核醫(yī)學(xué)炎癥顯像病原菌特異性示蹤劑研究進(jìn)展

朱文佳（綜述）　要少波　邢海群　張迎強(qiáng)　李　方　霍　力（審校）

核醫(yī)學(xué)炎癥顯像病原菌特異性示蹤劑研究進(jìn)展

朱文佳（綜述）要少波邢海群張迎強(qiáng)李方霍力（審校）

炎癥；感染；顯像劑；研究進(jìn)展

感染性疾病一直是困擾人類健康的重要疾病。隨著近年來(lái)細(xì)菌耐藥現(xiàn)象的日益嚴(yán)重及免疫抑制患者的增多，感染性疾病的診斷及治療也變得越發(fā)困難。影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為感染灶定位診斷及早期療效觀察提供了有效的可視化手段，其中以SPECT及PET檢查為代表的核醫(yī)學(xué)顯像表現(xiàn)突出，顯像機(jī)制為示蹤劑在體內(nèi)感染病灶中異常濃聚，濃聚原因與感染機(jī)制有關(guān)（圖1）。因此根據(jù)感染性疾病致病機(jī)制，示蹤劑可以分為2類：一種與宿主應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)，另一種則直接反映病原菌類型。

圖1　感染性疾病致病機(jī)制

第1類與宿主應(yīng)答有關(guān)示蹤劑，反映機(jī)體對(duì)外來(lái)病原菌刺激產(chǎn)生的炎癥過(guò)程（圖1），是較早進(jìn)入感染顯像領(lǐng)域的放射性示蹤劑。代表示蹤劑為67Ga-citrate［1］，此外還包括放射性核素標(biāo)記的白細(xì)胞［2］、IgG［3］、抗粒細(xì)胞抗體［4］、細(xì)胞因子［5］、趨化因子［6］、生物素（Vit H）［7］、納米膠體［8］、脂質(zhì)體［9］、18F-FDG［10］等。這些示蹤劑共同特點(diǎn)是可以較為敏感地反映機(jī)體的炎癥過(guò)程，從而間接地反映感染灶的情況，但正是因?yàn)椤伴g接”這個(gè)特點(diǎn)，也決定了它們存在一些不可避免的缺陷：①依賴于機(jī)體的免疫狀態(tài)，如白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的數(shù)量及活性等，免疫抑制患者可能出現(xiàn)假陰性；②不能鑒別感染性病變與無(wú)菌性炎癥。

第2類示蹤劑又稱病原菌特異性示蹤劑，不再把焦點(diǎn)聚集于宿主應(yīng)答反應(yīng)過(guò)程，而是直接投向病原菌。通過(guò)各種方法直接標(biāo)記病原菌，以便更直觀地觀察其在感染灶的分布情況。本文按各種藥物的作用機(jī)制回顧病原菌特異性示蹤劑的發(fā)展過(guò)程，包括部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的示蹤劑，以及一些近期研發(fā)仍需要臨床試驗(yàn)支持的病原菌示蹤劑，以期為充分發(fā)揮核醫(yī)學(xué)顯像在感染性疾病診治中的作用提供依據(jù)。

1　放射性核素標(biāo)記抗感染藥物

各類抗感染藥物均需要與病原菌發(fā)生特異性結(jié)合方能發(fā)揮殺菌或抑菌效果。若放射性核素標(biāo)記過(guò)程不影響抗感染藥物的生物化學(xué)活性，則放射性核素標(biāo)記的抗感染藥物亦可進(jìn)行特異性結(jié)合而成為感染源特異性分子顯像示蹤劑，這是此類藥物的研發(fā)依據(jù)。

此類示蹤劑中，已經(jīng)進(jìn)入臨床研究的有99Tcm標(biāo)記及18F標(biāo)記的環(huán)丙沙星［11］。其他放射性核素標(biāo)記的抗感染藥物還處于臨床前研究階段，包括氟康唑（抗真菌藥物）［12］、異煙肼［13］與乙胺丁醇［14］（抗結(jié)核藥物）以及甲苯達(dá)唑［15］（抗寄生蟲藥物）等。

盡管體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明99Tcm標(biāo)記的環(huán)丙沙星可以與多種細(xì)菌有效結(jié)合鑒別細(xì)菌性感染與無(wú)菌性炎癥，但99Tcm標(biāo)記的環(huán)丙沙星對(duì)炎癥診斷靈敏度和特異性臨床研究報(bào)道結(jié)果不一。Britton等［16］對(duì)879例疑似感染患者進(jìn)行診斷效能分析，敏感性和特異性可分別達(dá)到85.4%和81.7%；但Dumarey等［17］和Sarda等［18］研究認(rèn)為其在鑒別感染性及無(wú)菌性骨關(guān)節(jié)炎中，特異性僅37.5%～54.5%。

