無創(chuàng)性延遲肢體缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)心臟性猝死的預(yù)防作用研究

李 燕，陳文華,2，孫 凱，張 穎，安夢(mèng)瑤，潘瑩瑩，吳艷娜，康 毅，高衛(wèi)真，婁建石

(1.天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，天津 300070；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，寧夏 銀川 750004)

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無創(chuàng)性延遲肢體缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)心臟性猝死的預(yù)防作用研究

李 燕1，陳文華1,2，孫 凱1，張 穎1，安夢(mèng)瑤1，潘瑩瑩1，吳艷娜1，康 毅1，高衛(wèi)真1，婁建石1

(1.天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，天津 300070；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，寧夏 銀川 750004)

目的 研究無創(chuàng)性延遲肢體缺血預(yù)適應(yīng)(NDLIP)對(duì)心臟猝死的預(yù)防作用。方法 取健康，體質(zhì)量(250±10) g的SD ♂大鼠30只，隨機(jī)分為3組，① 心肌梗死(MI)組：手術(shù)結(jié)扎動(dòng)物冠狀動(dòng)脈左前降支(left anterior descending artery，LAD)，2周后成模；② MI+NDLIP組：動(dòng)物心肌梗死模型成功后，每隔1 d進(jìn)行1次遠(yuǎn)端肢體缺血預(yù)適應(yīng)，直至第4周；③ 假手術(shù)(Sham)組：作為陰性對(duì)照組，心臟LAD只穿線不結(jié)扎，不實(shí)施NDLIP。各組動(dòng)物常規(guī)飼養(yǎng)，于4周末靜脈輸注間羥胺(0.2 mg·min-1)進(jìn)行猝死，記錄致猝死過程中的ECG、猝死藥物累積量、猝死時(shí)間，于猝死末期腹主動(dòng)脈取血，ELISA法測(cè)定血清caspase-3、HSP70、SOD含量。結(jié)果 間羥胺致動(dòng)物心臟猝死時(shí)，隨著給藥量的增加，動(dòng)物的心率呈下降趨勢(shì)，記錄給藥0、5、10、30、50、70、90 min時(shí)動(dòng)物的心率。與MI組相比， MI+NDLIP組給藥0、5、10、30、50 min時(shí)動(dòng)物心率[(479±8)vs(416±19) beat·min-1，(446±32)vs(370±20) beat·min-1，(376±53)vs(305±29) beat·min-1，(307±63)vs(244±33) beat·min-1，(283±45)vs(121±35) beat·min-1，P<0.01]明顯較高。與MI組相比，MI+NDLIP組動(dòng)物的致猝死藥物累積量、猝死時(shí)間[(14.58±3.03)vs(10.76±2.73) mg，(72.9±15.2)vs(53.8±13.6) min，P<0.01]都明顯增加。與MI組相比，MI+NDLIP組血清caspase-3[(2.01±0.52)vs(2.34±0.38) μg·L-1，P<0.01]表達(dá)量明顯降低；HSP70[(3.01±0.58)vs(2.70±0.43) μg·L-1，P<0.05]水平明顯升高；SOD [(1.99±0.65)vs(1.70±0.58) mg·L-1，P<0.01]水平明顯升高。結(jié)論 無創(chuàng)性延遲肢體缺血預(yù)適應(yīng)能有效預(yù)防大鼠心梗后心臟性猝死，其機(jī)制可能與降低心肌細(xì)胞凋亡、增加保護(hù)性蛋白的表達(dá)以及增強(qiáng)心肌抗氧化能力有關(guān)。

心臟猝死；心肌梗死；無創(chuàng)性延遲肢體缺血預(yù)適應(yīng)；caspase-3； HSP70；SOD

心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指因心臟原因?qū)е碌耐蝗凰劳?。SCD最常見的病因是冠心病，尤其是患有急性心肌梗死的患者。心肌梗死造成的局部心肌缺血誘導(dǎo)折返性心律失常形成，進(jìn)一步加重病變組織與正常組織的復(fù)極離散性，最終導(dǎo)致惡性心律失常而誘發(fā)猝死[1-3]。同時(shí)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境失調(diào)，如交感神經(jīng)過度興奮、迷走神經(jīng)功能低下等可增加心肌梗死患者心肌電不穩(wěn)定性，更易誘發(fā)嚴(yán)重室顫而致死。

