腦膜轉(zhuǎn)移癌的研究進(jìn)展

張曉輝 綜述 李文良 審校

·綜述·

腦膜轉(zhuǎn)移癌的研究進(jìn)展

張曉輝 綜述 李文良 審校

腦膜轉(zhuǎn)移癌（leptomeningeal metastasis，LM）是惡性腫瘤細(xì)胞播散到柔腦/脊膜和蛛網(wǎng)膜下腔，造成復(fù)雜多樣神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的一類疾病。在全身（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）惡性實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中都可見到LM。目前LM的診斷主要依據(jù)患者的病史、癥狀體征、腦脊液分析和影像學(xué)檢查，治療手段主要有支持治療、外科治療、放療、經(jīng)腦脊液化療、系統(tǒng)性化療和靶向治療等。

腦膜轉(zhuǎn)移癌 腦膜癌病 癌性腦膜炎 經(jīng)腦脊液化療

腦膜轉(zhuǎn)移癌（leptomeningeal metastasis，LM）又稱腦膜癌病或癌性腦膜炎，是惡性腫瘤細(xì)胞播散到柔腦/脊膜（包括軟腦/脊膜、蛛網(wǎng)膜）和蛛網(wǎng)膜下腔，造成復(fù)雜多樣神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的一類疾病。LM預(yù)后極差，未經(jīng)治療的LM患者的中位生存期僅4～6周，現(xiàn)有的治療手段僅能延長至4～6個(gè)月［1］。LM的發(fā)病率在不同種類惡性腫瘤的不同階段會(huì)有所差異，約在5%～15%之間［2］。隨著惡性腫瘤患者生存期的延長和診斷技術(shù)的進(jìn)步，LM的發(fā)生率逐步增高，故受到諸多關(guān)注。本文對(duì)LM的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LM的病理生理

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）以外惡性腫瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及CNS原發(fā)惡性腫瘤中都可見到LM。LM常見于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、惡性黑色素瘤，在髓母細(xì)胞瘤/原始神經(jīng)外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）中有好發(fā)傾向［3］。有學(xué)者提出惡性腫瘤細(xì)胞腦膜轉(zhuǎn)移的途徑包括：血源性播散，腦/脊髓實(shí)質(zhì)、硬腦/脊膜、顱/椎骨等鄰近病灶的直接侵犯，沿顱神經(jīng)、脊神經(jīng)、血管鞘膜的向心性蔓延等［4］。LM常表現(xiàn)為多灶性或彌漫性生長，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔后，能通過腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）播散，在CNS內(nèi)形成廣泛轉(zhuǎn)移［5］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體標(biāo)本病理學(xué)研究表明，LM中惡性腫瘤細(xì)胞除累及軟腦/脊膜、蛛網(wǎng)膜外，還可侵犯室管膜、Virchow-Robin腔、腦/脊髓實(shí)質(zhì)表面、蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的顱神經(jīng)和脊神經(jīng)［6-7］。CSF循環(huán)不暢在LM中常見，約一半LM患者會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、腦積水［8］。

2 LM的臨床表現(xiàn)

LM患者的癥狀體征常呈多灶性、多樣性。臨床上按病變累及部位可劃分為3類：腦功能損害常表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、精神狀態(tài)改變、行走困難等；顱神經(jīng)功能損害常表現(xiàn)為復(fù)視、視力減退、聽力改變和面神經(jīng)麻痹等；脊髓及脊神經(jīng)根功能損害常表現(xiàn)為下肢無力或感覺異常、神經(jīng)根痛、頸部或背部疼痛以及二便功能障礙等［9］。其中頭痛、惡心、嘔吐多由高顱壓、腦積水引起，是LM常見的一組癥狀。LM的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，缺乏特異性，需與腦/脊髓實(shí)質(zhì)腫瘤病變、抗腫瘤治療并發(fā)癥、結(jié)核或真菌所致的慢性腦膜炎、代謝性或中毒性腦病等相鑒別。

