雙重抗血小板治療對急性腦梗死合并腦微出血患者的影響

郭立軍　景宏菲　曹　陽　魏占偉　王艷芳　管興志河北省涿州市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北涿州　072750

雙重抗血小板治療對急性腦梗死合并腦微出血患者的影響

郭立軍景宏菲曹陽魏占偉王艷芳管興志
河北省涿州市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北涿州072750

目的 探討阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療對急性腦梗死合并腦微出血的影響。方法 選取2013年6月～2015年6月河北省涿州市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死合并腦微出血患者133例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（65例）和對照組（68例）。試驗(yàn)組患者給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行雙重抗血小板治療，對照組給予阿司匹林抗血小板治療。觀察并比較兩組療效、相關(guān)觀察指標(biāo)、不良反應(yīng)、腦微出血和腦出血性轉(zhuǎn)化情況。結(jié)果 試驗(yàn)組臨床療效總有效率為81.54%，對照組為64.70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后CD62P、MARAA、MARADP、血漿黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原均低于治療前（P<0.05）。試驗(yàn)組治療后MARAA、血漿黏度、全血低切黏度均低于對照組（P<0.05）。兩組腦微出血數(shù)目和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均無出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生。結(jié)論阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療急性腦梗死合并腦微出血的效果好，無明顯不良反應(yīng)，安全性高，不增加腦微出血的發(fā)生率和腦出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)。

阿司匹林；氯吡格雷；抗血小板；急性腦梗死；腦微出血

急性腦梗死主要由于腦部血液流通不暢，血管閉塞造成，具有發(fā)病急、病死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，是威脅中老年健康最嚴(yán)重的疾病之一。腦微出血是腦內(nèi)微小血管病變所致的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，以微小出血和血管周圍含鐵血紅素沉積為主要特征，在健康老年人中發(fā)病率隨年齡增長而增高[1]。在急性腦梗死患者中，腦微出血的患病率較高[2]，隨之發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)亦增加[3]，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也顯著增高[4]，嚴(yán)重威脅患者生命。血小板活化是急性腦梗死的重要病理生理過程，抗血小板治療是急性腦梗死臨床治療和二級預(yù)防的基石。但對于合并有腦微出血的急性腦梗死患者，抗血小板治療是否會導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化，尚無明確定論。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是目前臨床上治療心腦血管疾病中抗血小板治療的首選組合，其雙重抗血小板治療對心腦血管疾病的預(yù)防和治療具有積極作用[5]。本研究采用前瞻性病例對照研究，比較急性腦梗死患者在抗血小板治療前后的腦微出血及腦出血性轉(zhuǎn)化情況，旨在客觀評價(jià)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療的臨床效果，為臨床實(shí)踐提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年6月～2015年6月河北省涿州市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的133例急性腦梗死合并腦微出血患者，所有患者均符合 《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[6]有關(guān)急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）檢查確診腦微出血，其中男60例，女73例；年齡19～72歲，平均（60.95±7.5）歲；有吸煙史45例，飲酒史40例，伴有缺血性心臟病14例，伴高血壓88例，伴糖尿病49例，伴高脂血癥63例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將133例患者分為試驗(yàn)組（65例）和對照組（68例），兩組患者年齡、性別、煙酒史、并發(fā)疾病史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（例）

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①18～75歲；②首次發(fā)生腦梗死；③發(fā)病48 h內(nèi)入院；④一般情況良好，能配合進(jìn)行量表測試；⑤近1個月內(nèi)未服用影響血小板和白細(xì)胞活化藥物。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①顱腦手術(shù)史、腦外傷、腦腫瘤、多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、重癥糖尿病患者；②伴有意識障礙、失語、嚴(yán)重視聽障礙，不能完成量表檢查患者；③患有癡呆以及伴有抑郁癥、譫妄、精神病等精神障礙患者；④需進(jìn)行抗凝及溶栓治療患者。

1.4治療方法

試驗(yàn)組給予阿司匹林腸溶片（德國拜耳公司，批號：J20130078，100 mg/片）100 mg/d，睡前1 h內(nèi)口服，同時給予氯吡格雷片（杭州諾非安萬特制藥有限公司，批號：J20130083，75 mg/片）75 mg/d，早餐后1 h內(nèi)口服。對照組單獨(dú)給予阿司匹林腸溶片100 mg/d，睡前1 h內(nèi)口服。兩組患者連續(xù)服用30 d，兩組均給予相同的基本治療（強(qiáng)化他汀類藥物、活血化瘀及神經(jīng)保護(hù)治療等），合并高血壓、糖尿病者給予降壓、降糖對癥治療。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.5觀察指標(biāo)