目前在預(yù)防SCD方面，高危人群通常采用埋藏式心臟復(fù)律除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)，但由于費(fèi)用昂貴，在我國(guó)的應(yīng)用并不廣泛；中國(guó)的自動(dòng)體外除顫器(automatic external defibrillator，AED)使用率低；抗心律失常藥物胺碘酮、β受體阻滯劑，以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blockers，ARBs)與他汀類藥物等仍是預(yù)防SCD的主要手段，但是單獨(dú)作為SCD的預(yù)防性措施卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠[4-9]。因此，探索更加有效的預(yù)防SCD的方法仍是今后研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)是一種安全無創(chuàng)、成本低的技術(shù)。不少研究證實(shí)無創(chuàng)性延遲肢體缺血預(yù)適應(yīng)(noninvasive delayed limb ischemic preconditioning，NDLIP)可減輕大鼠心肌缺血/再灌注損傷，對(duì)心肌具有保護(hù)作用[10-13]。本室前期實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)NDLIP可減輕心肌梗死后心肌損傷，降低心肌過氧化損傷，減少心律失常[14-16]，對(duì)心肌梗死預(yù)后有積極作用。因此，我們?cè)O(shè)想NDLIP是否能對(duì)心肌梗死后的心臟性猝死起到一定的預(yù)防作用。本實(shí)驗(yàn)將探索其對(duì)大鼠心肌梗死后SCD的預(yù)防作用。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 鼠齡相同、體質(zhì)量(250±10) g的SD ♂大鼠30只[SPF級(jí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格許可證號(hào)：SCXK-(軍)2012-0004]，由中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.1.2 藥品與試劑 0.9% 氯化鈉注射液(sodium chloride injection；生理鹽水，normal saline，NS)，天津大冢制藥有限公司，中國(guó)；肝素鈉注射液，天津生物化學(xué)制藥有限公司，中國(guó)；氨基甲酸乙酯(烏拉坦，urethane)，上海展云化工有限公司，中國(guó)；戊巴比妥鈉，Sigma，美國(guó)；重酒石酸間羥胺注射液，天津金耀藥業(yè)有限公司，中國(guó)；二甲苯，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，中國(guó)；胱天蛋白酶3(caspase-3)試劑盒、熱休克蛋白70(HSP70)試劑盒、超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒均為加拿大Hermes Criterion Biotechonlogy產(chǎn)品。

1.1.3 儀器 BL-420S生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、HX-100E小動(dòng)物呼吸機(jī)，成都泰盟科技有限公司；外科手術(shù)器械，張家港市雙鹿醫(yī)療器械有限公司；L420臺(tái)式低速離心機(jī)，長(zhǎng)沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司；HZS-H水浴震蕩器，哈爾濱市東聯(lián)電子技術(shù)開發(fā)有限公司；WZ-50C6型微量注射泵，上海軟隆科技發(fā)展有限公司。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組 ① 心肌梗死組(MI group，n=10)；②心梗+無創(chuàng)性肢體缺血預(yù)適應(yīng)組(MI+NDLIP group，n=10)；③假手術(shù)組(Sham group，n=10)。各組動(dòng)物第4周時(shí)進(jìn)行心臟猝死實(shí)驗(yàn)。

1.2.2 模型建立 心肌梗死模型：大鼠用3%戊巴比妥鈉(45 mg·kg-1)腹腔注射麻醉。暴露心臟后，迅速在左心耳與肺動(dòng)脈圓錐交界處平左心耳下緣2 mm進(jìn)針，以7-0手術(shù)縫合線結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支(left anterior descending artery，LAD)。結(jié)扎完成后，立即將心臟放回胸腔，置入塑料軟管并與注射器連接，迅速對(duì)合、捏緊皮膚，抽出胸腔內(nèi)氣體，立即拔管并進(jìn)行胸外按壓。觀察心電圖，心搏正常且動(dòng)物呼吸平穩(wěn)后，進(jìn)行縫合。傷口消毒，保持體溫在36.5～38℃。肌肉注射20萬U青霉素鈉預(yù)防感染。

無創(chuàng)性肢體缺血預(yù)適應(yīng)模型：大鼠用3%戊巴比妥鈉溶液腹腔注射麻醉，以改良的動(dòng)物無創(chuàng)血壓測(cè)試儀自制套管套住大鼠左后肢根部，脈搏傳感器緊貼在足背動(dòng)脈上，加壓使脈搏消失、肢體遠(yuǎn)端體溫下降、皮膚發(fā)紺，即為阻斷股動(dòng)脈標(biāo)志，持續(xù)5 min；減壓，脈搏出現(xiàn)、體溫回升、皮膚潮紅，為再灌標(biāo)志，持續(xù)5 min，共3個(gè)循環(huán)。心肌梗死模型成功后，每隔1 d進(jìn)行1次遠(yuǎn)端肢體缺血預(yù)適應(yīng)，直至4周。

