人源性肺癌組織移植瘤模型的研究進展

曹守波 金時 于雁

·專家論壇·

人源性肺癌組織移植瘤模型的研究進展

曹守波 金時 于雁

于雁教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師。主要從事肺癌、食管癌、惡性胸膜間皮瘤等胸部惡性腫瘤的臨床、科研、教學工作。擔任中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會內(nèi)科學組委員，中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會（第三、四屆）委員，中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會（第三屆）委員，黑龍江省抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會主任委員，黑龍江省醫(yī)學會肺癌分會專業(yè)委員會副主任委員，黑龍江省抗癌協(xié)會（第五屆）理事。兼任《中華醫(yī)學雜志》（英文版）審稿專家，《腫瘤防治與研究雜志》編委，《腫瘤研究與臨床雜志》編委，《實用腫瘤學雜志》編委。獲得2013年黑龍江省科技進步二等獎。主持國家自然科學基金面上項目2項，發(fā)表SCI收錄論文20余篇。

人源性肺癌組織移植瘤模型（patient-derived xenografts，PDX）是指將肺癌患者的腫瘤組織移植于免疫缺陷鼠進行增殖傳代，傳代的肺癌組織高度保存腫瘤生長所處的微環(huán)境，且保留原發(fā)肺癌組織的生物學、組織病理學特征以及腫瘤標志物等，是一種理想的模擬人體內(nèi)環(huán)境的動物模型。該模型對腫瘤臨床前期評估、抗腫瘤藥物療效評價、分析生物標志物等有重要意義，為肺癌的個體化治療研究帶來了新方向。

肺癌 移植瘤 動物模型 個體化治療

肺癌基因檢測及靶向治療的成功開啟了腫瘤精準治療的時代。但是，腫瘤細胞在轉移過程中隨著基因表型的改變，遺傳信息亦可發(fā)生變化，以原發(fā)腫瘤的基因檢測來指導后續(xù)多次，多處轉移不能達到精準治療的目的。因此，隨著每次轉移的發(fā)生，再次活檢是必要的。而且每次轉移或者復發(fā)的病灶是否能對新的治療藥物產(chǎn)生反應，達到治療的效果，又不得而知，是不是可以有一種方法，既可以模擬每例患者的腫瘤特性、基因表型，又可以預測藥物治療效果，達到真正的私人訂制？這就是目前被很多研究者寄予希望的人源性肺癌組織移植瘤（patient-derived xenografts，PDX）模型。

腫瘤學研究最常用的動物模型有細胞系移植瘤模型、基因工程模型和PDX模型［1］。研究表明，體外多次傳代的腫瘤細胞會發(fā)生某些基因改變，并且用于移植瘤模型建立的腫瘤細胞在消化酶處理后，細胞結構會發(fā)生改變，進而影響其生物學特性［2-4］。基因工程模型建模耗資較多、時間較長，難以大規(guī)模建模，且不能確定轉基因產(chǎn)物是否會對腫瘤的浸潤、轉移產(chǎn)生影響［5-6］。PDX模型能夠保留親代腫瘤的腫瘤微環(huán)境和生物組織學特性，被廣泛應用于轉化和基礎性研究以及腫瘤新療法的療效評價［4，7］。本文就肺癌PDX模型的研究進展做一綜述。

