運動與線粒體高血壓

王志紅　李雪

（成都體育學(xué)院，四川成都610041）

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運動與線粒體高血壓

王志紅李雪

（成都體育學(xué)院，四川成都610041）

摘要：線粒體高血壓是由于線粒體突變引起的一種母系遺傳性高血壓，線粒體DNA突變與高血壓有密切的關(guān)系。線粒體tRNAIle基因突變在原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制中的作用不容忽視，可能作為臨床上診斷及治療原發(fā)性高血壓的新靶點。以線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓發(fā)病機制中的作用為角度進行綜述研究，為原發(fā)性高血壓患者的診斷和治療提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：線粒體體；高血壓；運動

線粒體是一種具有半自主性的細胞器，并有自身獨特的遺傳系統(tǒng)［2］。人類線粒體DNA是長16569bp的雙鏈環(huán)狀分子，每個mtDNA分子編碼13個蛋白亞單位，2個與這些基因翻譯有關(guān)的RNA（12SrRNA和16SrRNA）和22個轉(zhuǎn)錄RNA，其中這13個亞單位與核DNA編碼的其他亞單位共同組成呼吸鏈。此外，還含有一段與mtDNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄有關(guān)的非編碼區(qū)（D環(huán)區(qū)）［3］。線粒體一般呈粒狀或桿狀，但隨生物種類和生理狀態(tài)而異，可呈環(huán)形、啞鈴形、線狀、分叉狀或其他形狀。一般直徑0.5～1m、長1.5～3.0m，在胰臟外分泌細胞中可長達10～20m，稱巨線粒體。線粒體由內(nèi)、外兩層膜封閉，包括外膜、內(nèi)膜、膜間隙和基質(zhì)4個功能區(qū)。外膜平滑，內(nèi)膜折疊形成嵴，兩層膜之間有腔，線粒體中央是基質(zhì)。線粒體是細胞進行氧化代謝和形成ATP的主要場所，有細胞“動力工廠”之稱［4］。在細胞凋亡過程中，線粒體發(fā)揮了關(guān)鍵的信號調(diào)控和放大作用。此外，一定的線粒體膜結(jié)構(gòu)破壞會引起膜上鞘磷脂釋放，引起GD3神經(jīng)節(jié)苷脂瞬間的大量積累，而GD3過度表達的GD3合成酶也可誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡［5］。

隨著對線粒體研究的不斷深入，線粒體已從生物能力學(xué)逐步向線粒體生物醫(yī)學(xué)進行過渡，目前對線粒體的研究主要聚焦在線粒體生物能力學(xué)與能量代謝，運動對線粒體活性氧與細胞信號之間關(guān)聯(lián)研究，運動對線粒體動態(tài)平衡的影響，線粒體病與相關(guān)神經(jīng)性疾病的影響研究，線粒體對健康、衰老、疾病和細胞死亡以及線粒體DNA生物合成等的關(guān)聯(lián)研究方面。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA A4435G和A4401G突變與高血壓有密切的關(guān)系。這些突變導(dǎo)致線粒體RNA結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，蛋白合成障礙，最后致使線粒體能量代謝障礙，影響了血管內(nèi)線粒體拷貝數(shù)的變化，使血管彈性發(fā)生變化（如硬化），致使血壓升高。