兩組治療前后均使用OLYMPUS AU-400全自動生化分析儀（日本）及SOUTH 990 BT全自動動態(tài)血流變分析儀（重慶）檢測患者血漿黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原的變化。采用全血流式細(xì)胞術(shù)檢測血小板α顆粒膜糖蛋白（CD62P）表達(dá)水平，比濁法檢測AA誘導(dǎo)的血小板最大聚集率（MARAA）和ADP誘導(dǎo)的血小板最大聚集率（MARADP）[7]。觀察兩組不良反應(yīng)情況，包括皮疹、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等）和顱內(nèi)外出血（腦出血、消化道出血）等。

1.6評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者在治療前后使用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分量表（NIHSS）[8-10]評價(jià)治療效果，NIHSS降低≥90%為基本治愈；NIHSS降低45%～＜90%為顯著進(jìn)步；NIHSS降低18%～＜45%為進(jìn)步；NIHSS降低或增加＜18%為無變化；NIHSS增加≥18%為惡化?？傆行?（基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

腦微出血判定標(biāo)準(zhǔn)：入院次日及治療15 d后，采用GE公司1.5T磁共振對所入選患者行頭顱MRI檢查，記錄腦微出血的數(shù)目和部位以及腦出血性轉(zhuǎn)化情況。GRE序列上直徑2～5 mm的圓形或卵圓形均勻信號減低區(qū)，周圍無水腫及占位為腦微出血陽性，排除蒼白球鈣化、腦內(nèi)小血管流空影及鐵沉積所致的低信號[11]。根據(jù)腦微出血數(shù)量分為輕度：腦微出血1～2個；中度：腦微出血3～10個；重度：腦微出血＞10個[12]。上述操作由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像醫(yī)師閱片，意見不一致時協(xié)商決定。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的變量轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布后進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較

試驗(yàn)組臨床療效總有效率高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2兩組患者相關(guān)觀察指標(biāo)比較

兩組患者治療前CD62P、MARAA、MARADP、血漿黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后CD62P、MARAA、MARADP、血漿黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者治療后MARAA、血漿黏度、全血低切黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3腦微出血觀察結(jié)果

133例患者治療前存在1～25個腦微出血，主要分布于基底節(jié)、大腦皮質(zhì)、幕下，其中試驗(yàn)組輕度腦微出血38例、中度19例、重度8例；對照組輕度腦微出血35例、中度22例、重度11例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.749，P=0.688）。抗血小板治療后，兩組患者腦微出血嚴(yán)重程度分布無變化，均無出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生。

表2　兩組患者臨床療效比較[n（%）]

表3　兩組患者相關(guān)觀察指標(biāo)比較（）

表3　兩組患者相關(guān)觀察指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05；CD62p：血小板α顆粒膜糖蛋白；MARAA：AA誘導(dǎo)血小板最大聚集率；MARADP：ADP誘導(dǎo)血小板最大聚集率

組別　CD62P（%）　MARAA（%）　MARADP（%）　血漿黏度（mPa·s）　全血低切黏度（mPa·s）　纖維蛋白原（g/L）試驗(yàn)組（n=65）治療前治療后對照組（n=68）治療前治療后26.5±10.6 19.4±11.2*61.8±12.4 47.2±15.6*#68.3±14.7 47.9±11.8*2.3±0.5 1.6±0.6*#23.1±3.2 18.5±2.4*#3.8±0.7 3.4±0.4*25.7±11.4 18.6±12.1*62.3±17.9 49.8±13.6*69.4±15.1 45.4±10.9*2.6±0.6 2.4±0.5*22.8±3.8 19.5±2.6*3.7±0.6 3.3±0.3*

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3　討論

以微小出血和血管周圍含鐵血紅素沉積為主要特征的腦微出血在臨床上無明顯的癥狀和體征，MRI是腦微出血診斷的主要依據(jù)[13]。本研究對133例急性腦梗死合并腦微出血患者的結(jié)果顯示，上述患者存在1～25個腦微出血，其中輕度73例、中度41例、重度19例，出血點(diǎn)主要分布于基底節(jié)、大腦皮質(zhì)、幕下，由于基底節(jié)是腔梗好發(fā)區(qū)，是深穿支動脈供血，易受高血壓影響，使腦微出血多發(fā)生于該區(qū)，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[14]。

