均相催化的醇和胺借氫反應(yīng)

王　超

（陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，西安710062）

均相催化的醇和胺借氫反應(yīng)

王超*

（陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，西安710062）

醇和胺的借氫反應(yīng)是一種制備胺類化合物的綠色途徑。本文介紹了借氫反應(yīng)的概念，并重點介紹了均相催化的醇和胺之間借氫反應(yīng)的起源、重要進展以及未來的發(fā)展趨勢。

醇；胺；脫氫；金屬有機；不對稱催化

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1　背景介紹

借氫反應(yīng)是指利用金屬催化劑從相對惰性的有機分子中脫氫形成金屬氫化物，同時使有機分子活化并參與后續(xù)反應(yīng)，之后金屬氫化物再還原反應(yīng)過程中生成的中間體而生成新的偶聯(lián)產(chǎn)物（圖1）［1－4］。通過借氫反應(yīng)可以擴展活性較低的有機化合物的反應(yīng)類型。同時借氫反應(yīng)一般具有非常高的原子經(jīng)濟性，是一種綠色的化學(xué)反應(yīng)類型。

圖1　借氫反應(yīng)過程示意圖

醇類物質(zhì)是一類廣泛存在的基本化工原料，但醇類化合物在有機反應(yīng)中的活性相對比較低。將醇脫氫氧化成醛能擴展其反應(yīng)性。使用金屬催化劑將醇脫氫生成高活性的醛，然后醛參與后續(xù)反應(yīng)生成一個不飽和中間體，最后催化劑利用脫除的氫將該中間體還原而得到一個新的產(chǎn)物［3，5，6］，以上反應(yīng)過程即醇參與的借氫反應(yīng)。該反應(yīng)不僅擴展了醇的反應(yīng)類型，同時也具有較高的原子經(jīng)濟性。醇參與的借氫反應(yīng)可以分為醇和胺之間的借氫反應(yīng)［7，8］，以及醇和各種碳親核試劑之間的借氫反應(yīng)［4］。

醇和胺通過借氫反應(yīng)來制備新的胺類化合物具有非常重要的意義。胺類物質(zhì)是一類重要的有機化合物，其高效綠色的合成是有機化學(xué)的重要研究方向之一［9，10］。常用胺的制備方法包括鹵代烴的親核取代，或者醛酮和胺之間的還原胺化。鹵代烴的使用會產(chǎn)生大量對環(huán)境不友好的鹵化物，而還原胺化反應(yīng)需要使用當(dāng)量還原劑。醇和胺的借氫反應(yīng)不需額外添加劑，反應(yīng)的副產(chǎn)物為水，是一種綠色的制備胺類化合物的方法。本文主要介紹了均相催化的醇和胺之間的借氫反應(yīng)及其重要進展，并對醇和胺借氫反應(yīng)的發(fā)展方向做出展望。

2　醇和胺的借氫反應(yīng)研究

2.1概念及起源

醇和胺反應(yīng)生成新的胺并釋放出水是熱力學(xué)上有利的過程［7］。然而醇和胺借氫反應(yīng)的第一步涉及醇羥基鄰位碳上的碳氫鍵活化。該碳氫鍵的鍵能（414 kJ·mol－1）一般較高，因此在一般條件下醇和胺之間很難發(fā)生反應(yīng)。加入合適的金屬催化劑能降低碳氫鍵活化的鍵能，使得借氫反應(yīng)得以在較溫和的條件下進行［6］。在金屬催化劑作用下將醇脫氫變成羰基化合物，羰基化合物即可和胺反應(yīng)生成亞胺；金屬催化劑再利用從醇上脫除的氫還原亞胺中間體可得到新的胺類物質(zhì)，這一過程即醇和胺之間的借氫反應(yīng)。整個反應(yīng)的副產(chǎn)物為水，是一個綠色化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)（圖2）。