1 肺癌組織PDX模型概述

肺癌PDX是指將肺癌患者的腫瘤組織種植于免疫缺陷鼠建立的移植瘤模型。用于模型構建的標本一般來源于手術或穿刺組織。對于新鮮肺癌手術標本，可以直接用于移植瘤模型建立（一般建模時間要求標本離體1 h內(nèi)接種），也可以冰凍于液氮（凍存液為10%胎牛血清和90%二甲基亞砜），然后37℃復蘇用于移植瘤模型構建［8-9］。用于移植瘤模型建立的組織大小也稍有差異，Hao等［8］是將肺癌組織在無菌條件下切成2 mm3大小，然后與基質(zhì)膠混合。也有研究者將肺癌手術標本切成15～30 mm3大?。?，9-10］，然后通過套管針將腫瘤組織種植于NOD/SCID鼠皮下，用于第1代荷肺癌小鼠模型（F1或P1）的構建［4，7］。對于穿刺來源的肺癌標本，由于組織含量少，一般會選擇與基質(zhì)膠混合，輕度離心，通過26 G針頭種植于NOD/SCID鼠皮下［11-13］。第1代移植瘤構建成功后，每周2次測量腫瘤長徑（L）、短徑（W）和小鼠體重，并計算腫瘤體積大小（V=1/2 LW2）。待腫瘤長至一定體積（500～1 500 mm3）或長徑長至1 cm以上，將移植瘤取出無菌操作移植到新的一批鼠中，用于構建第2代荷肺癌小鼠（F2或P2）。為了節(jié)約成本，第2代之后的荷肺癌小鼠一般會選擇裸鼠［4］。重復上述操作過程可獲得第3代、第4代荷肺癌小鼠等。待移植瘤傳至第3代時，傳代相對比較穩(wěn)定，可用于不同實驗需求。這種移植瘤構建模型高度保留親代腫瘤生長所處的微環(huán)境，包括腫瘤細胞、浸潤的淋巴細胞、成纖維細胞、細胞外間質(zhì)和微血管等［4，14］，能更有效地模擬人體內(nèi)環(huán)境。

2 肺癌組織PDX模型分類

根據(jù)移植瘤部位的不同，可以分為原位移植和異位移植。異位移植是指將腫瘤組織種植于小鼠皮下或腎包膜下。其成瘤率高，且便于觀察腫瘤大小、生長狀況等。潘泓等［15］通過對兩種異位移植方法對比研究發(fā)現(xiàn)，腎包膜下移植較皮下移植成瘤率稍高，但是操作技術更為復雜，需要熟練技術人員的參與，手術對鼠的損傷較大，且腎包膜比較脆弱，操作容易失敗。此外，腎包膜下移植比較明顯的缺陷是不能直觀觀測腫瘤的大小及生長狀況。原位移植是指將肺癌組織直接接種至小鼠肺組織，是最理想且接近腫瘤生長微環(huán)境的移植瘤模型。相比而言，原位移植對外科操作要求更高、花費時間更長、對腫瘤生長的監(jiān)測更復雜，需要特殊的成像系統(tǒng)，其移植成功率低。但是原位移植模擬人體內(nèi)環(huán)境的能力要優(yōu)于異位移植［16］。

3 肺癌組織PDX模型的優(yōu)缺點

肺癌PDX模型的最大優(yōu)勢在于保留了腫瘤生長所處的微環(huán)境。移植瘤與原發(fā)腫瘤組織有著相同的組織學形態(tài)、起源、免疫組織化學以及基因表型等，可以高度模擬人體內(nèi)環(huán)境，同時有利于腫瘤與間質(zhì)之間相互作用的研究［4，7］。適合手術治療的早、中期肺癌患者，通過手術方式可以獲得足夠的移植瘤標本用于接種于免疫缺陷鼠。而喪失手術治療機會的晚期患者則可以通過穿刺活檢術從原發(fā)或轉移灶獲取相應的腫瘤組織，通過與基質(zhì)膠混合或接種于腎包膜下的方法構建移植瘤模型，部分解決了建模標本量不足的問題［4］。PDX模型構建為腫瘤治療篩選新型藥物提供可靠的體內(nèi)模型，也可以用于評價藥物療效的研究，為肺癌患者的個體化治療提供最適宜的治療方式。此外，耐藥是多數(shù)抗腫瘤藥物治療失敗的重要機制之一，而PDX模型的高度保真性使得它可以作為耐藥基因篩選的有效平臺，高效指導臨床用藥［16］。

