIN公司）；DT-100型分析天平（北京光學(xué)儀器廠）。

1.2 動(dòng)物

SD大鼠，雄性，體質(zhì)量180～220 g，SPF級，斯貝福（北京）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技有限公司提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號：SCXK（京）2011-0004。動(dòng)物室按自然晝夜節(jié)律采光，自由進(jìn)食和飲水。

1.3 Y迷宮實(shí)驗(yàn)

1.3.1 訓(xùn)練篩選

刺激電壓50～70 V，延時(shí)3 s。訓(xùn)練時(shí)根據(jù)大鼠個(gè)體差異，使大鼠快速逃避電刺激的同時(shí)，選擇盡量低的電壓強(qiáng)度以減少過度刺激。大鼠放入Y型迷宮適應(yīng)3 min后，安全臂以無規(guī)則次序變換；大鼠逃入安全區(qū)后，燈光繼續(xù)作用15 s，大鼠所在臂作為下一次測試的起點(diǎn)；2次測試之間不熄燈、無休息，依次重復(fù)，每天訓(xùn)練30次。以連續(xù)20次測試中≥17次正確反應(yīng)（行為正確率＞85%）為達(dá)標(biāo)。

1.3.2 分組測試

將訓(xùn)練達(dá)標(biāo)大鼠隨機(jī)分為正常對照、PPX 0.1，1和10 mg·kg-1組，sc給藥15 min后進(jìn)行測試。以隨機(jī)序列切換安全區(qū)域，時(shí)間間隔固定為15 s，用攝像機(jī)錄制整個(gè)Y迷宮實(shí)驗(yàn)行為，采用Noldus Etho Vision XT8軟件進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)20次逃避任務(wù)中大鼠判斷正確次數(shù)、進(jìn)入中心區(qū)總頻次、Y迷宮內(nèi)移動(dòng)總距離以及在安全區(qū)停留總時(shí)間進(jìn)行分析。大鼠在安全區(qū)提示燈光亮起后，首次選擇并進(jìn)入安全區(qū)記為正確逃避反應(yīng)。以大鼠前爪踏入及接下來的后爪踏出中心區(qū)域記為1次穿梭行為。

1.4 聽覺震驚反射前脈沖抑制實(shí)驗(yàn)

聽覺震驚反射實(shí)驗(yàn)在內(nèi)部裝有擴(kuò)音器的隔音箱中進(jìn)行，大鼠通過固定籠連接在重力感應(yīng)器上。大鼠在固定籠不可自由活動(dòng)，當(dāng)聽到擴(kuò)音器放出的聲音驚嚇刺激時(shí)形成聽覺震驚反射，受到驚嚇的程度刺激由重力感應(yīng)器感應(yīng)，并通過Startle Reflex 5軟件系統(tǒng)進(jìn)行分析。

背景噪音類型為白噪聲，強(qiáng)度為65 dB，全程打開。根據(jù)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，震驚刺激設(shè)置為110 dB白噪聲，前脈沖刺激設(shè)置為83 dB白噪聲，以進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)。32只正常大鼠隨機(jī)分為正常對照、PPX 0.1，1和10 mg·kg-1組，sc給藥10 min后放入固定籠，適應(yīng)5 min后開始實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分為BlockⅠ，BlockⅡ和BlockⅢ3個(gè)階段。BlockⅠ為10個(gè)序列，震驚刺激設(shè)置為白噪聲，110 dB，持續(xù)時(shí)間20 ms，序列之間的間隔在10～20 s之間隨機(jī)變化，均無前脈沖刺激。BlockⅡ設(shè)置為50個(gè)序列；每個(gè)序列之間的間隔在10～20 s之間隨機(jī)變化。BlockⅡ中的刺激類型分為5種，區(qū)別為前脈沖刺激/震驚刺激間隔延遲設(shè)置為0，30，60，90和120 ms。每種刺激類型在50次序列中出現(xiàn)10次，出現(xiàn)順序隨機(jī)。前脈沖刺激設(shè)置為白噪聲，83 dB，持續(xù)時(shí)間10 ms。震驚刺激設(shè)置為白噪聲，105 dB，刺激持續(xù)時(shí)間20 ms。間隔為0 ms時(shí)，只有前脈沖刺激而無震驚刺激。BlockⅢ同BlockⅠ。

1.5 清醒大鼠腦微透析實(shí)驗(yàn)