1　線粒體與高血壓

線粒體DNA突變是高血壓發(fā)病的分子機制之一。薛凌［6］等指出，高血壓相關(guān)的線粒體DNA突變改變了相應(yīng)的線粒體tRNA的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致線粒體tRN的代謝障礙。而線粒體tRNAs的代謝缺陷則影響蛋白質(zhì)合成代謝水平、蛋白質(zhì)翻譯水平、呼吸鏈功能及氧耗率等，造成氧化磷酸化缺陷從而降低ATP的合成和增加活性氧的產(chǎn)生。因此，線粒體的功能缺陷可能在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起一定的作用。周林等［6］以高血壓鼠（SHR）為研究對象，發(fā)現(xiàn)線粒體AT-Pase 6基因8701位堿基由G突變成A（G8701A），編碼的第59位氨基酸由丙氨酸變成蘇氨酸；由于ATPase 6基因是ATP酶復(fù)合物的重要組成部分，心臟又是高血壓病的靶器官，由此認為ATPase6基因突變很可能與高血壓病有關(guān)。這些基因突變均導(dǎo)致編碼氨基酸的變化，這種變化可能引起ATPase活性變化，引起心肌肥厚和導(dǎo)致心肌收縮力改變。對正常成人、高血壓病和冠心病心肌梗塞各6例患者的外周血白細胞線粒體ATPase6基因檢測后，發(fā)現(xiàn)與SHR線粒體ATPase6基因改變相一致的現(xiàn)象。研究提示G8584A突變很可能在高血壓病心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中具有意義，并可能是高血壓病的特異性改變。朱海燕［7］等分析990例EH患者線粒體基因測序也發(fā)現(xiàn)，EH患者收縮壓與線粒體A8343G、T8603C點突變及性別相關(guān)，動脈舒張壓則與的線粒體基因A8343G點突變相關(guān)。提出線粒體多基因突變與環(huán)境因素協(xié)同作用影響EH患者的血壓。朱海燕［8］等從線粒體基因突變與原發(fā)性高血壓及左心室肥厚的相關(guān)研究中得出結(jié)論:一些特殊位點的點突變對線粒體功能的影響值得進一步研究，A8701G與C8414T突變可能影響了EH的發(fā)生發(fā)展進程。劉玲玲［9］等研究發(fā)現(xiàn)，線粒體轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點1區(qū)域呈高變異狀態(tài)，而且存在部分微衛(wèi)星區(qū)的不穩(wěn)定，mp152c及mp16189c的多態(tài)性變化可能是高血壓的高風(fēng)險位點。認為原發(fā)性高血壓患者D環(huán)區(qū)基因高變異率及線粒體DNA控制區(qū)變異可能與高血壓的發(fā)病存在密切的關(guān)聯(lián)。

藍云峰［10］在母性遺傳高血壓線粒體tRNA基因突變及脂聯(lián)素通路的調(diào)控機制研究發(fā)現(xiàn)，攜帶mtDNA C15910T成員的細胞活力增加，增殖明顯，提示mtDNA C15910T突變可能通過改變APN、AdipoR1、PGC-1α或APN、ERRα導(dǎo)致血壓升高，誘發(fā)高血壓的發(fā)生。朱海燕［11］等對990例中國原發(fā)性高血壓患者及270例血壓正常的對照人群線粒體基tRNAIle進行了測序分析發(fā)現(xiàn)，線粒體tRNAIle基因突變在原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制中的作用不容忽視，可能作為臨床上診斷及治療原發(fā)性高血壓的新靶點。魏國良［12］研究發(fā)現(xiàn)，線粒體的功能狀態(tài)受到高血壓影響明顯，尤其是在反應(yīng)線粒體功能的一些指標(biāo)（如細胞狀態(tài)、ATP水平、ROS、線粒體膜電位水平等）。線粒體突變可能與高血壓的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性。并推測mtDNA突變可能是通過改變線粒體能量的合成、活性氧的產(chǎn)生及鈣穩(wěn)態(tài)等線粒體功能來影響血壓的。

綜上所述，線粒體的突變作為高血壓的發(fā)病機制之一已經(jīng)得到證明，研究發(fā)現(xiàn)線粒體突變引起線粒體功能、能量以及線粒體的蛋白合成等方面的功能障礙，從而誘發(fā)甚至加劇高血壓的發(fā)展。

2　運動對線粒體的影響

2.1運動與活性氧（ROS）

ROS可作為信號分子在調(diào)控細胞的增值、分化、凋亡及機體的免疫應(yīng)答、衰老等過程中發(fā)揮重要的作用。運動性內(nèi)源自由基及其引發(fā)的脂質(zhì)過氧化可能通過一系列的作用途徑導(dǎo)致運動性疲勞的發(fā)生，內(nèi)源性自由基增多還可以引發(fā)脂質(zhì)過氧化加強與運動性肌肉損傷［13］。

