伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶對晚期結腸癌患者血清血管內皮生長因子與血管內皮生長因子細胞膜受體-2的影響

蘇卓彬 費建東 李 磊 杜 園 楊本鑫

(北方學院附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科，河北 張家口 075000)

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伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶對晚期結腸癌患者血清血管內皮生長因子與血管內皮生長因子細胞膜受體-2的影響

蘇卓彬 費建東1李 磊1杜 園1楊本鑫1

(北方學院附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科，河北 張家口 075000)

目的 探討伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶對晚期結腸癌患者血清血管內皮生長因子(VEGF)與血管內皮生長因子細胞膜受體(VEGFR)-2的影響。方法 70例經病理證實的結腸癌患者依據隨機數字表法分為兩組：觀察組采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療，對照組單純采用伊立替康治療，比較兩組患者治療效果及血清VEGF、VEGFR-2水平變化。結果 觀察組治療總緩解率(85.7%)顯著高于對照組(71.4%)(P=0.04)。結腸癌患者治療后血清VEGF、VEGFR-2水平顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后血清VEGF、VEGFR-2水平顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組完全緩解(CR)+部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)患者化療后血清VEGF、VEGFR-2水平明顯下降(P<0.05)，CR+PR患者下降程度明顯高于SD患者(P<0.05)。觀察組消化道反應Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為22.9%，白細胞減少Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為31.4%，對照組分別為20.0%和34.3%(P<0.05)，經對癥處理后緩解。結論 伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶能夠降低晚期結腸癌患者血清VEGF、VEGFR-2水平，且化療后血清 VEGF、VEGFR-2越低，治療效果越好。說明測定晚期結腸癌患者血清VEGF、VEGFR-2水平有助于判斷化療效果和腫瘤進程。

結腸癌；伊立替康；5-氟尿嘧啶；血管內皮生長因子；血管內皮生長因子細胞膜受體-2

晚期結腸癌患者已經失去手術切除的最佳時機，其臨床治療應以化療為主〔1〕。5-氟尿嘧啶是結腸癌化療的基本藥物，單用有效率在20%左右〔2〕。目前臨床多推薦5-氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康治療結腸癌〔3〕，以提高晚期轉移性結腸癌治療療效。血管內皮生長因子(VEGF)是內皮特異性有絲分裂源，具有促進有絲分裂、增加微血管通透性等多個功能，直接參與結腸癌腫瘤生長、轉移以及炎癥反應，并已成為結腸癌靶向治療的重要靶點之一〔4〕。分子生物學研究表明，伊立替康除了通過Topo酶干擾DNA復制外，還具有抗VEGF的作用，即抑制血管內皮增殖、降低微血管密度，并促進細胞凋亡〔5〕。但關于伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶對晚期結腸癌患者血清VEGF與血管內皮生長因子細胞膜受體(VEGFR)-2水平影響的報道較少。本研究采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期結腸癌患者，觀察血清VEGF和VEGF-2水平變化，探討上述細胞因子與患者預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選擇我院胃腸外科2014年1月至2016年1月收治的70例經病理證實的結腸癌患者作為研究對象。依據隨機數字表法分為兩組：觀察組35例，男18例，女17例，年齡(53.2±10.9)歲；術前分期Ⅲ期19例，Ⅳ期16例。對照組35例，男20例，女15例，年齡(53.1±12.1)歲；術前分期Ⅲ期18例，Ⅳ期17例；兩組患者性別、年齡、術前分期無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。所有受試者均簽署知情同意書，并獲得我院倫理委員會批準。

納入標準：①化療前經纖維結腸鏡取材病理活檢、CT、PET-CT、MRI等輔助手段證實復發(fā)或轉移的晚期結腸癌患者；②未接受化療或輔助化療時間結束≥1年；③復治之前化療時間<12個月；④預計生存期≥1年；⑤化療前肝腎功能、血尿常規(guī)、心電圖檢查無明顯異常。排除標準：①合并腸梗阻或長期腹瀉；②合并心腦血管及神經系統(tǒng)疾?。虎刍熃勺C；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并青光眼及過敏性疾病。

1.2 方法 (1)治療方案：對照組患者采用單純伊立替康治療，伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020687，批號：14092416)180 mg/m2，靜脈滴注30 min，1次/w，治療3 w后休息1 w，4 w為1個療程，治療2個療程。觀察組采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療，首劑量：伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注30 min；醛氫葉酸(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20023636，批號：11092221)200 mg/m2，靜脈滴注2 h；5-氟尿嘧啶(沈陽藥大雷允上藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H21021858，批號040108)400 mg/m2，靜脈注射，維持劑量：5-氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2，46 h靜脈滴注或連續(xù)泵入，14 d為1個療程，治療2個療程。治療前靜脈注射5-羥色胺3受體拮抗劑鹽酸格拉司瓊片(精華制藥集團股份有限公司，國藥準字H10980009，批號：0212028)止吐；應用易蒙停(鹽酸洛哌丁胺膠囊，西安楊森制藥有限公司，國藥準字H10910085，批號：91X-209)治療腹瀉，嚴重者口服奧曲肽治療；肌肉注射阿托品治療乙酰膽堿綜合征；白細胞計數<3×109/L時給予粒細胞集落刺激因子治療。(2)觀察指標：①療效評價：采用RECTI 1.1版實體瘤療效評價標準判斷化療效果〔6〕，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，總緩解率為CR+PR；②血清VEGF和VEGF-2水平測定：所有患者在化療前和化療結束后清晨空腹取肘靜脈血5 ml，置于乙二胺四乙酸抗凝管中，3 000 r/min，離心10 min，取上層血清，采用ELISA法測定血清中細胞因子水平，具體操作參照試劑盒進行〔7〕；③不良反應：記錄患者化療期間不良反應，依據(NCI-CTC)3.0版分級。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0軟件行χ2或t檢驗。