3 LM的診斷

LM的診斷主要依據(jù)患者病史、癥狀體征、CSF分析和影像學(xué)檢查。惡性腫瘤病史明確的患者，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，尤其是無法用腦/脊髓實(shí)質(zhì)病變解釋時(shí)，需考慮LM的可能性。對(duì)懷疑LM的患者，腰穿檢查幾乎是必須的。腰穿可獲取CSF，而在CSF的細(xì)胞學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞是診斷LM的金標(biāo)準(zhǔn)［10］。雖然LM的細(xì)胞學(xué)診斷特異性很高（＞95%），但敏感性較差，單次腰穿僅約50%，兩次腰穿可提高到80%，而再增加腰穿次數(shù)幫助不大［11］。此外，增加CSF標(biāo)本量（≥10 mL）和及時(shí)有效的標(biāo)本處理也有利于獲得陽性診斷。Pan等［12］提出在惡性實(shí)體腫瘤的LM細(xì)胞學(xué)檢查中，液基薄層細(xì)胞制片加巴氏染色比傳統(tǒng)的細(xì)胞離心涂片加瑞-姬氏染色細(xì)胞形態(tài)特征保存好，敏感性高。白血病、淋巴瘤LM的CSF標(biāo)本還可借助免疫組織化學(xué)法和流式細(xì)胞術(shù)提高檢出率，結(jié)果更加客觀、量化［3］。近年來有學(xué)者將檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的CellSearch技術(shù)用于LM患者CSF腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)與計(jì)數(shù)，對(duì)LM的診斷也很有幫助［13］。另外，在90%以上LM患者的常規(guī)腰穿CSF檢查中可發(fā)現(xiàn)CSF壓力增高、白細(xì)胞增多、蛋白質(zhì)水平升高、葡萄糖含量降低等異常，這些指標(biāo)具有提示性，雖然是非特異的，但必要時(shí)可結(jié)合病史、癥狀體征進(jìn)行診斷［5］。還有研究表明，在CSF中發(fā)現(xiàn)與原發(fā)腫瘤相關(guān)的特異性腫瘤標(biāo)志物升高，尤其是也明顯高于血清中水平時(shí)，對(duì)LM的診斷有重要的參考價(jià)值［14］。其他與腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為相關(guān)的非特異性標(biāo)志，如β-葡萄糖醛酸苷酶、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子等在CSF中增高，也有助于LM的診斷，但需排除炎癥等非腫瘤性因素的干擾［15］。

MRI是目前首選的LM影像學(xué)檢查手段。對(duì)于懷疑LM的患者，往往需行全腦全脊髓MRI，如考慮顱神經(jīng)等精細(xì)結(jié)構(gòu)受累時(shí)，還需行相應(yīng)部位的薄層掃描。LM在MRI上多表現(xiàn)為腦/脊髓表面、腦溝、腦裂、腦池、室管膜、顱/脊神經(jīng)的線樣、結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，常呈多灶性或彌漫性，但這些征象需與蛛網(wǎng)膜下腔出血、感染、炎癥甚至腰穿后腦脊膜反應(yīng)相鑒別［5］。交通性腦積水作為LM在MRI上的間接征象，也較常見。MRI可提供LM累及解剖結(jié)構(gòu)的詳細(xì)信息，不僅能從一定程度上解釋患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，還可為以后的放療指明方向。另外，對(duì)于CSF循環(huán)狀況的評(píng)估主要依靠放射性核素顯像，尤其是MRI提示CSF循環(huán)障礙和考慮經(jīng)CSF化療的LM患者，但目前應(yīng)用尚少［3］。

4 LM的治療

LM的治療目標(biāo)包括緩解神經(jīng)癥狀，穩(wěn)定、提高神經(jīng)功能和延長生存期，治療手段主要為支持治療、外科治療、放療、經(jīng)CSF化療、系統(tǒng)性化療和靶向治療等［5］。

4.1支持治療

糖皮質(zhì)激素和脫水藥物（如甘露醇）常用于LM中顱內(nèi)高壓的治療，但治療效果的逐漸減弱和不良反應(yīng)都制約其長期使用［3］。鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗抑郁、鎮(zhèn)吐等藥物治療和營養(yǎng)支持治療可在一定程度上緩解LM癥狀，改善患者的生存質(zhì)量。