圖2　醇和胺之間的借氫反應(yīng)歷程

早在1901年，人們即發(fā)現(xiàn)鈉氧化物能促進醇和胺間脫水成胺的反應(yīng)［11］。隨后人們發(fā)現(xiàn)許多金屬氧化物能通過酸催化脫水的機理實現(xiàn)醇對胺的烷基化反應(yīng)，但反應(yīng)的條件一般比較劇烈，反應(yīng)溫度通常在300－500°C之間。深入研究發(fā)現(xiàn)，某些金屬氧化物催化的反應(yīng)可能通過氫轉(zhuǎn)移的過程進行。之后鎳、銅和鉑等多相催化劑被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于醇和胺間的借氫反應(yīng)［7］。多相催化劑雖然具有易于回收、能重復(fù)使用的優(yōu)點，但其催化的醇和胺的借氫反應(yīng)一般來說反應(yīng)溫度較高，產(chǎn)物選擇性難于控制［7］。相對于多相催化，使用結(jié)構(gòu)確定的分子催化劑的均相催化具有活性和選擇性易于調(diào)控的優(yōu)點。特別是，如引入手性配體，均相催化將有可能實現(xiàn)不對稱的借氫反應(yīng)，從而為高附加值的胺類物質(zhì)制備提供綠色的方法。均相催化的醇和胺之間的借氫反應(yīng)直到1981年才被發(fā)現(xiàn)。Grigg等［12］和Watanabe等［13］幾乎同時報道了貴金屬催化的醇和胺之間的借氫反應(yīng)。Grigg等［12］發(fā)現(xiàn)，帶三苯基膦配體的釕、銠、銥絡(luò)合物能催化醇和胺間的借氫反應(yīng)（圖3），其中RhH（PPh3）4絡(luò)合物的活性最高。使用摩爾分數(shù)為5%的催化劑，將四氫吡咯在甲醇中回流能得到97%收率的N-甲基四氫吡咯的產(chǎn)物。其他的脂肪族胺和醇也可以反應(yīng)得到相應(yīng)的氮烷基化產(chǎn)物。Watanabe等［13］報道了使用摩爾分數(shù)為1%的RuCl2（PPh3）3為催化劑在180°C的條件下可以實現(xiàn)醇和胺的借氫反應(yīng)（圖3）。但該反應(yīng)的選擇性不是非常理想，如使用苯胺為底物和脂肪族醇反應(yīng)時會得到單取代和雙取代的混合物。

圖3　首例均相催化的醇和胺的借氫反應(yīng)

2.2重要研究進展

基于以上發(fā)現(xiàn)，化學(xué)家們一直在嘗試發(fā)展底物適用范圍更廣、活性更高以及更廉價的催化劑和催化體系。在催化劑發(fā)展方面，［Cp*IrCl2］2［14］、Ru3（CO）3［15］等貴金屬催化劑，以及結(jié)構(gòu)確定的Pincer型Ru絡(luò)合物［16］相繼被報道。在已經(jīng)報道的催化體系中，Williams等［17］于2009年報道的［Ru（p-cymene）Cl2］2和雙膦配體原位形成的催化劑表現(xiàn)出了非常廣泛的底物適用性（圖4）。一系列的伯胺、仲胺以及磺酰胺均可發(fā)生反應(yīng)。伯醇、仲醇以及二級醇等醇類都可以作為反應(yīng)底物。此外以手性的胺做底物，其產(chǎn)物的ee值基本保持不變。

圖4　釕-雙膦催化的醇和胺借氫反應(yīng)

以廉價而量大的氨氣或者氨水為胺源和醇反應(yīng)制備胺類物質(zhì)具有重要實踐價值。Gunanathan和Milstein［18］發(fā)現(xiàn)使用Ru-PNP的Pincer型催化劑1，能催化氨氣和醇之間的借氫反應(yīng)，選擇性地得到伯胺產(chǎn)物。該反應(yīng)還可以以水為溶劑，相對比較綠色（圖5）。隨后，Deutsch等［19］以及Hofmann等［20］相繼報道了以氨氣作為胺源和醇的借氫反應(yīng)。Fujita等［21］報道使用一個水溶性的銥催化劑2，可以催化氨水和醇之間的借氫反應(yīng)，得到三級胺的產(chǎn)物（圖5）。

大部分借氫反應(yīng)均在較高的溫度下進行，化學(xué)家們一直嘗試發(fā)展條件溫和的反應(yīng)體系。最近這方面也取得了一些進展。2009年，Kempe等［22］發(fā)展的帶膦氮配體的銥催化劑可以在相對較低的溫度（70°C）下實現(xiàn)醇和雜環(huán)胺之間的借氫反應(yīng)（圖6）。2013年，Li和Andersson［23］發(fā)現(xiàn)，使用帶膦卡賓配體的銥催化劑3，醇和芳香胺的借氫反應(yīng)可以在室溫、無溶劑的條件下進行（圖6）。

圖5　以氨氣或氨水為胺源的借氫反應(yīng)示例

圖6　溫和條件下的借氫反應(yīng)