18F標(biāo)記的環(huán)丙沙星在患者感染病灶中的濃聚程度亦不同于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所得到的結(jié)果，示蹤劑在感染灶和非感染區(qū)域內(nèi)達(dá)峰時(shí)間［分別為（40±9）min及（51±8）min］和洗脫速度［T1/2分別為（87±24）min及（98±41）min］幾乎一致，提示示蹤劑與病原菌的結(jié)合更多是因?yàn)楦腥疽鸬木植垦骷把芡ㄍ感栽黾铀?，而非特異性結(jié)合［19］。此類顯像劑的研究還有待進(jìn)一步深入。

2　放射性核素標(biāo)記抗菌肽

抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）是一類具有抗菌活性的多肽，廣泛存在于細(xì)菌、真菌、動(dòng)物乃至人類中，因抗菌活性高、抗菌譜廣、種類多、可供選擇的范圍廣以及靶菌株不易產(chǎn)生耐藥性突變等原因，被認(rèn)為將會(huì)在醫(yī)藥工業(yè)上有著廣闊的應(yīng)用前景。這類多肽發(fā)揮抗菌作用的機(jī)制是其所帶的電正性基團(tuán)可與病原菌表面電負(fù)性基團(tuán)進(jìn)行特異性結(jié)合，故對(duì)此類多肽進(jìn)行放射性標(biāo)記即可用于感染源顯像。

99Tcm-UBI（ubiquicidin）29-41是此類示蹤劑中的代表。UBI 29-41是一種人工合成肽，氨基酸序列為TGRAKRRMQY NRR，也是天然UBI中第29到41個(gè)氨基酸排列順序［20］。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明99Tcm-UBI 29-41可以有效鑒別感染性病灶及無(wú)菌性炎癥（T/NT值1.7～4.4比1.1～1.2），并可用于抗感染療效監(jiān)測(cè)，抗生素組鼠治療后2 h顯像感染灶濃聚程度顯著低于未治療組（T/NT 1.2～2.0比2.5～3.0）［21］。其在臨床應(yīng)用中亦表現(xiàn)出良好的診斷效能，包括FUO、骨髓感染、骨關(guān)節(jié)感染［22］、假體感染［23］、心臟術(shù)后的縱膈感染［24］等，敏感性83%～100%、特異性80%～100%，準(zhǔn)確性92%～100%［25］。但Salber等［26］通過(guò)放射自顯影及免疫熒光方法研究99Tcm-UBI 29-41在S.aureus膿腫病灶中的分布情況發(fā)現(xiàn)，UBI肽段與細(xì)菌分布位置并不一致，提示感染灶對(duì)UBI肽段的攝取可能為非特異性。具體顯像機(jī)制及方法有待進(jìn)一步研究。

人乳鐵蛋白及防御素是另2類抗菌肽，由于其在放射性核素標(biāo)記后仍保留了相當(dāng)一部分抗菌活性，故并非理想的感染顯像示蹤劑，目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段。

3　放射性核素標(biāo)記核苷類似物

氟-碘阿糖基脲嘧啶［1-（2'-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl）-5-I iodouracil，F(xiàn)IAU］是一種核苷類似物，可自由出入細(xì)胞。其顯像原理為FIAU可被多種病原菌攝取，進(jìn)入細(xì)胞后被胸腺嘧啶激酶（thymidine kinase，TK）識(shí)別并磷酸化，從而滯留于病原菌細(xì)胞內(nèi)；而人類細(xì)胞的TK不能識(shí)別FIAU，故感染灶因異常濃聚而被檢出。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示125I標(biāo)記的FIAU可以清晰顯示感染病灶（T/NT值在24 h顯像時(shí)為14∶1），且靈敏度高（細(xì)菌濃度在2×106CFU/g水平即可被檢出）［27］；缺點(diǎn)是對(duì)某些細(xì)菌感染病灶無(wú)效，如銅綠假單胞菌，其原因在于該類感染菌內(nèi)不存在可以識(shí)別FIAU的胸腺嘧啶激酶［28］。臨床試驗(yàn)方面，Diaz等［29］利用124I標(biāo)記的FIAU的8例肌肉骨骼系統(tǒng)感染顯像發(fā)現(xiàn)2 h顯像時(shí)，多種細(xì)菌感染均可見明顯的示蹤劑攝取，而正常對(duì)照（無(wú)菌性感染）均為陰性。