4.2外科治療

LM患者出現(xiàn)高顱壓、腦積水，藥物治療等難以控制時(shí)，可考慮行側(cè)腦室腹腔分流術(shù)，建立人工CSF循環(huán)通路，緩解癥狀，改善預(yù)后。鑒于LM引起的腦積水屬交通性，Zhang等［16］推薦腰大池腹腔分流術(shù)，因?yàn)槠洳僮骱唵?，?chuàng)傷更小。LM患者常需經(jīng)CSF化療，為避免反復(fù)腰穿的痛苦和提高藥物治療效果，可手術(shù)置入Ommaya或Rickham儲(chǔ)液囊，導(dǎo)管連通一側(cè)腦室，術(shù)后通過頭皮下囊內(nèi)注射即可實(shí)施腦室內(nèi)化療。Lin等［8］通過開關(guān)閥將Ommaya儲(chǔ)液囊與腦室腹腔分流管組合在一起，治療24例LM合并腦積水患者，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）分別達(dá)到14周和31周；術(shù)后僅出現(xiàn)2例輕微并發(fā)癥，20例患者的頭痛、惡心、步態(tài)障礙得到快速而持續(xù)的緩解；18例患者接受腦室內(nèi)化療，未發(fā)現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)及腹膜轉(zhuǎn)移，11例患者CSF細(xì)胞學(xué)反應(yīng)良好。

4.3放療

LM常在CNS內(nèi)形成廣泛播散，理論上講適宜行全腦全脊髓放療，但由于嚴(yán)重的骨髓抑制等不良反應(yīng)，目前除髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤等幾種腫瘤所致LM外，臨床上已很少采用?，F(xiàn)階段LM放療一般選擇全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）和（或）脊髓病灶局部放療，主要適用于緩解神經(jīng)根痛等癥狀、消除大體積病灶、改善CSF循環(huán)障礙［1］。WBRT范圍須包括腦膜、顱底、基底池和頸1～2椎體水平的椎管，通常給予30～36 Gy/3 Gy方案，預(yù)后較好的患者還可選擇40 Gy/2 Gy方案，而預(yù)期生存時(shí)間短的患者也可選擇5×4 Gy方案［17］。但也有學(xué)者對(duì)WBRT在LM中的作用提出疑義，如Morris等［18］回顧性分析125例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）LM患者，在診斷LM后生存期≥30 d的患者中，46例接受WBRT，59例未接受WBRT，兩組患者生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.84）。脊髓局部放療一般在病灶上下各1個(gè)椎體位置設(shè)安全邊界，治療方案變化較多，常見如5×2～3 Gy/周，總劑量30～36 Gy［19］。

4.4經(jīng)CSF化療

經(jīng)CSF化療可使足夠劑量的藥物直接分布到整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔和腦室系統(tǒng)，既擺脫血-腦屏障和血-CSF屏障的限制，又避免全身不良反應(yīng)。但由于經(jīng)CSF化療的組織滲透性很難超過2 mm，對(duì)LM大體積病灶的治療效果不佳［5］。目前，CSF循環(huán)障礙不但是LM經(jīng)CSF化療失敗的一個(gè)重要因素，還可能會(huì)增加其神經(jīng)不良反應(yīng)，所以經(jīng)CSF化療前有必要評(píng)估CSF的循環(huán)狀況。對(duì)阻礙CSF循環(huán)的病灶放療，可使約一半患者恢復(fù)CSF正常流動(dòng)，為經(jīng)CSF化療安全和有效實(shí)施創(chuàng)造條件［20］。經(jīng)CSF化療可通過腰穿和儲(chǔ)液囊腦室導(dǎo)管系統(tǒng)兩種方式給藥。經(jīng)儲(chǔ)液囊腦室內(nèi)給藥較腰穿的優(yōu)點(diǎn)為操作簡便、痛苦小、藥物隨CSF循環(huán)在腦室系統(tǒng)和蛛網(wǎng)膜下腔中分布更均勻，避免硬膜外、硬膜下誤注射和CSF滲漏。有研究表明在LM治療中，經(jīng)儲(chǔ)液囊腦室內(nèi)給藥較腰穿具有生存優(yōu)勢(shì)，因此更受推薦［21］。應(yīng)用于臨床的經(jīng)CSF化療藥物主要有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質(zhì)體［17］。甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，S期細(xì)胞毒性藥物，CSF半衰期約為4.5～8.0 h。常用給藥方案為10～15mg，2次/周、共4周的誘導(dǎo)化療，10～15mg，1次/周、共4周的鞏固化療，10～15 mg，1次/月、直至疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）的維持化療。阿糖胞苷是嘧啶類似物，特異性作用于細(xì)胞S期，抑制DNA合成，CSF半衰期和常用給藥方案均與甲氨蝶呤相似，單次劑量為25～100 mg。實(shí)體腫瘤LM經(jīng)CSF化療優(yōu)先考慮甲氨蝶呤，白血病、淋巴瘤LM經(jīng)CSF化療優(yōu)先考慮阿糖胞苷，但二者療效各具優(yōu)勢(shì)，在治療中常相互補(bǔ)充。阿糖胞苷脂質(zhì)體具有緩釋性，在CSF中分布更均勻，能維持治療濃度10～14 d以上，可能取代阿糖胞苷。常用給藥方案為：先50mg1次/2周、共2個(gè)月，后50 mg 1次/月、共6個(gè)月。近年來，還有嘗試使用噻替哌、拓?fù)涮婵怠⒁劳胁窜?、白消安等?jīng)CSF治療LM的報(bào)道［20-21］。