除了醇和胺之間可以發(fā)生借氫反應(yīng)之外，近年來化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)胺和胺之間也可以發(fā)生借氫反應(yīng)生成新的胺類化合物。2007年，Beller等［24］研究發(fā)現(xiàn)Shvo催化劑可以催化脂肪胺和芳香胺之間的借氫反應(yīng)而得到烷基化的芳香胺（圖7）。隨后，Williams等［25］發(fā)現(xiàn)［Cp*IrI2］2可以催化胺和胺之間的選擇性交叉借氫偶聯(lián)（圖7）。即使兩個均可脫氫的脂肪族胺也能交叉偶聯(lián)得到單一的產(chǎn)物。以上胺和胺的反應(yīng)一般需要較高的溫度（＞150°C），Wang和Xiao等［26］發(fā)現(xiàn)使用一環(huán)金屬化的銥催化劑，能在較低的溫度（100°C）下實現(xiàn)胺和胺之間的借氫偶聯(lián)（圖7）。此外，該催化劑也能在相同的條件下催化醇和胺之間的借氫偶聯(lián)，是目前唯一一例能催化兩類反應(yīng)的單一催化體系。

圖7　胺和胺之間的借氫反應(yīng)示例

釕、銠、銥等金屬非常昂貴且有毒性，因此使用廉價金屬催化劑來催化借氫反應(yīng)，是該領(lǐng)域近年來的另一個重要發(fā)展方向。鐵是自然界中豐度最大的金屬元素，廉價而低毒，發(fā)展基于金屬鐵的催化劑是目前有機化學(xué)的重大挑戰(zhàn)之一。2014年，F(xiàn)eringa等［27］發(fā)現(xiàn)使用一種雙官能的鐵催化劑4，能實現(xiàn)醇和胺之間的借氫反應(yīng)（圖8）。該催化體系具有很好的底物范圍，芐醇、脂肪族醇及芳香胺、脂肪胺都能發(fā)生反應(yīng)得到相應(yīng)的借氫產(chǎn)物。2015年，Wills等［28］報道了一個結(jié)構(gòu)類似的鐵催化劑5在甲苯或者二甲苯中回流的情況下可以催化醇和胺間的借氫反應(yīng)（圖8）。除鐵之外，最近基于金屬鈷的催化劑也被應(yīng)用于借氫反應(yīng)。2015年Kempe等［29］首次報道了Co-PNP絡(luò)合物6催化的醇和芳香胺之間的借氫反應(yīng)（圖8）。2016年，Zhang等［30］發(fā)現(xiàn)在加入0.4 nm分子篩的條件下，Co-PNHP絡(luò)合物7可以催化醇和胺之間的借氫反應(yīng)（圖8）。有趣的是，在沒有加入0.4 nm分子篩的條件下，得到的產(chǎn)物是亞胺，而非借氫的胺。

在醇和胺的借氫反應(yīng)中，如果使用二級醇作為反應(yīng)底物，得到的產(chǎn)物中氮原子所連的碳則為手性碳原子。從醇和胺出發(fā)通過不對稱的借氫反應(yīng)制備出手性的胺類化合物是化學(xué)家夢寐以求的反應(yīng)。但對于不對稱借氫反應(yīng)的研究目前仍處于起始階段。二級醇由于位阻較大，參與借氫反應(yīng)相對較難；其借氫反應(yīng)所需的溫度一般較高，要控制其立體選擇性也比較困難。因此不對稱的醇和胺之間的借氫反應(yīng)例子不多。最初醇和胺的不對稱借氫反應(yīng)均通過底物的手性來控制所得產(chǎn)物的手性。Fujita等在其［Cp*IrCl2］2催化的醇和胺借氫反應(yīng)基礎(chǔ)上［14］發(fā)現(xiàn)，如果使用光學(xué)純的α-苯乙胺作為底物和二醇反應(yīng)能得到手性的雜環(huán)化合物，反應(yīng)獲得了76%收率、92%的非對映選擇性（de）以及86%對映選擇性（ee）的主要產(chǎn)物（圖9）［31］。Trudell等［32］后來將此方法應(yīng)用于天然產(chǎn)物Noranabasamine的合成之中。

2014年，Dong和Guan等［33］報道，使用手性亞磺酰胺作為底物和消旋的二級醇反應(yīng)，在Ru-PNP絡(luò)合物8的催化劑下，可以得到立體選擇性較高的手性胺類化合物（圖10）。雖然該反應(yīng)的溫度比較高，但得到產(chǎn)物的dr值仍然比較好。