4　放射性核素標(biāo)記鐵載體（Siderophore）

主要用于侵襲性曲霉菌感染顯像。侵襲性煙曲霉感染時(shí)鐵代謝過(guò)程（包括攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)）異?；钴S會(huì)激活并產(chǎn)生鐵載體。鐵載體與鐵元素有較強(qiáng)的親和力，與鐵結(jié)合后成為載體鐵而被煙曲霉攝?。?0］。由于68Ga（III價(jià)）和鐵元素（III價(jià)）的化學(xué)性質(zhì)相近，故68Ga標(biāo)記的鐵載體作為曲霉菌內(nèi)載體鐵類似物可被病灶內(nèi)煙曲霉菌特異性攝?。?1］。該類示蹤劑目前均處于體外實(shí)驗(yàn)階段，代表藥物是68Ga-triacetylfusarinine C（68Ga-TAFC）。細(xì)胞學(xué)研究結(jié)果表明，僅煙曲霉對(duì)68Ga-TAFC有明顯攝?。?0 min攝取百分?jǐn)?shù)（23.5±15.1）%］，腫瘤細(xì)胞、體細(xì)胞、普通細(xì)菌及白色念珠菌幾無(wú)攝取（90 min攝取百分?jǐn)?shù)0.1%～1.0%）［32］。Lewis鼠模型顯像也證實(shí)了肺部煙曲霉感染灶攝取異常增高［2 h顯像感染灶攝取（0.95± 0.37）%ID/g］，且濃聚程度與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［33］。

5　放射性核素標(biāo)記的甲殼酶及甲殼結(jié)合蛋白

主要用于真菌感染病灶顯像。甲殼質(zhì)（Chitin）是真菌表面的一種特異性多糖，而哺乳動(dòng)物細(xì)胞及細(xì)菌表面均無(wú)表達(dá)。甲殼酶（Chitinase）及甲殼結(jié)合蛋白（Chitin-binding protein，CBP）均可特異性結(jié)合甲殼質(zhì)，從而成為真菌的特異性顯像示蹤劑。代表藥物是123I-ChiB_E144Q及99Tcm-HYNIC-CBP21。此類示蹤劑仍處于體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，在白色念珠菌及煙曲霉等真菌病灶中的濃聚明顯高于普通細(xì)菌、哺乳動(dòng)物細(xì)胞及無(wú)菌性炎癥（24 h顯像T/NT值15.2～20.6比3.0～5.3）［34］。與放射性鐵載體是煙曲霉特異性顯像劑的不同之處在于，此類示蹤劑為真菌的廣譜示蹤劑。

6　　放射性核素標(biāo)記細(xì)菌特異性代謝底物

6.1麥芽糖/麥芽糖復(fù)合物（Maltohexaose） 此類示蹤劑可以特異性示蹤所有以麥芽糖為代謝底物的細(xì)菌，包括革蘭陽(yáng)性菌及革蘭陰性菌，機(jī)制是麥芽糖探針（maltodextrin-based probe，MDP）與細(xì)菌細(xì)胞表面特有的麥芽糖復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)體（maltodextrin transporter）特異性結(jié)合，并通過(guò)內(nèi)化（internalization）進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)。代表藥物18F-maltohexaose（MH18F）前期基礎(chǔ)試驗(yàn)結(jié)果較為理想，缺點(diǎn)在于合成產(chǎn)率太低，經(jīng)過(guò)衰減校正后的產(chǎn)率不超過(guò)8%，需提高合成效率才能進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化［36］。

基礎(chǔ)熒光研究及MH18F動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，MDP可以顯示105CFU細(xì)菌濃度水平的感染灶，70 min顯像T/NT值可達(dá)2.7。而其他示蹤劑探測(cè)的感染病灶含菌量一般需在107～108CFU。在相同菌濃度條件下，MH18F 70 min顯像時(shí)T/NT值可達(dá)8.5［35-36］。MDP是迄今最靈敏的病原菌示蹤劑，這與細(xì)菌對(duì)MDP選擇性攝取比哺乳動(dòng)物細(xì)胞高（1000倍以上），穿透莢膜被細(xì)菌攝取后迅速內(nèi)化到胞體內(nèi)不被排出等原因有關(guān)。體內(nèi)本底低是另一重要原因，這與哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面缺乏麥芽糖復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)體，MDP親水性使其不能自由通過(guò)細(xì)胞膜（包括皮膚及腸道黏膜表面細(xì)胞）避免了皮膚及腸道正常菌群產(chǎn)生的干擾以及在非感染部位示蹤劑清除速度快有關(guān)。感染灶的高攝取與體內(nèi)低本底的特點(diǎn)保證了MDP感染顯像的敏感性及特異性。另外有研究認(rèn)為MDP還可以鑒別感染及無(wú)菌性炎癥并監(jiān)測(cè)療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MDP在大腸桿菌感染灶所產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度比無(wú)菌性炎癥高17倍；在氨芐西林治療后，耐藥性大腸桿菌比敏感性大腸桿菌的信號(hào)強(qiáng)度高10倍［35］。