4.5系統(tǒng)性化療

LM的系統(tǒng)性化療既要參考原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類型，還要選擇血-腦屏障、血-CSF屏障透過性好和全身不良反應(yīng)小的藥物，要回避患者以前用過的藥物。目前能透過血-腦屏障和血-CSF屏障的化療藥物有卡莫司汀、拓?fù)涮婵?、卡培他濱和大劑量甲氨蝶呤等［17］。Park等［22］研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性化療能顯著延長NSCLC LM患者的生存時(shí)間。在一項(xiàng)包括73例實(shí)體腫瘤和62例血液系統(tǒng)惡性腫瘤LM的回顧性研究中，Oechsle等［23］通過多變量分析發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性化療，而不是放療或經(jīng)CSF化療，與OS延長顯著相關(guān)。系統(tǒng)性化療對(duì)LM的治療優(yōu)勢(shì)不但體現(xiàn)在能作用到經(jīng)CSF化療滲透不到的病灶，而且在于對(duì)身體其他部位已顯現(xiàn)及尚潛伏的病灶也能起到治療作用。

4.6靶向治療

近十幾年，分子靶向治療藥物發(fā)展迅速，在LM的治療中進(jìn)行了許多有益的嘗試。與細(xì)胞毒性化療藥物相似，分子靶向治療藥物也有系統(tǒng)性治療和經(jīng)CSF治療兩種模式，同樣受到血-腦屏障、血-CSF屏障等問題的困擾。但與細(xì)胞毒性化療藥物相比，分子靶向治療藥物一般不良反應(yīng)小，耐受性好，而且不斷有治療效果越來越好的新藥被研制出來。Gong等［24］研究分析口服?？颂婺嶂委?1例表皮生長因子受體突變的NSCLC LM患者發(fā)現(xiàn)，90%患者頭痛、頭暈癥狀獲得改善，17例活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分得到提高，中位OS達(dá)到10.1個(gè)月。Zagouri等［25］匯集分析鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗治療17例人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性的乳腺癌LM患者發(fā)現(xiàn)，66.7%患者有CSF細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，68.8%患者可見明顯臨床癥狀改善，中位OS達(dá)到13.5個(gè)月，中位CNS腫瘤PFS達(dá)到7.5個(gè)月。