1.5.1 腦微透析手術(shù)

40只正常大鼠分批稱重，水合氯醛（400 mg·kg-1）麻醉，俯臥固定于立體定位儀上，調(diào)整使顱骨面水平；剪開顱骨上皮膚和皮下組織，用3%H2O2浸濕的棉簽燒灼止血并充分暴露顱骨表面，定位相關(guān)腦區(qū)位置，牙科鉆開孔，并垂直置入探針底座。紋狀體：前囟前0.6 mm，前囟側(cè)±2.5 mm，顱骨面下3 mm（4 mm探針，實(shí)際探針將下插7 mm）；杏仁核：前囟前2.5 mm，前囟側(cè)±4.2mm，顱骨面下7.4 mm（2 mm探針，實(shí)際探針將下插9.4 mm）。在定位附近顱骨表面固定2個(gè)小螺釘，并以牙科水泥使底座固定于顱骨面；手術(shù)完畢，待水泥凝固后取下大鼠，每只im注射青霉素80 kU。術(shù)后單籠飼養(yǎng)，恢復(fù)48～72 h后進(jìn)行透析。

1.5.2 腦透析液中神經(jīng)遞質(zhì)含量的測定

微透析實(shí)驗(yàn)之前，首先將微透析探針通過MF-5366型連接管與微量注射泵相連，微量注射泵以1.5μL·min-1的流速灌流人工腦脊液（以復(fù)方氯化鈉注射液替代）。隨后用乙醚將術(shù)后恢復(fù)后的大鼠輕微麻醉，放入微透析裝置，置入探針，平衡1 h后開始收集，每20 min采集一個(gè)樣品，隨即HPLC進(jìn)樣檢測。大鼠隨機(jī)分為正常對照、PPX 0.1，1和10 mg·kg-1組，每只大鼠采樣測定3個(gè)基礎(chǔ)釋放值后，皮下注射藥物并繼續(xù)收集透析樣品至200 min。透析結(jié)束后，取出探針用水沖洗30 min可重復(fù)使用2～3次。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死大鼠，取全腦做切片檢查，舍棄位置不正確大鼠的數(shù)據(jù)。

1.5.3 色譜條件

流動(dòng)相配制：磷酸二氫鈉15.59 g，辛烷磺酸鈉0.1605 g，EDTA 0.0080 g，氯化鉀0.1493 g，溶于800 mL雙蒸水中，加入乙腈10 mL，乙酸5 mL，甲醇150 mL，濃磷酸調(diào)pH至3.32，雙蒸水定容至1000 mL，0.22μm微孔濾膜抽濾，超聲25 min脫氣。電化學(xué)檢測器的工作電極為玻璃碳，參比電極為固態(tài)的Ag/AgCl，檢測工作電壓為+0.52 V，流速為0.2 mL·min-1，柱溫33°C。透析前2 h打開檢測器，待基線平穩(wěn)后進(jìn)樣分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 普拉克索對大鼠Y迷宮行為的影響

圖1顯示，與正常對照組對比，PPX組大鼠Y迷宮正確反應(yīng)次數(shù)無顯著性差異（圖1A）；PPX 0.1～10 mg·kg-1迷宮內(nèi)穿梭次數(shù)顯著增加（圖1B，P＜0.01），PPX 10 mg·kg-1組運(yùn)動(dòng)距離顯著增加（圖1C，P＜0.01），PPX 10 mg·kg-1組安全區(qū)停留時(shí)間明顯減少（圖1D，P＜0.05）。

2.2 普拉克索對大鼠震驚反射幅度和PPI的影響

如圖2A所示，與正常對照組對比，PPX在間隔60 ms時(shí)可增加前脈沖刺激存在條件下的震驚反射幅度（P＜0.05，P＜0.01）。圖2B結(jié)果顯示，PPX在間隔60 ms時(shí)可拮抗PPI現(xiàn)象（P＜0.05，P＜0.01）。

2.3 普拉克索對大鼠紋狀體和杏仁核內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的影響

如圖3所示，與正常對照組相比，PPX對大鼠紋狀體內(nèi)多巴胺、5-羥色胺（5-hydroxytraptamine，5-HT）及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸的濃度無明顯影響；可顯著降低多巴胺的代謝產(chǎn)物高香草酸的含量（P＜0.01）。

PPX對杏仁核細(xì)胞外液多巴胺及其代謝產(chǎn)物的濃度無明顯影響，對5-HT及其代謝產(chǎn)物亦無顯著影響（結(jié)果略）。

Fig.1 Effect of pramipexole（PPX）on right reaction number（A），shuttle number of times（B），distance traveled in maze（C）and time in safe area（D）of SD rats.The rats were adminstered with sc PPX 15 min before behavior test.n=4.*P＜0.05，**P＜0.01，compared with normalcontrolgroup.