心臟猝死模型：各組動(dòng)物在第4周時(shí)進(jìn)行猝死實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物用25%烏拉坦麻醉。分離大鼠左側(cè)頸總動(dòng)脈，行心室插管，監(jiān)測(cè)大鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。分離右側(cè)頸總靜脈，做靜脈插管，連接恒速輸液裝置。檢查好后打開恒速輸液泵，開始給予重酒石酸間羥胺進(jìn)行猝死，給藥速率0.2 mg·min-1，同時(shí)開始記錄電生理參數(shù)。

1.2.3 觀測(cè)指標(biāo)及方法

1.2.3.1 NDLIP對(duì)動(dòng)物猝死實(shí)驗(yàn)時(shí)電生理學(xué)的影響 檢測(cè)并記錄動(dòng)物在進(jìn)行心臟猝死實(shí)驗(yàn)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

1.2.3.2 NDLIP對(duì)動(dòng)物猝死時(shí)間的影響

1.2.3.3 NDLIP對(duì)動(dòng)物猝死時(shí)藥物累積量的影響

1.2.3.4 血清caspase-3、HSP70、SOD的含量測(cè)定 各組動(dòng)物于猝死末期腹主動(dòng)脈取血約5 mL，室溫(25℃)放置1 h，離心取血清(3 000 r·min-1，15 min)，置于-80℃保存作為樣品。采用ELISA法測(cè)定標(biāo)本中caspase-3、HSP70、SOD水平。

2 結(jié)果

2.1 模型的建立 LAD結(jié)扎前心電圖正常，結(jié)扎后出現(xiàn)R波峰減低，然后出現(xiàn)ST段抬高和ST-T融合，出現(xiàn)明顯的病理性Q波。2周后，心電圖近乎正常，T波低平；開胸后，可見明顯的心肌梗死區(qū)，其顏色發(fā)白，與周圍心肌形成明顯的分界，且梗死局部室壁運(yùn)動(dòng)減低或消失。表明大鼠心肌梗死模型建立成功。心肌梗死模型建立成功后，我們使用間羥胺致心梗大鼠猝死，大鼠心率逐漸減慢，心臟收縮力減弱，1 h內(nèi)發(fā)生猝死。

2.2 NDLIP對(duì)動(dòng)物猝死實(shí)驗(yàn)過程中心臟電生理學(xué)的影響 采用間羥胺致動(dòng)物心臟猝死時(shí)，隨著給藥量的增加，動(dòng)物心率呈下降趨勢(shì)。Sham組動(dòng)物心率下降緩慢，直至90 min時(shí)動(dòng)物仍有心率。MI組動(dòng)物心率下降最為迅速，分別比Sham組心率低8%、10%、22%、29%、58%，且動(dòng)物均在60 min內(nèi)猝死；MI+NDLIP組動(dòng)物心率下降較MI組緩慢，在每個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)段的心率都比MI組高(Fig 1)，分別比MI組高15%、20%、23%、26%、133%(P<0.01)。

Fig 1 Changes of heart rate in rats before SCD induced by venous infusion of metaraminol (0.2 mg·min-1) in each

△P<0.05，△△P<0.01vssham group；**P<0.01vsMI group. MI: myocardial infarction；NDLIP: noninvasive delayed limb ischemic preconditioning

2.3 NDLIP對(duì)動(dòng)物猝死實(shí)驗(yàn)過程中致猝死藥物累積量以及猝死時(shí)間的影響 如Fig 2 和Fig 3顯示，MI組動(dòng)物所用致猝死藥物量以及猝死時(shí)間明顯少于Sham組，分別減少了49%(P<0.01)。MI+NDLIP組所用致猝死藥物的累積量和猝死時(shí)間分別比MI組增加36%和35%(P<0.01)，表明NDLIP干預(yù)后，情況明顯改善。

2.4 NDLIP對(duì)caspase-3、HSP70以及SOD表達(dá)的影響 動(dòng)物血清caspase-3表達(dá)量(Fig 4)：Sham組最低，MI組比Sham組高56%(P<0.01)，MI+NDLIP組比MI組減少了14%(P<0.01)。動(dòng)物血清HSP70表達(dá)量(Fig 5)：Sham組最低，MI組比Sham組高，但差異無顯著性，MI+NDLIP組比MI組增加了11%(P<0.05)。動(dòng)物血清SOD表達(dá)量(Fig 6)： Sham組最高，MI組比Sham組低33%(P<0.01)，MI+NDLIP組比MI組增加了17%(P<0.01)。

Fig 2 Drug cumulant amount in rats before SCD induced by venous infusion of metaraminol (0.2 mg·min-1) in each

