卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌一線誘導(dǎo)化療后維持治療的臨床觀察

王樹濱 吳煊 陳曉秋 彭安 申東蘭 童剛領(lǐng)

·臨床研究與應(yīng)用·

卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌一線誘導(dǎo)化療后維持治療的臨床觀察

王樹濱 吳煊 陳曉秋 彭安 申東蘭 童剛領(lǐng)

目的：觀察對比卡培他濱和替吉奧在晚期胃癌一線誘導(dǎo)化療后維持治療的療效和不良反應(yīng)。方法：收集2010年1月至2016年1月北京大學(xué)深圳醫(yī)院診治的130例晚期胃癌患者，經(jīng)XELOX或SOX方案誘導(dǎo)治療4～6個周期，或mFOLFOX6方案誘導(dǎo)治療6～8個周期，療效評價無疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）的患者，分為卡培他濱維持治療組（1 000 mg/m2，2次/d，口服，d1～14，21 d為1個周期）；替吉奧維持治療組：1）體表面積≤1.25 m2，40 mg/次；2）體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次；3）體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，2次/d，早晚口服，d1～14，21 d為1個周期，或觀察組維持化療持續(xù)到PD或出現(xiàn)不能耐受不良反應(yīng)為止。結(jié)果：130例患者中采用XELOX、SOX和mFOLFOX6方案治療的例數(shù)分別為44、33和53例，總體疾病控制率（disease control rate，DCR）為63.1%。82例患者中采用卡培他濱、替吉奧維持治療和觀察的例數(shù)分別為35、28和19例。卡培他濱組與替吉奧維持治療組的療效無顯著性差異（P=0.678）?？ㄅ嗨麨I組、替吉奧組的疾病進(jìn)展時間（time to progress，TTP）分別為8.5個月和9.0個月（P＞0.05），均優(yōu)于觀察組的6.0個月（P＜0.001）。卡培他濱組、替吉奧組和觀察組的總生存期（overall survival，OS）無顯著性差異（14.5 vs. 15.0 vs.14.0，P=0.188）。維持化療患者不良反應(yīng)主要以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、疲乏、手足綜合征和口腔炎等為主，無治療相關(guān)死亡。結(jié)論：卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌一線誘導(dǎo)化療后維持治療療效相當(dāng)，均可延長患者TTP，不良反應(yīng)較輕。

胃癌 卡培他濱 替吉奧 維持化療 療效 不良反應(yīng)

隨著診斷和治療手段的進(jìn)步，早期胃癌的預(yù)后得到明顯改善，但晚期胃癌一般不可治愈，全身化療仍是目前最有效的治療方法之一，治療目標(biāo)以改善患者生存質(zhì)量、延長生存時間為主，既往的聯(lián)合化療方案雖然提高患者的近期有效率及延長生存時間，但化療的不良反應(yīng)也降低患者的生存質(zhì)量，而維持治療模式的提出，為晚期胃癌患者提供另一種治療思路［1］。既往研究證實卡培他濱和替吉奧均是治療晚期胃癌的有效藥物，作為晚期胃癌患者的維持治療切實可行，不良反應(yīng)較少，口服給藥，應(yīng)用方便［2］。本研究通過回顧性分析比較兩者在晚期胃癌患者一線誘導(dǎo)化療后維持治療中的療效和不良反應(yīng)，探討其在晚期胃癌中維持治療的價值。

1 材料與方法

1.1病例資料

收集2010年1月至2016年1月北京大學(xué)深圳醫(yī)院診治的130例晚期胃癌患者，均經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)證實，無合并其他惡性腫瘤及嚴(yán)重臟器疾病，其中男性79例，女性51例，年齡24～74歲，中位年齡49.6歲；胃底賁門癌23例，胃體癌31例，胃竇癌76例；病理類型分為高分化腺癌10例，中分化腺癌37例，低分化腺癌52例，黏液腺癌14例，印戒細(xì)胞癌17例。其中HER-2陽性7例。全部患者均有可評價病灶，可經(jīng)CT或MRI檢測病灶大小，ECOG評分≤2分，預(yù)計生存期≥3個月，均未經(jīng)化療或放療的初治患者，治療期間定期監(jiān)測患者的肝腎功能、血象、心電圖及心臟彩超等，本研究患者均簽署知情同意書并得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者治療前均經(jīng)過影像學(xué)檢查評價病灶范圍，并排除化療相關(guān)禁忌證，HER-2陽性患者未聯(lián)合抗HER-2治療。XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，d 1，卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服，d1～14，21 d為1個周期。SOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1，替吉奧膠囊：1）體表面積≤1.25m2，40 mg/次；2）體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次；3）體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，2次/d，早晚口服，d1～14，21 d為1個周期。以上方案治療4～6個周期。mFOLFOX6方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1，亞葉酸鈣0.4 g/m2，靜脈滴注2 h，d1，5-FU 0.4 g/m2，靜注，d1，5-FU 2.4 g/m2，持續(xù)靜脈滴注46～48 h d1，14 d為1個周期，治療6～8個周期。每2～3周期評價療效，誘導(dǎo)化療后無進(jìn)展的患者或隨訪觀察，或進(jìn)入維持治療，卡培他濱和替吉奧單藥維持治療的劑量和方法同誘導(dǎo)化療，隨訪觀察患者采用最佳對癥支持治療。維持治療和隨訪觀察的患者均每2～3個周期（6～8周）評價療效，維持化療持續(xù)到疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或出現(xiàn)不能耐受不良反應(yīng)為止，藥物劑量可根據(jù)藥物不良反應(yīng)調(diào)整。維持治療和隨訪觀察的患者PD后可采用以紫杉類、依立替康、阿帕替尼等為基礎(chǔ)的治療。有乙肝病史的患者同期口服拉米夫定或替比夫定預(yù)防治療。治療期間記錄患者的不良反應(yīng)。