Fig.2 Effect of PPX on startle amplitude（A）and prepulse inhibition（PPI，B）in SD rats.The rats were treated with subcu?taneous injection of PPX 10 min before behavior test.，compared with normalcontrolgroup.

Fig.3 Effect of PPX on dialyzed content of dopamine（A），5-hydroxytryptamine（5-HT）（B），5-hydroxyindole-3-acetic acid（5-HIAA）（C）and homovanilic acid（HVA）（D）in striatum of SD rats.After 3 background points were obtained，the rats were injected with PPX.The average value of the 3 background points was regarded as 100%.**P＜0.01，compared with normalcontrolgroup.

3 討論

本研究結(jié)果表明，PPX在不影響大鼠Y迷宮選擇正確率的情況下，表現(xiàn)出類似沖動(dòng)強(qiáng)迫的行為，同時(shí)大鼠出現(xiàn)了一定程度的PPI缺失，提示SG系統(tǒng)受損；進(jìn)一步機(jī)制研究表明，PPX可使大鼠紋狀體多巴胺和5-HT出現(xiàn)升高趨勢，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這是否是PPX導(dǎo)致行為異常的原因之一尚不明確。

電刺激Y迷宮結(jié)果顯示，經(jīng)過訓(xùn)練的大鼠PPX單次給藥后，不影響其首次選擇安全臂的正確率，但不同于正常對照組進(jìn)入安全區(qū)后等待下一次逃避任務(wù)，PPX組大鼠表現(xiàn)為提前、過度地在迷宮內(nèi)穿梭逃避的行為。結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研分析認(rèn)為，該行為是一種類似強(qiáng)迫沖動(dòng)的行為。有文獻(xiàn)報(bào)道，在強(qiáng)迫行為動(dòng)物模型反不勞而獲行為中，在不用踏桿即可獲取水的情況下，PPX顯著增加了大鼠的踏桿次數(shù)［5］。在一些沖動(dòng)行為模型中，如概率折扣任務(wù)［6］以及模擬賭博行為［7］中，PPX也導(dǎo)致了沖動(dòng)行為的產(chǎn)生。這與臨床上越來越多的PPX導(dǎo)致強(qiáng)迫行為以及沖動(dòng)控制障礙的不良反應(yīng)報(bào)道相一致。因此，本研究選取了新的測試參數(shù)進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果表明，PPX可劑量依賴性地增加大鼠強(qiáng)迫沖動(dòng)行為。Y迷宮內(nèi)安全區(qū)穿梭次數(shù)，作為本研究選取的異常行為的核心參數(shù)，與目前比較公認(rèn)的沖動(dòng)模型——五項(xiàng)選擇的連續(xù)反應(yīng)時(shí)間任務(wù)中的核心參數(shù)提前鼻觸行為（早熟行為）存在一定的相似性。這也提示，PPX致大鼠Y迷宮異常行為作為強(qiáng)迫沖動(dòng)動(dòng)物模型的潛在可能性。

有證據(jù)提示，強(qiáng)迫行為往往伴有SG功能受損［11，17-19］。SG功能受損會(huì)引起一系列認(rèn)知障礙、精神紊亂，其中與精神分裂癥尤為密切相關(guān)［20-22］。而高沖動(dòng)性在臨床上也表現(xiàn)為注意缺陷性多動(dòng)癥、藥物濫用和精神分裂。因此，本研究選取了聽覺震驚反射實(shí)驗(yàn)這一目前公認(rèn)的SG模型，觀察了PPX是否損害了SG功能，從而導(dǎo)致強(qiáng)迫沖動(dòng)行為。前期已有PPX對PPI影響的相關(guān)研究［14-16］，但結(jié)果并不一致。本研究結(jié)果表明，PPX對大鼠SG功能產(chǎn)生了一定程度的損傷。

