免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用研究進(jìn)展*

曲通 周雪萌 劉海石 趙曙 綜述 張悅 張清媛 審校

·綜述·

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用研究進(jìn)展*

曲通 周雪萌 劉海石 趙曙 綜述 張悅 張清媛 審校

免疫檢查點(diǎn)是一類免疫抑制性分子，通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。近年來研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可通過激活免疫檢查點(diǎn)活性，從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。免疫檢查點(diǎn)抑制劑則通過拮抗免疫檢查點(diǎn)蛋白，促進(jìn)T細(xì)胞活化，進(jìn)而產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種實(shí)體瘤的治療方面已顯示出良好的療效。在淋巴瘤的治療領(lǐng)域，雖然尚處于起步階段，檢查點(diǎn)抑制劑亦顯示出良好的療效及安全性。本文主要總結(jié)免疫檢查點(diǎn)蛋白細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及其程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）的生物學(xué)活性，并介紹相應(yīng)抗體藥物在淋巴瘤研究中的進(jìn)展。

淋巴瘤 免疫檢查點(diǎn) 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 程序性死亡受體-1 T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3 淋巴細(xì)胞活化因子-3

Correspondence to:Yue ZHANG;E-mail:18946114826@qq.com

No.3 Medical Department,The Third Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150081,China

This work was supported by the Science Foundation of Heilongjiang Province(No.ZD2016018)and the Health and Family Planning Commission Scientific Research Project of Heilongjiang Province(No.2016097)

T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。T細(xì)胞的活化既需要來自抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）提供的第一信號(hào)刺激，也需要來自協(xié)同刺激分子提供的第二信號(hào)刺激。協(xié)同刺激分子既可提供增強(qiáng)免疫的共刺激信號(hào)，也可提供抑制免疫的共抑制信號(hào)，以此達(dá)到調(diào)節(jié)免疫的作用，這些關(guān)鍵的免疫抑制信號(hào)即為免疫檢查點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制放大免疫檢查點(diǎn)的作用，抑制免疫系統(tǒng)及其效應(yīng)因子的功能，以達(dá)到免疫逃逸的目的。免疫檢查點(diǎn)抑制劑則可阻斷這些抑制性信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境，增加內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，在腫瘤治療領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。大量臨床及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已證明免疫檢查點(diǎn)抑制劑在實(shí)體腫瘤治療中的價(jià)值，在一些腫瘤中如惡性黑色素瘤，免疫檢查點(diǎn)抑制劑甚至成為一線或二線治療方案。但在淋巴瘤治療方面，該類藥物的應(yīng)用尚處于起步階段。本文主要分析細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）以及程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）的生物學(xué)活性及其相關(guān)抗體藥物在淋巴瘤治療中的最新研究進(jìn)展。

1 常見的免疫檢查點(diǎn)的生物學(xué)功能

1.1CTLA-4

CTLA-4又名CD152，屬免疫球蛋白超家族，為CD28同源物。CTLA-4的胞內(nèi)端有36個(gè)氨基酸，構(gòu)成免疫受體酪氨酸抑制基序（immune tyrosine inhibitory motif，ITIM），與CD28胞內(nèi)的免疫受體酪氨酸激活基序（immune tyrosine activating motif，ITAM）相對(duì)。CTLA-4主要表達(dá)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）表面，CTLA-4基因敲除的小鼠，出生后2～3周即出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增生紊亂，導(dǎo)致T細(xì)胞大量活化，產(chǎn)生嚴(yán)重自身免疫疾病，小鼠出生后3～4周死亡［1］。上述結(jié)果提示Treg通過CTLA-4行使其免疫抑制功能。另外，在conT細(xì)胞中也有CTLA-4的表達(dá)，其作用是抑制T細(xì)胞激活的信號(hào)傳遞。關(guān)于CTLA-4抑制T細(xì)胞激活的機(jī)制尚未完全明確。目前認(rèn)為CTLA-4與CD28競爭性地結(jié)合APC表面上的B7分子（CD80/86），使B7分子與CD28的結(jié)合受到阻礙，抑制白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）及其受體的產(chǎn)生［2］，使細(xì)胞滯留在G1期，介導(dǎo)活化T細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而影響conT細(xì)胞的激活。此外，有研究提示CTLA-4還可干擾TCR zeta鏈的磷酸化，或者下游蛋白zap-70的磷酸化與向膜區(qū)域的聚集，但這一結(jié)論尚存在爭議［2-3］。另外，部分研究認(rèn)為PKC-η參與CTLA-4下游的信號(hào)傳遞［3］。