18F標(biāo)記的麥芽糖（6-［18F］-Fluoromaltose）與MH18F顯像原理類似，實(shí)驗(yàn)表明此示蹤劑可被多種細(xì)菌所攝取，并可以鑒別感染及無(wú)菌性炎癥［37］。

6.2脫氧山梨醇 針對(duì)腸桿菌科細(xì)菌感染灶設(shè)計(jì)的示蹤劑，其顯像原理為山梨醇是腸桿菌科細(xì)菌特有的代謝底物。利用放射性核素標(biāo)記山梨醇或其類似物即可以顯示腸桿菌科細(xì)菌感染灶。代表性示蹤劑為18F標(biāo)記的脫氧山梨醇（18F-fluorodeoxysorbitol，F(xiàn)DS），是細(xì)菌顯像中唯一一個(gè)細(xì)菌種類特異性示蹤劑。其優(yōu)點(diǎn)為合成簡(jiǎn)便，經(jīng)18F-FDG由一步簡(jiǎn)單的還原反應(yīng)即可獲得。目前僅有基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)，曾用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顯像［38］。

基礎(chǔ)研究認(rèn)為多種腸桿菌科細(xì)菌，包括大腸桿菌及肺炎克雷伯菌等均可以特異性攝取示蹤劑；而非腸桿菌科細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等，幾乎不攝取示蹤劑。體外實(shí)驗(yàn)表明，大腸桿菌對(duì)FDS的攝取比哺乳動(dòng)物細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞高102～103數(shù)量級(jí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持以上結(jié)果［39］。2 h顯像時(shí)，大腸桿菌感染灶產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度比無(wú)菌性炎癥（滅活菌或LPS誘導(dǎo)）及正常組織高7.3倍，且顯著高于金黃色葡萄球菌的信號(hào)強(qiáng)度。此外，F(xiàn)DS亦可用于抗生素療效監(jiān)測(cè)。實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用抗生素后，敏感型細(xì)菌感染灶信號(hào)強(qiáng)度顯著下降，而耐藥型細(xì)菌感染灶信號(hào)強(qiáng)度維持不變甚至增高［39］。

綜上所述，各種新型的病原菌特異性分子顯像探針正在不斷研發(fā)中，探針特點(diǎn)及研究階段見表1。

表1　病原菌顯像劑目前研究情況

從文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，目前病原菌顯像劑的臨床應(yīng)用領(lǐng)域主要包括尋找感染灶、感染與腫瘤的鑒別、感染灶內(nèi)是否有細(xì)菌存活（感染性炎癥與無(wú)菌性炎癥的鑒別）及抗感染治療療效評(píng)估（抗生素的選擇）。值得注意的是，由于人體致病菌存在多樣性及復(fù)雜性特點(diǎn)，故病原菌顯像劑的設(shè)計(jì)不可能涵蓋所有致病菌。如果探針能夠顯示的細(xì)菌譜過(guò)窄，特異性提高，將在已知病菌與無(wú)菌性炎癥的鑒別診斷及抗感染治療療效評(píng)估中發(fā)揮作用，但限制了其在尋找感染灶及感染與腫瘤的鑒別中的臨床應(yīng)用。如何兼顧病原菌探針在感染病灶探測(cè)中的特異性和廣譜性是臨床應(yīng)用研究的難點(diǎn)。另外，國(guó)內(nèi)真菌和結(jié)核桿菌的感染診療在臨床遇到的問題較多，特別是與腫瘤的鑒別診斷。及時(shí)有效的療效評(píng)估，以避免抗菌藥物使用周期長(zhǎng)、毒性大所帶來(lái)的副作用成為臨床研究的熱點(diǎn)。以細(xì)菌代謝底物為靶點(diǎn)的新型示蹤劑MDP及FDS為感染顯像引入了新的思路，并有可能為真菌、結(jié)核桿菌等其他病原菌顯像劑的研發(fā)提供新的方向。

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10.3969/j.issn.1005-5185.2016.09.020

2016-02-24

2016-05-20

（本文編輯聞浩）

北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科北京100730

霍 力E-mail: huoli@pumch.cn