雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療對老年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-10、可溶性細(xì)胞黏附分子1水平的影響

崔軼霞 楊 寧

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，陜西 延安 716000)

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雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療對老年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-10、可溶性細(xì)胞黏附分子1水平的影響

崔軼霞 楊 寧1

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，陜西 延安 716000)

目的 探討雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(EORA)患者對C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-10和可溶性細(xì)胞黏附分子(sICAM)-1的影響。方法 86例EORA患者隨機分為聯(lián)合治療組(雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特)和單藥治療組(單用來氟米特)，各43例。隨訪觀察1年后療效并檢測患者血清CRP、IL-10、sICAM-1的變化情況。結(jié)果 聯(lián)合治療組的總有效率(90.70%)高于單藥治療組(74.42%)(P<0.05)；與治療前比較，兩組患者關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、RA活動性評分(DAS28評分)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)在治療后均明顯下降，聯(lián)合治療組患者治療后關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、晨僵時間、DAS28評分、ESR水平明顯低于單藥治療組(均P<0.05)；兩組患者治療后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平與較治療前均明顯下降，聯(lián)合治療組CRP、IL-10、sICAM-1水平明顯低于單藥治療組(P<0.05)。結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多甙及來氟米特明顯延緩和阻止老年RA的發(fā)病，可能與其抑制炎性因子、黏附因子(如IL-10、sICAM-1)釋放發(fā)揮其免疫抑制作用有關(guān)。

雷公藤多甙；來氟米特；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；白細(xì)胞介素-10；可溶性細(xì)胞黏附分子-1

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜為主的系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及相關(guān)功能下降。國內(nèi)該病的患病率為0.32%，老年RA患病率為40%〔1〕。多項研究發(fā)現(xiàn)〔2，3〕，老年活動性RA(EORA)發(fā)病急，致殘、病死率高，癥狀不典型，多合并心肺系統(tǒng)疾病，且非甾體抗炎藥療效不理想，對藥物的耐受性也差，難以堅持。本文擬用雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年RA患者，探討其對患者C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-10和可溶性細(xì)胞黏附分子(sICAM)-1的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2012年1月至2015年1月來我院治療的EORA患者86例，均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)1987年RA修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：①初次發(fā)病年齡≥60歲；②休息時出現(xiàn)中等程度的疼痛；③關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥3個；④關(guān)節(jié)壓痛數(shù)≥5個；⑤晨僵時間≥1 h；⑥紅細(xì)胞沉降率(ESR)>28 mm/h或CRP>12 mg/L，符合以上其中4項者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心血管、肝、腎或血液系統(tǒng)疾?。虎?個月內(nèi)使用青霉素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素；③嚴(yán)重畸形，喪失勞動能力者。

所有患者按隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組43例和單藥治療組43例，聯(lián)合治療組男10例，女33例，年齡60～78歲，平均(67.2±5.2)歲，病程8個月～10年，平均(6.4±2.9)年，RA活動性評分(DAS28評分)(5.16±1.05)分。單藥治療組男14例，女29例，年齡60～75歲，平均(66.5±6.1)歲，病程7個月～9年。兩組患者性別分布、年齡、病程、RA活動性評分無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，并征得患者及家屬的同意，簽署知情同意書。

1.2 治療方法 聯(lián)合治療組：口服雷公藤多甙(江蘇南通制藥廠)60 mg，20 mg/次，3次/d；來氟米特(通化茂祥制藥有限公司)20 mg/次，1次/d，服藥持續(xù)1年以上。單藥治療組：服用來氟米特10 mg/次，1次/d。兩組患者在初始治療的4 w可加用非甾體抗炎藥，4個月后根據(jù)患者的具體情況決定是否減量或停用該類藥物，療程為6個月。