△△P<0.01vssham group；**P<0.01vsMI group

Fig 3 Sudden death onset time in rats before SCD induced by venous infusion of metaraminol (0.2 mg·min-1) in each

△△P<0.01vssham group；**P<0.01vsMI group

Fig 4 Level of serum caspase-3 concentration in rats before SCD induced by venous infusion of metaraminol (0.2 mg·min-1)

△△P<0.01vssham group；**P<0.01vsMI group

Fig 5 Level of serum HSP70 concentration in rats before SCD induced by venous infusion of metaraminol (0.2 mg·min-1)

*P<0.05vsMI group

Fig 6 Level of serum SOD concentration in rats before SCD induced by venous infusion of metaraminol (0.2 mg·min-1) in

△△P<0.01vssham group；**P<0.01vsMI group

3 討論

本實(shí)驗(yàn)首先建立大鼠心肌梗死模型，隨后用藥物制備大鼠心肌梗死后心臟猝死模型。心臟猝死的誘因有多種，其中交感神經(jīng)過度興奮為常見原因。在模擬臨床病人心梗后交感神經(jīng)過度興奮所致猝死的基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)首次探索并建立以擬腎上腺素藥誘發(fā)心肌梗死大鼠發(fā)生猝死模型。

首先，我們需要選擇合適的工具藥，對(duì)工具藥我們有以下要求：① 藥物的作用靶點(diǎn)主要在心血管系統(tǒng)；② 藥物致猝死的時(shí)間要合適，根據(jù)心臟猝死的定義，我們需要的理想猝死時(shí)間是1 h左右；③ 藥物易得，且毒性小。基于以上要求，我們選擇了以下藥物：腎上腺素、異丙腎上腺素、去氧腎上腺素、麻黃堿、間羥胺。我們發(fā)現(xiàn)，上述除間羥胺外的藥物誘發(fā)猝死率低，且誘發(fā)猝死所需用藥量大。而間羥胺所致心肌梗死大鼠心臟猝死的藥物累積劑量為10.0 mg,且在1 h內(nèi)猝死，所以我們使用間羥胺制備心臟猝死模型。

在猝死實(shí)驗(yàn)中，我們使用NDLIP進(jìn)行干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)需要使用更多的間羥胺才能使心梗大鼠發(fā)生猝死，且猝死時(shí)間延長(zhǎng)，分析其原因：一方面，可能通過抑制凋亡蛋白表達(dá)量、增加保護(hù)性蛋白表達(dá)量、增強(qiáng)心肌抗氧化能力來保護(hù)心肌細(xì)胞；另一方面，我們推測(cè)可能與降低交感神經(jīng)興奮度有關(guān)。

心肌梗死過程中，大量心肌細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)，心肌細(xì)胞的凋亡是由一系列caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起的，尤其是caspase-3。caspase-3造成細(xì)胞凋亡的機(jī)制是激活核酸內(nèi)切酶，造成DNA裂解，破壞細(xì)胞內(nèi)的鈣泵功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載等[17-19]。在有害應(yīng)激狀態(tài)下，HSP70表達(dá)量增加。許多動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明HSP70對(duì)心肌有保護(hù)作用，可通過抗氧化作用、抗細(xì)胞凋亡作用、抗自由基等作用保護(hù)心肌細(xì)胞，并通過抑制NADPH氧化酶減少氧自由基的產(chǎn)生。HSP70表達(dá)增加可抑制caspase依賴性的心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌梗死面積，明顯改善心功能[20-22]，同時(shí)，增加SOD，加快清除自由基。機(jī)體病理狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生大量的自由基，大量的氧自由基又可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的羥自由基，使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，引起膜結(jié)構(gòu)和膜功能的損害。體內(nèi)SOD的水平變化可反映機(jī)體的抗氧化功能[23-25]。SOD的水平越高，表明體內(nèi)的抗氧化酶的水平越高，心肌損傷較輕。我們使用NDLIP進(jìn)行干預(yù)后，MI大鼠的caspase-3表達(dá)量明顯降低，HSP70表達(dá)量明顯增加，SOD表達(dá)量明顯增加。這表明NDLIP發(fā)揮預(yù)防猝死的作用可能與降低心肌細(xì)胞凋亡程度，增加保護(hù)性蛋白的表達(dá)量，增強(qiáng)心肌抗氧化能力相關(guān)。

心臟同時(shí)受到交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配，這兩者之間的平衡對(duì)于維持正常的心功能至關(guān)重要。有研究表明，遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)可刺激心肌神經(jīng)平衡再生[26]。因此，我們推測(cè)NDLIP發(fā)揮預(yù)防猝死的作用可能也與抑制交感神經(jīng)過度興奮，維持心臟自主神經(jīng)功能平衡有關(guān)。