綜上所述，CTLA-4在介導(dǎo)自身耐受、防止自身免疫病及調(diào)節(jié)機(jī)體抗腫瘤、抗感染、抗過敏免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，盡管其作用機(jī)制尚未完全明確。臨床上針對(duì)CTLA-4的藥物可喚起機(jī)體的免疫應(yīng)答，在腫瘤治療中可能發(fā)揮積極作用。

1.2PD-1及其配體

PD-1是一種免疫共抑制分子，亦屬于CD28家族。PD-1主要表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natual killer cell，NK cell）的膜表面［4］。PD-1有2個(gè)配體，即PD-L1和程序性死亡受體配體-2（programmed death ligand 2，PD-L2），為B7家族成員。PD-L1主要表達(dá)于成熟的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）、巨噬細(xì)胞等造血細(xì)胞及一些非造血細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞、肥大細(xì)胞等的膜表面。此外，多種腫瘤細(xì)胞（如黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、腎細(xì)胞癌等）均高表達(dá)PD-L1分子。PD-L2的分布則具有局限性，只在巨噬細(xì)胞、DC和一些B細(xì)胞亞類的膜表面表達(dá)。PD-1與其配體（PD-L1/PD-L2）相互作用可抑制T細(xì)胞活化增殖，使其阻滯在G0/G1期，并促進(jìn)T細(xì)胞凋亡［5-6］。在健康機(jī)體中，T細(xì)胞的這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用對(duì)抗原的清除以及維持機(jī)體的平衡至關(guān)重要，可減少免疫反應(yīng)對(duì)周圍組織的損傷，避免自身免疫疾病的發(fā)生。但在惡性腫瘤中，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào)，通過PD-1/PD-L1通路的激活使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，造成免疫逃逸。針對(duì)PD-1及PD-L1的單克隆抗體則可阻斷該通路活化，從而恢復(fù)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)源性抗腫瘤效應(yīng)［7-8］。

2 相關(guān)抗體藥物在淋巴瘤中的研究進(jìn)展

2.1伊匹單抗

伊匹單抗（ipilimumab）是抗CTLA-4的人源化單克隆抗體，可特異性結(jié)合CTLA-4，阻斷CTLA-4與B7分子結(jié)合，使T淋巴細(xì)胞活化增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用［9］。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性（R/R）B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究中，18例患者接受ipilimumab治療，其中濾泡狀淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）14例，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）3例，套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）1例。應(yīng)用ipilimumab的總客觀緩解率（objective response rate，ORR）為11%；1例DLBCL患者獲得完全緩解（complete response，CR），并持續(xù)31個(gè)月；1例FL患者獲得部分緩解（partial response，PR），且持續(xù)19個(gè)月。臨床試驗(yàn)證明該藥安全且耐受性良好，主要不良反應(yīng)為腹瀉、自身免疫性結(jié)腸炎等。有56%的患者出現(xiàn)腹瀉癥狀（28%為3級(jí)），自身免疫性結(jié)腸炎也是該藥物的主要不良反應(yīng)［10］。

此外，另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)探討ipilimumab在接受異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic stem cell transplantation，Allo-HSCT）后復(fù)發(fā)的惡性淋巴瘤患者的療效。該試驗(yàn)共入組29例患者，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s lymphoma，HL）14例，骨髓瘤（myeloma，ML）6例，慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）2例，還有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL）1例。15例患者在靶劑量為3 mg/ kg的情況下接受治療，共3例患者證明此藥物具有客觀的療效，其中1例療效達(dá)到PR，2例HL患者療效達(dá)到CR。試驗(yàn)表明，這些移植后復(fù)發(fā)的患者在接受ipilimumab治療后，無患者出現(xiàn)3/4級(jí)的移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）［11］，1例患者發(fā)生4級(jí)藥物相關(guān)感染性肺炎。

2.2nivolumab

nivolumab（Opdivo）是一種全人源化抗PD-1單克隆抗體。在一項(xiàng)針對(duì)HL的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，Nivolumab取得令人興奮的療效。試驗(yàn)共入組23例復(fù)發(fā)/難治性（R/R）HL患者，其中20例（87%）既往接受過3線或3線以上治療，18例接受過自體干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）。研究發(fā)現(xiàn)接受nivolumab治療的ORR高達(dá)87%，其中4例達(dá)到CR，無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）在24周時(shí)為86%。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用nivolumab的不良反應(yīng)相對(duì)輕微，主要的不良反應(yīng)包括皮疹（22%）和血小板減少（17%），5例患者出現(xiàn)3級(jí)的不良反應(yīng)，包括骨髓增生異常綜合癥、胰腺炎、肺炎、胃腸道炎、血小板減少及白細(xì)胞減少；無3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生。中位隨訪101周的ORR為87%，其中CR為5例；PR為15例；3例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。1年總生存期（overall survival，OS）為91%，1.5年OS為83%。nivolumab針對(duì)干細(xì)胞移植失敗的R/R HL患者的開放性Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中［12］。