強(qiáng)迫沖動(dòng)行為是多因素導(dǎo)致的精神行為紊亂，SG為其中一個(gè)方面［23］，神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放可能是該異常行為產(chǎn)生的的重要神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，尤其與多巴胺、5-HT和去甲腎上腺素的釋放密切相關(guān)［24］。紋狀體是調(diào)節(jié)SG系統(tǒng)環(huán)路的重要一環(huán)，腹側(cè)紋狀體和背側(cè)紋狀體分別在認(rèn)知沖動(dòng)和運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)行為中發(fā)揮重要作用；杏仁核是產(chǎn)生、識別和調(diào)節(jié)情緒的核團(tuán)，與紋狀體和丘腦都有密切的雙向投射，也參與到PPI的調(diào)節(jié)中［13］?；诖?，本研究利用清醒大鼠腦微透析方法檢測了PPX對大鼠神經(jīng)遞質(zhì)釋放的影響。結(jié)果顯示，PPX對大鼠紋狀體內(nèi)多巴胺、5-HT及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸的濃度有一定的升高趨勢，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而對多巴胺的代謝產(chǎn)物高香草酸的含量有顯著的降低作用，推測PPX可能通過直接激活多巴胺受體和間接調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的含量，作用于PPI相關(guān)的以及沖動(dòng)-強(qiáng)迫相關(guān)的紋狀體等腦區(qū)，使得SG功能受損，誘使機(jī)體出現(xiàn)了沖動(dòng)-強(qiáng)迫樣異常行為。但該推測尚在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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Impulsive-like behaviors ofrats in Y-maze task induced by pramipexole and its mechanism

MA Wen-tao，GAO Xiang，GONG Ze-hui，YONG Zheng，SU Rui-bin
（State Key Laboratory of Toxicology and MedicalCountermeasures，Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military MedicalSciences，Beijing 100850，China）

OBJECTIVE To analyze impulsive-like behaviors of SD rats induced by pramipexole in Y-maze avoidance tasks.METHODS Behaviors of SD rats in Y-maze avoidance tasks were recorded with a camera and analyzed by Noldus Etho Vision XT8 software after acute subcutaneous injection of pramipexole（0.1，1 and 10 mg·kg-1），including right reaction numbers of 20 consecutive avoidance tasks，shuttle number oftimes between the three arms of Y-maze，distance covered in Y-maze and time spentin safe arms during 20 consecutive avoidance tasks.Then，the prepulse inhibition（PPI）of the startle reflex test was used to assess the effect of pramipexole on sensorimotor gating（SG）.Effects ofpramipexole on the dialyzed contentofmonoamine neurotransmitter and its metabolites in the striatum and amygdala of SD rats were measured by microdialysis in vivo.RESULTS Compared with normal control group，the rats of pramipexole group showed a significant increase in the shuttle number of times and distance covered in Y-maze between Y-maze avoidance tasks（P＜0.01），but a statistically significantdecrease in the time spentin safe arms（P＜0.01），while the number ofrightreactions in Y-maze avoidance tasks was not changed.Such premature responses were quite similar to certain impulsive-compulsive behaviors in rodentmodels，such as five-choice serialreaction time tasks.In the PPI test，pramipexole displayed an impairing effect on SG（P＜0.01）.The microdialysis results showed that there was an increase of dopamine and 5-hydroxytryptamine in the striatum of pramipexole group，but not statistically significant.Monoamine neurotransmitters and their metabolites were not significantly changed in the amygdala.CONCLUSION Pramipexole can induce impulsive-compulsive behaviors in Y-maze avoidance tasks，which mightbe attributed to impaired SG.

pramipexole；compulsive behavior；Y-maze；sensorimotor gating

The projectsupported by NationalScience and Technology Major Projectof China（2012ZX09301003-001）

SU Rui-bin，E-mail：ruibinsu@126.com，Tel：（010）66931607；YONG Zheng，E-mail：yongzhabc@ 126.com，Tel：（010）66931621

R971

A

1000-3002-（2016）05-0491-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.05.002

2015-12-08接受日期：2016-04-15）

（本文編輯：喬 虹）

國家科技重大專項(xiàng)（2012ZX09301003-001）

馬文濤，男，碩士研究生，Tel：（010）66931621，

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蘇瑞斌，E-mail：ruibinsu@126.com，Tel：（010）66931607；雍政，E-mail：yongzhabc@126.com，Tel：（010）66931621