總之，我們通過探索和實(shí)驗(yàn)最終提出用間羥胺來制備大鼠心肌梗死后猝死模型，這為心臟猝死的研究提供了新的途徑。同時(shí)，在此基礎(chǔ)上，我們證實(shí)NDLIP對(duì)心肌梗死后的心臟猝死具有一定的預(yù)防作用，其作用機(jī)制可能與降低心肌細(xì)胞凋亡、增加保護(hù)性蛋白表達(dá)量以及增強(qiáng)心臟抗氧化能力等相關(guān)。今后，通過對(duì)NDLIP對(duì)心肌損傷保護(hù)作用的機(jī)制以及對(duì)心臟自主神經(jīng)的影響進(jìn)行更為深入的探究，將能為臨床預(yù)防心肌梗死患者發(fā)生心源性猝死提供新的思路。

(致謝：本文實(shí)驗(yàn)是在天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室完成，感謝實(shí)驗(yàn)室成員的參與和幫助！)

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Preventative effects of noninvasive delayed limb ischemic preconditioning on sudden cardiac death in rats after myocardial infarction

LI Yan1, CHEN Wen-hua1,2, SUN Kai1, ZHANG Ying1, AN Meng-yao1,PAN Ying-ying1, WU Yan-na1, KANG Yi1, GAO Wei-zhen1, LOU Jian-shi1

(1.DeptofPharmacology,BasicMedicalCollege,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China；2.GeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,China)

Aim To study the preventative effects of noninvasive delayed limb ischemic preconditioning (NDLIP) on sudden cardiac death in rats with myocardial infarction. Methods Thirty healthy SD male rats weighting (250±10) g were randomly divided into 3 groups: ① myocardial infarction (MI) group: animal model of MI was established by making surgical ligation of animal LAD. ② MI plus NDLIP group: after the success of the animal model of MI, NDLIP was carried out every other day until 4th week. ③ Sham group: as the negative control group, animals were taken heart LAD threading but no ligation. All rats were fed conventionally. At the end of 4 weeks, three groups of rats were administered with metaraminol(0.2 mg·min-1). ECG, drug cumulant of sudden death and death onset time were recorded. After sudden death, blood samples were withdrawn from abdominal aorta and serum was separated via centrifugation. ELISA method was used to measure serum caspase-3, HSP70 and SOD concentration. Results While metaraminol led animal cardiac sudden death, the rats heart rate (HR) kept declining with the increase of dosage of metaraminol during the administration period. Rat HR of MI+NDLIP group [(479±8)vs(416±19) beat·min-1, (446±32)vs(370±20) beat·min-1, (376±53)vs(305±29) beat·min-1, (307±63)vs(244±33) beat·min-1, (283±45)vs(121±35) beat·min-1,P<0.01] was markedly higher than that of MI group at 0, 5, 10, 30, 50 min before death. Compared with MI group, drugs cumulant to sudden death and death onset time of MI+NDLIP group [(14.58±3.03)vs(10.76±2.73) mg, (72.9±15.2)vs(53.8±13.6) min,P<0.01] were significantly increased. Compared with MI group, serum caspase-3 content of MI+NDLIP group was significantly reduced [(2.01±0.52)vs(2.34±0.38) μg·L-1,P<0.01]; HSP70 levels were remarkably increased [(3.01±0.58)vs(2.70±0.43) μg·L-1,P<0.05]; SOD levels were significantly improved [(1.99±0.65)vs(1.70±0.58) mg·L-1,P<0.01]. Conclusion NDLIP can prevent sudden cardiac death after myocardial infarction in rats, which may be mediated by reducing the myocardial cell apoptosis, increasing protective protein expression and enhancing antioxidant capacity.

sudden cardiac death; myocardial infarction; noninvasive delayed limb ischemic preconditioning; caspase-3; HSP70; SOD

2016-06-20，

2016-07-18

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81072631)；天津自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 09JCZDJC21100)

李 燕(1992-)，女，碩士生，研究方向：心血管藥理學(xué)， E-mail：m_159221f@163.com；

陳文華(1991-)，女，碩士，初級(jí)藥師，并列第一作者，E-mail：feixue120003@163.com；

時(shí)間：2016-10-20 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.034.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.017

A

1001-1978(2016)11-1565-06

R-332；R323.7；R364.12；R541.022；R542.22

婁建石(1954-)，男，碩士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：心血管藥理學(xué)，通訊作者，Tel：022-83336860，E-mail：jianshilou@126.com