此外，另一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)初步評(píng)估nivolumab在R/ R NHL中的療效。該研究中入組31例B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin′s lymphoma，BNHL），ORR為26%（CR為10%；PR為16%），52%的患者達(dá)到SD。亞組分析顯示ORR在DLBCL中為36%（CR為18%；PR為18%），在FL為40%（CR為10%；PR為30%）。此外，在T細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（T cell non-Hodgkin′s lymphoma，T-NHL）中，nivolumab亦顯示出療效。該試驗(yàn)入組23例T-NHL例患者，ORR為17%，其中外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）為40%，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）為15%，并且CTCL患者中有69%的患者療效評(píng)估達(dá)SD［13］。

目前，有多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估nivolumab單藥在FL（NCT02038946）、DLBCL（NCT02038933）以及HL（NCT02181738）的療效。還有一些研究探討nivolumab與其他藥物，如依魯替尼（NCT02329847）或吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO1）抑制劑（INCB24360；NCT02327078）等聯(lián)合應(yīng)用在淋巴瘤治療中的療效，其結(jié)果值得期待。

2.3pembrolizumab

pembrolizumab/lambrolizumab也是一種高親和力的人源化抗PD-1單抗。其在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin′s lymphoma，cHL）中的療效也同樣令人興奮。最近一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)評(píng)估pembrolizumab在HL治療方面的療效。該研究共納入29例HL患者，其中15例（52%）接受過5線及5線以上方案治療，20例（69%）接受過ASCT，所有患者都接受過色瑞替尼（ALK抑制劑）治療。研究發(fā)現(xiàn)在用藥第12周的ORR為66%，有6例患者達(dá)CR。該試驗(yàn)中pembrolizumab相關(guān)3級(jí)不良反應(yīng)主要包括肺炎、關(guān)節(jié)腫脹及腋窩不適等，無3級(jí)以上不良反應(yīng)的報(bào)道［14］。

2.4針對(duì)PD-L1的抗體藥物

MEDI4736為針對(duì)PD-L1的單克隆抗體。目前有研究正在探討該藥聯(lián)合依魯替尼（BTK抑制劑）對(duì)R/R FL及DLBCL（NCT02401048）的療效。此外，MEDI4736聯(lián)合利妥昔單抗治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的研究（NCT02205333）也在進(jìn)行中。atezolizumab（MPDL3280A）是另一人源化抗PD-L1的單克隆抗體。一項(xiàng)全球性Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)正在探討應(yīng)用atezolizumab聯(lián)合新一代的CD20單克隆抗體obinutuzumab（GA101）治療R/R FL及DLBCL的療效。

3 其他相關(guān)免疫抑制性分子的臨床研究進(jìn)展

3.1T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3

T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein-3，TIM-3）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，由1個(gè)膜遠(yuǎn)端可變免疫球蛋白區(qū)域（IgV）和1個(gè)膜近端黏蛋白區(qū)域組成，IgV是TIM-3發(fā)揮抑制功能的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。在人體免疫系統(tǒng)中，TIM-3主要表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞、已分化的Ⅰ型輔助性T細(xì)胞（Th1）細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞（Tcl），并在Th17細(xì)胞較低水平表達(dá)［15］。TIM-3也在固有免疫細(xì)胞中表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞的亞種群、NK、DC、NKT細(xì)胞、單核細(xì)胞［16］、小鼠肥大細(xì)胞［17］、小鼠支氣管上皮細(xì)胞系［18］等。TIM-3的配體（TIM-3 ligand，TIM-3L）-半乳凝素-9（galectin-9）是一種S型凝集素。galectin-9主要表達(dá)于肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。galectin-9與主要與Th1和Tcl細(xì)胞上TIM-3的Igv 2結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)。galectin-9與TIM-3結(jié)合后，通過介導(dǎo)鈣-鈣蛋白酶-半胱天氡酶依賴途徑支撐抑制免疫反應(yīng)，導(dǎo)致Th1等細(xì)胞死亡［19］。因此，阻斷TIM-3與galectin-9之間的相互作用可以促進(jìn)T細(xì)胞分化，使CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞的功能恢復(fù)，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。

研究發(fā)現(xiàn)多種惡性腫瘤，如前列腺癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤、腎癌、彌漫大B淋巴瘤等患者外周血CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞上的TIM-3表達(dá)升高［20-21］，且表達(dá)水平與腫瘤分期呈正相關(guān)。有研究表明，在DLBCL中，TIM-3高表達(dá)，抑制抗原特異性CD4+T細(xì)胞的激活，并通過介導(dǎo)免疫逃逸使淋巴瘤進(jìn)展［22］。