2 結 果

2.1 結腸癌患者療效評價 觀察組治療總緩解率(85.7%，CR 11例，PR 19例，SD 3例，PD 2例)顯著高于對照組(71.4%，CR 9例，PR 16例，SD 6例，PD 4例)(χ2=4.32，P=0.04)。

2.2 結腸癌患者化療前后血清VEGF、VEGFR-2水平比較 治療后，兩組血清VEGF、VEGFR-2水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組治療后血清VEGF、VEGFR-2水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 化療前后兩組血清VEGF、VEGFR-2水平比較

與本組治療前比較：1)P<0.01

2.3 觀察組不同療效患者化療后血清VEGF、VEGFR-2水平比較 CR+PR、SD患者化療后血清VEGF、VEGFR-2水平明顯下降(P<0.05)，CR+PR患者下降程度顯著高于SD患者(P<0.05)，PD患者血清VEGF、VEGFR-2水平無顯著變化(P>0.05)。見表2。

表2 觀察組不同療效患者化療前后血清VEGF、VEGFR-2水平比較

2.4 不良反應 主要毒副反應為消化道癥狀(惡心嘔吐、遲發(fā)性腹瀉)和血液系統(tǒng)損傷(白細胞減少)，所有癥狀經處理后緩解。觀察組消化道反應Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為22.9%(8例)，白細胞減少Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為31.4%(11例)；對照組分別為20.0%(7例)和34.3%(12例)，兩組無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

臨床對于不能手術切除的或術后復發(fā)、轉移的晚期結腸癌患者治療應以化療為主。伊立替康是一種拓撲異構酶I抑制劑，其聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期結腸癌療效已獲得臨床證實〔8〕。本研究采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期結腸癌，治療總緩解率為85.7%，與前人研究一致〔9〕。近年來分子生物學研究表明，伊立替康具有抑制p53基因和抗VEGF作用，結腸癌患者p53和VEGF水平對其化療效果產生顯著影響，該項研究從分子生物學層面為伊立替康治療晚期結腸癌患者提供理論依據〔10〕。

腫瘤生長和轉移需要血管生成，故可通過抑制腫瘤血管生成達到“餓死”腫瘤或治療腫瘤的目的〔11〕?；谶@一理論，多種血管生成抑制劑被批準臨床。在腫瘤血管生長過程中，以VEGF和VEGF-2為靶點的抗腫瘤靶向治療已成為腫瘤學研究的熱點〔12〕。VEGF是血管生長因子中最強大最專一的粗血管內皮增殖因子，具有調節(jié)血管通透性、協(xié)助腫瘤細胞侵入人體系統(tǒng)、促進腫瘤侵襲和轉移的作用，是腫瘤生長、浸潤及轉移的生物學標志。連文等〔13〕報道，結直腸癌患者血清VEGF水平顯著高于健康人群，吳倩〔14〕認為血清VEGF可作為療效預測的細胞因子之一。VEGFR-2是受體型酪氨酸激酶，是VEGF在細胞膜上的受體之一，主要表達于腫瘤血管內皮細胞，通過結合VEGF引發(fā)抗凋亡級聯(lián)反應來調節(jié)腫瘤血管內皮細胞增殖、轉移和血管形成，是在腫瘤細胞生長和分化過程中起關鍵作用的VEGF細胞膜受體〔15〕。結腸癌對臨近健康組織浸潤的第一步為新生血管生成，故VEGFR-2在結腸癌的浸潤和轉移中扮演關鍵性的角色。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療效果越好，患者化療后血清VEGF、VEGFR-2水平越低，提示臨床可通過監(jiān)測結腸癌患者血清VEGF水平預測化療效果。分析認為〔16〕，伊立替康通過抑制VEGF的表達抑制血管內皮增殖，降低微血管密度，促進腫瘤細胞凋亡，從而起到殺死腫瘤細胞的作用。

總之，血清VEGF和VEGFR-2水平可作為結腸癌患者療效判斷指標，為結腸癌的治療、預后判斷和靶向藥物設計提供了新的思路。

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〔2016-07-05修回〕

(編輯 曲 莉)

1 本院胃腸外科

費建東(1970-)，女，碩士生導師，主任醫(yī)師，教授，主要從事胃腸外科疾病研究。

蘇卓彬 (1982-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胃腸腫瘤的外科臨床診療研究。

R735

A

1005-9202(2016)19-4810-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.063