PDX模型相比細胞系移植瘤模型具有較大進步，但仍然有其局限性。1）PDX模型建模時間相對較長。包括接種、移植瘤在鼠體內(nèi)增殖傳代、藥物敏感性測試等在內(nèi)，整個過程需要2～16個月才能完成［17］，而且用于構建模型的成本也相對較高，在臨床工作中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者往往在術后3～6周就需要接受輔助性化療，而此時PDX模型不能滿足臨床工作需要，這也是限制PDX模型廣泛應用的技術問題；2）PDX模型的構建對動物外科學的要求較高。相比于簡單的細胞系皮下移植瘤模型而言，其需要更高水平的技術支持，往往需要專門的實驗人員進行操作；3）PDX模型原代移植成功率較低，多數(shù)為異位移植，往往需要移植數(shù)次或數(shù)例才能構建成功。F1成瘤率較低，F(xiàn)2較F1稍有提高，F(xiàn)3之后基本可以穩(wěn)定傳代。不同類型腫瘤移植瘤成瘤率差異明顯，乳腺癌為10%～37%［18-20］，頭頸部腫瘤建模成功率僅為17%［21］，而前列腺癌則不足5%［22］。肺癌相關研究中，成瘤率也存在差異。Perez-Soler等［23］將100例肺癌組織塊接種于裸鼠皮下，建模成功率為34%。有研究將102例肺癌組織標本接種于NOD/SCID鼠皮下，建模成功率為24.5%［24］。Zhang等［9］收集31例手術患者肺癌標本，將標本切成15 mm3大小，凍存于液氮，37℃復蘇，接種于SCID鼠皮下，建模成功率為32%。Hao等［8］將88例手術肺癌標本接種于NOD/SCID鼠皮下，建模成功率為26%。卓瑩等［4］將10例肺癌手術標本和1例穿刺標本分別接種于NOD/SCID鼠皮下和腎包膜下，3例可以多次傳代，建模成功率為27%。Fu等［26］將114例NSCLC支氣管穿刺標本接種于NOD/SCID鼠皮下，建模成功率為26.32%；4）目前PDX模型的構建多采用原發(fā)肺癌組織，通過復發(fā)或轉移組織建模很少［6］。此外，PDX模型中轉移的發(fā)生比較少見［27］，而臨床工作中復發(fā)和轉移的患者化療效果多不理想，耐藥機制和個體化用藥方面有待于進一步研究。

4 肺癌組織PDX模型的研究進展

Perez-Soler等［23］通過將100例NSCLC手術標本異位移植到裸鼠皮下，建成34例可以多次傳代的移植瘤模型，并對其進行體內(nèi)紫杉醇藥物敏感性實驗。研究結果表明，移植瘤保留了原發(fā)肺癌組織的形態(tài)學特征，對紫杉醇治療的反應率為21%，這與廣泛期NSCLC單藥紫杉醇治療的Ⅱ期臨床實驗結果相一致。有研究［24-25］將102例新鮮肺癌手術標本接種于免疫缺陷鼠，產(chǎn)生25例穩(wěn)定傳代的模型，傳代10代以內(nèi)的移植瘤模型與原發(fā)腫瘤組織有著相同的組織學特征、免疫組織化學表型和基因突變狀態(tài)，并且在表面蛋白E-cadherin，EpCAM和細胞增殖指標Ki-67的表達方面相一致。體內(nèi)藥物敏感性實驗結果顯示，紫杉醇（4/25），吉西他濱（3/25），卡鉑（3/25）等治療反應率與臨床實驗結果基本一致。Zhang等［9］通過將31例NSCLC手術標本冰凍組織復蘇，接種于免疫缺陷鼠皮下，建成10例可以穩(wěn)定傳代的動物模型。并對動物模型進行基因檢測，包括EGFR、KRAS基因突變檢測和FGFR1和cMET基因擴增檢測，最后對該動物模型進行吉非替尼抗腫瘤藥物療效評價。研究結果顯示，1例移植瘤模型存在EGFR基因突變（19外顯子），1例存在KRAS基因突變，1例存在KRAS基因突變和cMET基因擴增，3例存在FGFR1基因擴增。藥物敏感性實驗結果顯示EGFR基因突變的移植瘤模型對吉非替尼治療反應良好，而KRAS基因突變和FGFR1基因擴增模型對吉非替尼治療不敏感，這些結果與臨床試驗結果一致。此外，有研究還對影響移植瘤模型成功率的因素進行評價，多因素分析結果顯示在諸多臨床特征中如吸煙狀態(tài)、性別、病理分級等，腫瘤病理類型是影響其建模成功率的唯一因素，其中鱗狀細胞癌相比腺癌更容易成瘤，具體機制有待于進一步研究［26-27］。Amendt等［28］研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗對高表達EGFR（EGFR IHC評分≥200）的NSCLC組織PDX模型抗腫瘤療效明顯。在西妥昔單抗和順鉑聯(lián)合應用的情況下，高EGFR表達組與低表達組客觀反應率差異明顯（68%vs.29%）。國內(nèi)相關研究中，胡野榮等［29］將16例肺癌組織標本分別接種于16只BALB/c、SCID鼠和NODCID/S鼠皮下，結果發(fā)現(xiàn)成瘤率高低依次為為SCID鼠56.25%（9/16），BALB/c鼠43.75%（7/16）和NOD/SCID鼠25.00%（4/ 16）。統(tǒng)計學分析顯示3種免疫缺陷鼠在成瘤率方面差異無統(tǒng)計學意義，而移植瘤在形態(tài)結構和起源方面均與原發(fā)肺癌組織相同。卓瑩等［4］將11例新鮮肺癌組織接種于NOD/SCID鼠，并在裸鼠進行傳代，其中3例可以多次傳代，PDX模型在免疫組織化學表型、組織病理學和基因突變狀態(tài)等方面與原發(fā)肺癌組織相同，流式細胞儀檢測結果表明，移植瘤細胞S期延長，瘤細胞增殖活性強。