急性缺血性腦卒中屬于血管栓塞性疾病，血小板活化是其病程進(jìn)展的重要病理基礎(chǔ)。血小板活化狀態(tài)與缺血性腦卒中患者病變的嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展?fàn)顩r有關(guān)，病變越嚴(yán)重血小板活化越明顯，并可作為評價(jià)腦卒中嚴(yán)重程度和臨床轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)[15]。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，抗血小板治療是急性腦梗死的最佳治療方案，使用單一藥物抗血小板治療急性腦梗死患者，腦微出血的發(fā)生及腦出血性轉(zhuǎn)化與抗血小板藥物的使用并無明顯相關(guān)性，抗血小板治療并不會增加腦微出血的發(fā)生率，不增加出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)[16]。阿司匹林是強(qiáng)效的抗血小板藥，與血小板內(nèi)花生四烯酸的氨基酸殘基結(jié)合使之乙酰化，不可逆地抑制血小板的環(huán)氧化酶活性，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素H2，進(jìn)而阻止血栓素A2的產(chǎn)生，進(jìn)一步阻止血栓形成，降低腦血管阻力[17]。氯吡格雷是一種強(qiáng)效的抗血小板因子，在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，能選擇性地阻斷血小板膜表面的二磷酸腺苷受體，使與此受體相偶聯(lián)的血小板糖蛋白受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，抑制纖維蛋白原與糖蛋白受體的結(jié)合，從而導(dǎo)致血小板聚集受阻[18]。阿司匹林與氯吡格雷因不同的抗血小板作用機(jī)制，聯(lián)合用于急性冠脈綜合征、輔助介入治療和腦血管疾病等方面具有確切的預(yù)防和治療作用[19-22]。

本研究入選133例患者，均接受抗血小板聚集治療，兩組抗血小板治療均有效果，試驗(yàn)組治療后MARAA、血漿黏度、全血低切黏度低于對照組；試驗(yàn)組臨床療效總有效率為81.54%，對照組為64.70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組腦微出血數(shù)目和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），并均無出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生，提示合并腦微出血的急性腦梗死患者，可以使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行雙重抗血小板治療，治療與腦微出血的發(fā)生及腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化無明顯關(guān)系，雙重抗血小板治療不增加腦微出血的發(fā)生，不增加出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)。由于本研究病例來源于單一中心，且樣本量較少、治療時間短、治療方法單一等，可能導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)存在一定的偏倚。為確保研究能真實(shí)反映治療效果，需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本量、多治療方案、長期復(fù)查隨訪的研究加以證實(shí)。

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Influence of dual antip latelet therapy on patients of acute cerebral infarction combined w ith cerebral m icrobleeds

GUO LijunJING Hongfei CAO YangWEI Zhanwei WANG YanfangGUAN Xingzhi
Department of Neurology,Zhuozhou Hospital,Hebei Province,Zhuozhou072750,China

Objective To explore influence of Aspirin joint Clopidogrel dual antiplatelet therapy on patients of acute cerebral infarction combined with cerebral microbleeds.M ethods 133 patients with acute cerebral infarction combined with cerebral microbleeds treated by Department of Neurology,Zhuozhou Hospital in Hebei Province from June 2013 to June 2015 were selected and divided into experimental group(65 cases)and control group(68 cases)according to random number table method.Experimental group was treated with Aspirin joint Clopidogrel dual antiplatelet therapy, control group was treated with Aspirin antiplatelet therapy.The effect,laboratory indexes,incidence of adverse events, cerebral microbleeds and incidence of hemorrhagic transformation between two groups were observed and compared. Results Total effective rate was 81.54%in experimental group and total effective rate was 64.70%in control group, with statistical difference(P<0.05).After treatment,CD62P,MARAA,MARADP,plasma viscosity,low blood viscosity,fibrinogen in two groups were lower than those before treatment(P<0.05).After treatment,MARAA,plasma viscosity,low blood viscosity in experimental group were significantly lower than those in control group(P<0.05).Number of cerebral microbleeds,incidence rate of adverse events in two groups had no significant difference(P>0.05).Two groups had no hemorrhagic transformation.Conclusion Aspirin joint Clopidogrel in the treatment of acute cerebral infarction combined with cerebral microbleeds has good effect,with no significant adverse reactions,security is imperfect,no increase in incidence rate of cerebral microbleeds and the risk of cerebralhemorrhage transformation.

Aspirin;Clopidogrel;Antiplatelet;Acute cerebral infarction;Cerebral microbleeds

R743.3

A

1673-7210（2016）04（b）-0068-04

河北省保定市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目（15ZF009）。

（2015-12-15本文編輯：李亞聰）