實驗已經(jīng)證明，在有規(guī)律性的運動鍛煉后心肌的功能和形態(tài)會有較大程度適應(yīng)性的變化，其中最為顯著的變化是線粒體數(shù)目的增多以及相關(guān)酶活性改善，對線粒體的功能和數(shù)目有一個整體性的提升，也稱之為線粒體的生物發(fā)生。何強［14］研究發(fā)現(xiàn)，耐力訓(xùn)練可以誘導(dǎo)的小鼠心肌線粒體的生物發(fā)生，發(fā)生的機制可能與PGC-1α、PGC-1β、Tfam、TFB1M和TFB2M等基因有關(guān)。蔡明春［15］等研究發(fā)現(xiàn)，缺氧復(fù)合運動可改善心肌線粒體3態(tài)呼吸，ATP合成酶α亞基表達增加，這提示了缺氧復(fù)合運動后心肌ATP產(chǎn)生效率增加，有氧氧化代謝增強。大鼠心衰后，進行運動訓(xùn)練能促進心肌線粒體的生物合成［16］。此外，運動訓(xùn)練也能作為治療手段，比如，游泳訓(xùn)練可有效改善II型糖尿病造成的線粒體功能紊亂，通過抑制動力學(xué)蛋白異常改變，增加線粒體數(shù)量及再平衡線粒體質(zhì)量調(diào)控體系而發(fā)揮重要作用［17］。

2.2運動與線粒體自噬

細胞自噬是在營養(yǎng)缺乏條件下，真核生物中細胞內(nèi)物質(zhì)進行循環(huán)利用的重要生理過程，在細胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細胞器質(zhì)量控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用［12］，自體吞噬相關(guān)基因與骨骼肌衰老過程有緊密關(guān)系。衰老過程中分解代謝加強，機體發(fā)生需要一系列自體吞噬途徑清除功能損害的細胞器或大分子等，體育鍛煉起到促進機體新陳代謝作用，可有效提高線粒體的代謝水平。

由此可知，線粒體的更新同樣需要自噬途徑參與，高功能的線粒體可以產(chǎn)生充足的ATP，膜電位較高，較少產(chǎn)生ROS及氧化修飾蛋白，有高水平的OPA1可通過穩(wěn)定線粒體嵴防止細胞凋亡，能夠繼續(xù)參加融合和分裂過程；而那些膜電位和OPA1低的損傷線粒體則不能進入融合過程，將被自噬途徑清除。因此，自噬過程對維持足量高功能線粒體非常重要［18］。

運動能有效促進線粒體自噬功能。劉靜霞［19］研究發(fā)現(xiàn)，耐力訓(xùn)練可上調(diào)自體吞噬相關(guān)基因LC3，ATG7，Beclin-1mRNA。這提示了線粒體自體吞噬通過耐力訓(xùn)練有增強的趨勢，并指出這可能和運動過程中分解代謝增強有關(guān)。同時，p53抑制劑可通過p53對線粒體自體吞噬可能通路的影響與自體吞噬相關(guān)基因進行轉(zhuǎn)錄，從而提高線粒體的自噬水平。

3　小結(jié)

線粒體作為動力工廠，在細胞的能量代謝、衰老等過程都起重要作用。通過綜述證明，運動能夠有效地促進線粒體的功能提高及線粒體代謝能力。而運動作為有效的手段與線粒體的功能改善有著密切的關(guān)系。但需要提出的是，過量的、不科學(xué)的運動會損壞線粒體的功能。因此，只有通過合理的，科學(xué)的運動才能達到改善線粒體功能，發(fā)揮其在能量代謝、預(yù)防相關(guān)疾病方面的作用。值得注意的是，線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制中的作用不容忽視，可能作為臨床上診斷及治療原發(fā)性高血壓的新靶點。因此，線粒體的可塑性能否作為高血壓的治療和預(yù)防的手段值得進一步去研究。

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Sports and Mitochondria High Blood Pressure

WANG Zhi-Hong，etal.
（Chengdu institute of PE，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Abstract:the mitochondria of high blood pressure is caused by the mitochondrial mutations in a maternal genetic hypertension，mitochondrial DNA mutations have close relationship with hypertension. The role of Mitochondrial tRNAIle gene mutation in the pathogenesis of primary hypertension should not be ignored，would be taken probably as a novel target for clinical diagnosis and treatment of primary hypertension. This paper summarizes research on the role of mitochondrial gene mutations in the pathogenesis of primary hypertension，to provide theoretical basis for the diagnosis and treatment of patients with essential hypertension（eh）.

Keywords:mitochondria body；high blood pressure；sports

作者簡介：王志紅（1991 -），江西瑞金人，研究生，研究方向：運動人體科學(xué)。