通過手性催化劑來控制不對稱借氫反應(yīng)產(chǎn)物的立體選擇性是更為理想的途徑。2013年，Zhao等［34］首次實現(xiàn)了手性催化劑控制的醇和胺之間的不對稱借氫反應(yīng)。受Xiao等［35，36］使用手性銥催化劑9及手性磷酸10協(xié)同催化的酮和胺的還原胺化反應(yīng)啟發(fā)，Zhao等發(fā)現(xiàn)這一協(xié)同催化體系在較高的溫度下能夠?qū)崿F(xiàn)消旋二級醇和芳香胺之間的不對稱借氫反應(yīng)（圖11）。芳香族和脂肪族的醇都可以反應(yīng)而得到不錯的立體選擇性。

圖8　廉價金屬催化的借氫反應(yīng)

圖9　首例底物控制的不對稱借氫反應(yīng)

圖10　手性亞磺酰胺控制的不對稱借氫反應(yīng)

圖11　催化不對稱借氫反應(yīng)

圖12　基于動態(tài)動力學(xué)拆分的不對稱借氫反應(yīng)

最近，Zhao等［37］基于其前期不對稱借氫反應(yīng)的結(jié)果，通過動態(tài)動力學(xué)拆分的方法實現(xiàn)了從α-支鏈的消旋醇制備α-支鏈的手性胺的新方法。通過使用手性銥催化劑9和一螺環(huán)骨架的手性膦酸11協(xié)同催化，實現(xiàn)了高非對映選擇性及高立體選擇性的手性二胺合成（圖12）。反應(yīng)中，金屬銥催化劑先對醇進行脫氫生成酮12和銥氫化合物，隨后酮和胺縮合生成亞胺，亞胺被手性膦酸質(zhì)子化生成含手性膦酸陰離子的亞胺鹽，之后銥氫化合物將亞胺鹽還原而得到手性的胺產(chǎn)物。帶支鏈的二級醇存在四個光學(xué)異構(gòu)體，羰基被氧化及縮合成亞胺后，還存在兩個可能的光學(xué)異構(gòu)體13和14；兩個光學(xué)異構(gòu)體之間可以通過亞胺和烯胺之間的異構(gòu)而相互轉(zhuǎn)化。由于膦酸陰離子及銥催化劑手性配體的控制，銥氫化合物還原亞胺鹽時對其中一個異構(gòu)體（13）還原速度快，因而可以高立體選擇性地得到高光學(xué)純的手性產(chǎn)物。雖然該反應(yīng)的時間比較長（96 h），對某些底物收率不高，但該體系給出了非常高的非對映選擇性及對映選擇性。

3　總結(jié)與展望

均相催化的醇和胺之間的借氫反應(yīng)從最開始的催化劑用量高、反應(yīng)溫度高、底物范圍窄、選擇性差發(fā)展到可以用低的催化劑用量、在溫和的條件下實現(xiàn)不同醇和胺類物質(zhì)之間的借氫反應(yīng)。更為重要的是，通過催化劑設(shè)計，高選擇性包括不對稱選擇性的借氫反應(yīng)得以實現(xiàn)。廉價金屬催化的醇和胺間的借氫反應(yīng)也取得了成功。然而，廉價金屬催化的醇和胺間的借氫反應(yīng)在底物范圍及催化活性方面仍有提升空間。催化劑控制的不對稱借氫反應(yīng)底物僅適用于芳香族胺類化合物，且催化劑活性較低，催化體系復(fù)雜。本人認為廉價金屬催化以及不對稱催化的高效、底物適用范圍廣的借氫反應(yīng)是醇和胺借氫反應(yīng)未來發(fā)展的重點領(lǐng)域。

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Borrowing Hydrogen Reaction with Alcohols and Amines by Homogeneous Catalysis

WANG Chao*
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Shaanxi Normal University，Xi'an 710062，P.R.China）

The"Borrowing Hydrogen"reaction between alcohols and amines is a green route for accessing new amines.The concept of"Borrowing Hydrogen"reaction，the origin，and important developments，as well as future directions for"Borrowing Hydrogen"reaction of alcohols and amines by homogeneous catalysis are described in the paper.

Alcohol；Amine；Dehydrogenation；Organometallics；Asymmetric catalysis

G64；O621.3

10.3866/PKU.DXHX201606001

，Email:c.wang@snnu.edu.cn

國家自然科學(xué)基金面上項目（21473109）