此外，臨床相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合封鎖PD-1和TIM-3信號(hào)通路可顯著提高抗腫瘤效應(yīng)，大幅抑制腫瘤的生長，有高達(dá)50%的荷瘤小鼠在接受聯(lián)合治療后達(dá)到CR［23］。這提示針對(duì)TIM-3信號(hào)通路的抗體治療在淋巴瘤治療領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。因此，TIM-3可能成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)，抗TIM-3的抗體藥物作為一種新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其在臨床的應(yīng)用有待進(jìn)一步的探討。

3.2淋巴細(xì)胞活化基因-3

淋巴細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）。屬免疫球蛋白超家族。LAG-3表達(dá)于活化的淋巴細(xì)胞。LAG-3負(fù)調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞以及Treg細(xì)胞。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，抑制LAG-3分子可刺激CD8+T細(xì)胞的增殖，并能增強(qiáng)其細(xì)胞毒活性。有研究發(fā)現(xiàn)LAG-3缺失的小鼠，活化的CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯增加［24-28］?？筁AG-3抗體可通過抑制Treg的細(xì)胞功能，使效應(yīng)T細(xì)胞擴(kuò)增［24］。有研究認(rèn)為LAG-3的表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而抑制其表達(dá)則可遏制腫瘤的生長。Grosso等［29］認(rèn)為在腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞雖然在腫瘤組織中數(shù)量增加但其功能喪失，如果利用抗LAG-3抗體恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能，則可抑制腫瘤進(jìn)展。Gandhi等［26］發(fā)現(xiàn)在HL的腫瘤組織和外周血中，LAG-3高表達(dá)。去除LAG-3+T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)特異性CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤功能恢復(fù)、細(xì)胞因子分泌增加。因此，LAG-3表達(dá)與特異性T細(xì)胞的免疫負(fù)調(diào)節(jié)功能相關(guān)，抑制LAG-3分子功能可增加特異性CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤作用。

此外，Woo等［30］研究發(fā)現(xiàn)抗LAG-3單抗與抗PD-1單抗的聯(lián)合免疫療法可顯著抑制腫瘤生長，提示針對(duì)LAG-3的免疫治療在腫瘤治療領(lǐng)域中具有良好的發(fā)展前景。

4 展望

腫瘤的免疫治療通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，已成為腫瘤治療的重要組成部分。在眾多免疫治療方法中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來獲得突出療效的藥物。該療法在部分實(shí)體腫瘤中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在淋巴瘤中亦有望成為一種重要的治療方法。然而，在淋巴瘤中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用尚有諸多問題亟待解決。如不同亞型淋巴瘤中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)答率不同的原因何在？檢查點(diǎn)抑制劑是否能與靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)合應(yīng)用以及應(yīng)用的先后順序？檢查點(diǎn)抑制劑是否可作為淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的一線治療方案？這些問題有待進(jìn)一步研究探討。目前有越來越多的抑制性通路被發(fā)現(xiàn)，這些檢查點(diǎn)可能具有與CTLA-4和PD-1相似甚至更加重要的功能，對(duì)提高機(jī)體抗腫瘤免疫活性具有重要意義。綜上所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是未來免疫治療的主導(dǎo)，在淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，是未來最具期待值的治療方法。

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（2016-07-23收稿）

（2016-09-30修回）

（編輯：孫喜佳校對(duì)：周曉穎）

曲通專業(yè)方向?yàn)閻盒阅[瘤耐藥機(jī)制與腫瘤微環(huán)境研究。

E-mail：812977033@qq.com

Research progress on the application of immune checkpoint inhibitors in malignant lymphomas

Tong QU,Xuemeng ZHOU,Haishi LIU,Shu ZHAO,Yue ZHANG,Qingyuan ZHANG

Immune checkpoint inhibitors are members of a class of immune-suppressive molecules that regulate the strength and range of immune responses to avoid normal tissue damage.However,immune checkpoint activity can be stimulated by tumors to escape immune surveillance.To elicit anti-tumor effects,immune checkpoint inhibitors can promote the activation of T cells by blocking immune checkpoint proteins.Therefore,these inhibitors can be efficiently and safely used to treat solid tumors.Although the clinical usage of these inhibitors is in the initial stage,they have exhibited good efficacy and safety in lymphoma treatment.This review summarizes the biological activities of CTLA-4,PD-1,and PD-L1 and the application of antibodies as drugs for lymphoma treatment.

lymphoma,immune checkpoint,CTLA-4,PD-1,TIM-3,LAG-3

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.869

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺淋巴內(nèi)科（哈爾濱市150081）

*本文課題受黑龍江省科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：ZD2016018）及黑龍江省衛(wèi)生計(jì)委科研課題項(xiàng)目（編號(hào)：2016097）資助

張悅18946114826@163.com