1.3 樣品收集及檢測 治療前后清晨空腹時抽取受試對象靜脈血4 ml，靜置30 min后離心，采用速率散射免疫法(美國貝克曼IMMAGE全自動分析儀)測定血清中CRP濃度。IL-10、sICAM-1采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑購于英國Abcam公司，采用BIORAD680型酶標(biāo)儀630/650 nm雙波長測定OD值。以上所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒內(nèi)說明書進行。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 療程結(jié)束后以腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間為主要治療指標(biāo)，美國風(fēng)濕學(xué)會改善標(biāo)準(zhǔn)(ACR)ACR20、ACR50、ACR70、ESR、DAS28評分等癥狀改善程度為次要評定標(biāo)準(zhǔn)。ACR20定義為老年患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及腫脹有20%的改善，ACR50定義為同標(biāo)準(zhǔn)有50%的改善，ACR70定義為同標(biāo)準(zhǔn)有70%的改善〔5〕。總有效率=(ACR20+ ACR50+ ACR70)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS19.0軟件。計量資料比較采用t檢驗或單因素方差-協(xié)方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合治療組ACR70 31例，ACR50 6例，ACR20 2例，無作用4例，總有效率為90.70%；單藥治療組ACR70 24例，ACR50 5例，ACR20 3例，無作用11例，總有效率為74.42%。聯(lián)合治療組的有效率高于單藥治療組(χ2=3.957,P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀、體征和實驗室指標(biāo)比較 兩組患者關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、DAS28評分、ESR在治療后均下降。協(xié)方差校正后的聯(lián)合治療組患者治療后關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、晨僵時間、DAS28評分、ESR水平均明顯低于單藥治療組(P<0.05)，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.3 兩組患者治療前后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平比較 兩組治療后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平與較治療前比較均有明顯下降。統(tǒng)計校正(協(xié)方差分析)后，聯(lián)合治療組CRP、IL-10、sICAM-1水平明顯低于單藥治療組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀、體征和實驗室指標(biāo)比較±s，n=43)

與本組治療前比較：1)P<0.05，與聯(lián)合治療組比較：2)P<0.05

表2 兩組患者治療前后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平比較

3 討 論

RA是一種由于自身免疫功能紊亂導(dǎo)致的自身免疫疾病，臨床主要表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥，最終引發(fā)關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。早期聯(lián)合應(yīng)用多種抗風(fēng)濕藥物是目前治療RA的首選方案，但由于老年患者自身的生理條件及對藥物的耐受性差，多數(shù)患者出現(xiàn)中途停藥，導(dǎo)致EORA治療的失敗及預(yù)后不良〔6，7〕。

中藥雷公藤多甙是從衛(wèi)茅科雷公藤屬的植物雷公藤中提出的多甙類藥物，其有效成分為雷公藤內(nèi)酯醇。Goldbach-Mansky等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇可通過降低IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和前列腺素E2等炎性介質(zhì)水平，進而發(fā)揮其免疫抑制作用，達到抑制RA骨質(zhì)吸收并緩解RA病情，但由于其生殖系統(tǒng)的毒副作用，育齡期RA患者一般禁用雷公藤多甙治療。近年，來氟米特因其毒副作用小而在RA的治療中得到廣泛應(yīng)用，其代謝產(chǎn)物A771726不僅可抑制線粒體中二氫乳酸脫氫酶的活性，選擇性阻斷嘧啶的從頭合成途徑，干擾嘧啶代謝，進而阻斷B細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖，減少免疫球蛋白的生成，還能抑制關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)。Pfeil等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，來氟米特能夠明顯抑制RANKL活化的細(xì)胞內(nèi)信號通路，遏制破骨細(xì)胞(OC)分化，且其阻止骨質(zhì)侵蝕過程的作用及治療RA的療效優(yōu)于甲氨蝶呤。

研究發(fā)現(xiàn)〔10〕，RA的發(fā)病與多種炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)相關(guān)。IL-10是由B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、輔助T細(xì)胞(Th2)、肥大細(xì)胞、肝細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞分泌，可促進多種炎性細(xì)胞分泌，如趨化因子、黏附因子等，且可促進白細(xì)胞的分化和聚集，加速炎癥進展，引發(fā)組織損傷。ICAM-1是一類介導(dǎo)細(xì)胞間和細(xì)胞與基質(zhì)間黏附作用的糖蛋白，在炎癥反應(yīng)的過程中起到一定的作用。血清中sICAM-1的濃度與細(xì)胞表面的ICAM-1數(shù)量呈正比，能反映炎癥情況〔11〕。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多甙和來氟米特可明顯延緩和阻止EORA的發(fā)病，可能與其抑制炎性因子、黏附因子(如IL-10、sICAM-1)釋放發(fā)揮其免疫抑制作用有關(guān)。

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2 張 芳，宋冬云.老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎45例臨床特點〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2012；32(7)：1504-5.

3 閆慧明，王永福.不同年齡類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床特征分析〔J〕.中國全科醫(yī)學(xué)，2012；15(20)：2259-61.

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6 姚 瑤，丁從珠，葛衛(wèi)紅.二磷酸鹽治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用機制研究進展〔J〕.安徽醫(yī)藥，2014；18(10)：1996-8.

7 姚 瑤，丁從珠，葛衛(wèi)紅.間充質(zhì)干細(xì)胞對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨破壞的治療作用研究進展〔J〕.安徽醫(yī)藥，2013；17(4)：544-6.

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〔2015-11-19修回〕

(編輯 徐 杰)

1 延安大學(xué)附屬醫(yī)院老年病科

崔軼霞(1973-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究。

R593.22

A

1005-9202(2016)19-4878-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.095