4.7治療方案選擇

LM患者在選擇治療方案時(shí)，會(huì)面臨很多困擾。首先，不同LM患者間，來源腫瘤的組織基因分型、治療經(jīng)歷、全身腫瘤控制情況、KPS評(píng)分、CNS腫瘤累及情況、神經(jīng)功能狀況等千差萬別，不僅使得治療難以標(biāo)準(zhǔn)化，而且有說服力的臨床試驗(yàn)也難以開展。目前關(guān)于LM治療的前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)尚缺乏，大部分為小樣本研究、回顧性分析和臨床經(jīng)驗(yàn)，證據(jù)等級(jí)較低，臨床指導(dǎo)作用有限。其次，患者在診斷LM時(shí)，多已接受長時(shí)間的抗腫瘤綜合治療，身體狀況差，剩余可選擇的治療方法較少。再次，LM進(jìn)展迅速，現(xiàn)有的治療手段效果不佳。據(jù)統(tǒng)計(jì)診斷LM的患者中約70%存在全身腫瘤進(jìn)展和廣泛播散；而且在LM患者的死亡原因中，全身腫瘤進(jìn)展占10%～64%，CNS腫瘤進(jìn)展占15%～87%，治療相關(guān)不良反應(yīng)占0～15%［3］。所以，LM患者的治療應(yīng)考慮全面，不要忽視身體其他部位嚴(yán)重病灶的治療；另一方面，重視治療的不良反應(yīng)，權(quán)衡利弊，選擇患者能耐受、確實(shí)獲益的治療方案。具體來說，對(duì)于KPS＜60分、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重、CNS存在大體積腫瘤病灶、全身病灶廣泛或已出現(xiàn)腦病的LM患者，治療應(yīng)以姑息性對(duì)癥支持治療為主，但尚存敏感治療措施的特殊類型腫瘤則另當(dāng)別論，如對(duì)化療敏感的小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤［3］。基于預(yù)后進(jìn)行臨床評(píng)估、危險(xiǎn)分層應(yīng)該在LM患者的治療方案選擇中發(fā)揮重要作用。LM還可根據(jù)患者臨床特點(diǎn)確定治療方向。如LM有MRI強(qiáng)化病灶，尤其是體積大、阻礙CSF循環(huán)、合并腦實(shí)質(zhì)內(nèi)病灶時(shí)，適宜行放療、系統(tǒng)性化療，而CSF中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞、MRI無明顯強(qiáng)化病灶的LM適宜行經(jīng)CSF化療［17］。

LM是白血病、淋巴瘤復(fù)發(fā)和治療失敗的重要因素之一，常見于急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。對(duì)于具有LM高危因素的白血病、淋巴瘤患者可給予預(yù)防性經(jīng)CSF化療，以降低LM發(fā)生率。目前白血病、淋巴瘤LM的治療主要包括經(jīng)CSF化療和系統(tǒng)性藥物治療，而不再強(qiáng)調(diào)放療。經(jīng)CSF化療主要包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和三聯(lián)（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、糖皮質(zhì)激素）方案；系統(tǒng)性藥物治療主要包括能透過血-腦屏障的大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷。

5 展望

LM是惡性腫瘤晚期的致死性并發(fā)癥，腫瘤細(xì)胞在CSF腔隙播散增殖，廣泛侵害腦組織表面，常導(dǎo)致CSF循環(huán)障礙，嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，危害較大部分單純腦實(shí)質(zhì)內(nèi)病灶更大。雖然LM腫瘤細(xì)胞與CSF環(huán)境關(guān)系密切，但血液供應(yīng)在其生存、增殖中的作用仍應(yīng)受到足夠重視。目前LM的診斷治療可參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南等進(jìn)行。未來LM治療的突破寄希望于新治療手段的出現(xiàn)和個(gè)體化治療的進(jìn)步。

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（2016-06-17收稿）

（2016-08-16修回）

張曉輝專業(yè)方向?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷及治療。

E-mail：zxhui7831@sina.com

Research progress on leptomeningeal metastasis

Xiaohui ZHANG,Wenliang LI

Correspondence to:Wenliang LI;E-mail:tjzlnaoxike@sina.com

Department of Neuro-Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Leptomeningeal metastasis(LM)is characterized by the infiltration of malignant tumor cells into the leptomeninges and the subarachnoid space,giving rise to complex and diverse neurological deficits.Solid and hematopoietic malignancies can result in LM. The current diagnosis of LM is mainly based on medical history,clinical presentation,cerebrospinal fluid(CSF)examination,and neurological imaging.Therapies of LM include supportive treatment,surgery,radiotherapy,intra-CSF chemotherapy,systemic chemotherapy and targeted therapy.

leptomeningeal metastasis,meningeal carcinomatosis,neoplastic meningitis,intra-CSF chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.714

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腦系腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

李文良tjzlnaoxike@sina.com