小細胞肺癌惡性程度高、早期易發(fā)生轉移、治療選擇相對較少、預后差。5年生存率僅為5%左右，亟待有效藥物的研發(fā)來改善小細胞肺癌患者的不良預后，而新藥藥物療效的評價依賴于有效的動物模型的建立。而目前小細胞肺癌PDX模型的構建也已經(jīng)在逐漸開展中，由于小細胞肺癌穿刺活檢獲取的組織相對較少，在保證足夠樣本用于病理診斷情況下，用于構建PDX模型的剩余肺癌組織相對較少。Leong等［11］通過將12例超聲內(nèi)鏡引導下穿刺活檢獲取的小細胞肺癌患者組織輕度離心，并且與等量基質(zhì)膠混勻，然后將細胞懸液注射到小鼠皮下。第1代移植瘤構建成功的中位時間為104（63～188）d，共建成10例移植瘤模型，其中9例模型與原發(fā)小細胞肺癌組織保持有相同的組織病理學特征。Anderson等［12］通過類似上述方法在12例小細胞肺癌患者中建成8例PDX模型。建模時間為182 d，其中PDX模型與原發(fā)肺癌組織有相同的起源、免疫組織化學表型、基因突變狀態(tài)，同時在動物模型內(nèi)測試化療藥物的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)PDX模型對依托泊苷和順鉑的化療敏感性與其相對應的患者相同，對化療藥物比較敏感的移植瘤模型，其對應的患者總生存時間（overall survival，OS）相對較長。

5 PDX模型在個體化治療中的應用

在腫瘤患者的治療過程中，不同患者對相同藥物或同一患者對不同藥物治療的反應率存在差異，如何選擇適合腫瘤患者的治療方式尤為重要。PDX模型的構建顯示對于腫瘤患者個體化治療的優(yōu)勢。通過免疫缺陷鼠建立的動物模型能有效模擬腫瘤患者的荷瘤環(huán)境，以進行針對此患者的個體化用藥研究，指導患者的個體化用藥［4，30-32］。Stebbing等［33］將29例肉瘤患者的腫瘤組織接種于免疫缺陷鼠用于傳代，同時患者術后正常接受一線治療，傳代的免疫缺陷鼠用于藥物篩選檢測，而篩選的結果最終用于指導臨床主管醫(yī)生后續(xù)治療的選擇。其中29例患者成功傳代22例（76%），6例患者在藥物篩選結果得到前死亡，剩余16例可觀察患者的臨床治療效果與PDX模型的結果存在關聯(lián)81%（13/16）。上述結果提示個體化PDX模型的建立可以用于指導某些罕見腫瘤如肉瘤的治療。另一項針對轉移性惡性黑色素瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，PDX模型的組織學、突變狀態(tài)等與原發(fā)腫瘤相似。通過體外藥物篩選和對移植瘤模型進行MEK抑制劑trametinib治療確立1例黑色素瘤患者的治療方式，并且發(fā)現(xiàn)BRAF基因突變可以預測患者和移植瘤模型對MAPK靶向治療的反應率［34］。PDX模型的建立在一定程度上可以替代腫瘤患者用于檢測對不同化療藥物的敏感性，從而為腫瘤患者提供最佳的、合適的化療方案，并且減少患者因用藥帶來的毒副反應［16］。隨著科學技術的進步，期待PDX模型的應用能更多與臨床結合，使患者能獲得更多的生存獲益和更高的生存質(zhì)量。

6 影響PDX模型成功率的因素

PDX模型構建的成功率與多種因素相關，移植受體的不同對成功率影響相對較?。?9］。而用于PDX模型構建的腫瘤組織自身特性及操作過程對成功率影響較大，一般要求新鮮腫瘤組織在離體1 h內(nèi)完成接種［8，27］。有研究表明，肺癌病理類型是影響其成功率的唯一因素，且鱗狀細胞癌較腺癌更容易成瘤［9］，移植瘤部位選擇的不同也是影響移植成功率的重要因素［35］。此外，原發(fā)腫瘤在PDX模型中的成瘤率與患者的臨床預后相關。Oh等［36］對241例結直腸癌患者進行PDX建模研究，建模成功率為62.2%，對腫瘤患者進行3年臨床觀察發(fā)現(xiàn)，建模成功的原發(fā)腫瘤患者的無病生存率（disease-free survival，DFS）低于建模失敗的患者（56.1%vs.81.5%，P=0.011）。原發(fā)腫瘤在PDX模型中的成瘤率是Ⅲ期患者DFS的獨立負性預后因素（HR=4.966；95%CI為1.126～21.905；P=0.034）。

綜上所述，PDX模型應用于肺癌的研究已有數(shù)年，盡管它存在原代移植成功率低、建模周期長、成本高、對動物外科學操作要求高等缺點，但是能夠最大程度保留親代腫瘤的腫瘤微環(huán)境和組織生物學特性，為肺癌治療篩選新型藥物提供可靠的體內(nèi)模型，同時有望為肺癌的個體化治療研究提供新的方向。希望隨著科技的不斷進步，逐漸改善該模型的缺陷，降低成本，使其真正成為輔助腫瘤治療研究的有效手段。

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（2016-07-12收稿）

（2016-08-22修回）

（編輯：楊紅欣校對：孫喜佳）

曹守波專業(yè)方向為腫瘤微環(huán)境以及惡性腫瘤的早期診斷與治療。

E-mail：cs.bo@163.com

Research progress on patient-derived xenograft models of lung cancer

Shoubo CAO,Shi JIN,Yan YU

Correspondence to:Yan YU;E-mail:yuyan@ems.hrbmu.edu.cn

Department of Medical Oncology,Harbin Medical University Cancer Hospital,Harbin 150081,China

Patient-derived xenograft models(PDXs)of lung cancer are obtained by directly implanting lung cancer tissue fragments into immunocompromised mice.The implanted tumor fragments can be proliferated and passaged in these mice models.The PDXs maintain the tumor microenvironment,histological and pathological characteristics,and tumor biomarkers of the original tumor tissues.The PDX also offers an ideal mice model that mimics the human tumor microenvironment.These models have important roles in the pre-clinical evaluation of cancer,the assessment of anti-tumor drug responses,and the analysis of biomarkers.These models also present a new direction for the individualized therapy of lung cancer patients.

lung cancer,xenograft tumor,animal model,individualized therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.819

哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)六科（哈爾濱市150081）

于雁yuyan@ems.hrbmu.edu.cn