1.2.2評價指標(biāo)療效評價按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（complete，CR）、部分緩解（partial resporse，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、PD。疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。疾病進(jìn)展時間（time to progress，TTP）為治療開始至腫瘤進(jìn)展的時間或末次隨訪時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為治療開始至死亡的時間或末次隨訪時間。不良反應(yīng)按WHO不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，臨床療效和臨床特點的比較采用χ2檢驗，不良反應(yīng)的比較采用秩和檢驗，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier、Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1近期療效

共130例患者采用誘導(dǎo)化療，均順利完成且評價療效，44例患者采用XELOX方案治療，CR為2例，PR為20例，SD為6例，PD為16例，DCR為63.6%。33例患者采用SOX方案治療，CR為1例，PR為14例，SD為5例，PD為13例，DCR為60.6%。53例患者采用mFOLFOX6方案治療，CR為2例，PR為23例，SD為9例，PD為19例，DCR為64.2%。130例患者的總體DCR為63.1%。

2.2維持化療療效

共82例患者經(jīng)過誘導(dǎo)化療后疾病得到控制，其中35例患者采用希羅達(dá)維持治療，XELOX組25例，mFOLFOX6組10例，中位維持治療6.5（3～25）個周期，2例誘導(dǎo)化療CR的患者維持治療繼續(xù)CR，其中1例患者維持達(dá)到25個周期，2例誘導(dǎo)化療PR的患者維持治療獲得CR，5例誘導(dǎo)化療SD的患者維持治療獲得PR。28例患者采用替吉奧維持治療，SOX組17例，mFOLFOX6組11例，中位維持治療6.9（2～18）個周期，3例誘導(dǎo)化療CR的患者維持治療繼續(xù)CR，其中1例患者維持達(dá)到18周期，1例誘導(dǎo)化療PR的患者維持治療獲得CR，6例誘導(dǎo)化療SD的患者維持治療獲得PR。19例患者采用觀察等待，最佳對癥支持治療，XELOX組3例，SOX組3例，mFOLFOX6組13例。以維持治療過程中取得最佳療效為基線，卡培他濱組與替吉奧組維持治療的療效無顯著性差異（P=0.678，表1）。截止末次隨訪時間，84例患者中有3例患者仍在維持治療過程中，余均出現(xiàn)PD。3組基線情況無顯著性差異（表2）。

2.3生存分析

表1　維持化療的療效Table 1Efficacy of maintenance chemotherapy

表2　三組患者臨床特點及療效Table 2Clinical characteristics and therapeutic effects on the three groups of patients

末次隨訪截止時間2016年6月1日，9例患者健在，2例失訪，中位隨訪時間17個月?？ㄅ嗨麨I組、替吉奧組的TTP分別為8.5個月（95%CI為7.7～9.2個月）、9.0個月（95%CI為8.6～9.3個月），兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但均優(yōu)于觀察組的6.0個月（95%CI為5.1～6.8個月，P＜0.001）?？ㄅ嗨麨I組、替吉奧組OS同樣差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），均有優(yōu)于觀察組OS的趨勢，分別為14.5個月（95%CI為13.3～15.7個月）、15.0個月（95%CI為14.5～15.5個月）和14.0個月（95%CI為13.2～14.8個月）（P= 0.188，圖1、2）。

圖1　三組患者疾病進(jìn)展生存曲線Figure 1Survival curves of progression time of the three groups of patients

圖2　三組患者總生存曲線Figure 2Overall survival curves of the three groups of patients

2.4治療相關(guān)不良反應(yīng)

維持化療的患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，主要以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、疲乏、手足綜合征和口腔炎等為主，Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率低，經(jīng)過對癥治療后好轉(zhuǎn)，替吉奧組貧血、疲乏發(fā)生率高于卡培他濱組（P=0.040、0.008）。相對于替吉奧組，手足綜合征在卡培他濱組較常見，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，1例患者因貧血停止替吉奧治療，1例患者因手足綜合征停止卡培他濱治療（表3）。

3 討論

國內(nèi)每年胃癌新發(fā)病例占世界新發(fā)病例40%以上，相比歐美地區(qū)較低的胃癌發(fā)病率及日韓地區(qū)較高的早期胃癌診斷率，國內(nèi)超過80%的新發(fā)病例一經(jīng)診斷已達(dá)局部進(jìn)展期或晚期，這部分患者采用以全身化療為主的綜合治療，但這些患者中位生存期僅為10個月左右［3］。既往晚期胃癌一線治療后多采用“觀察并等待”治療模式，疾病進(jìn)展后再行二線治療，臨床上為進(jìn)一步提高療效、改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量，有學(xué)者提出維持化療策略，維持化療的理論基礎(chǔ)是Goldie和Coldman假說和DAY模型，提早應(yīng)用無交叉耐藥的化療藥物能在出現(xiàn)耐藥前殺滅更多癌細(xì)胞，或采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療均能達(dá)到最佳療效［4-5］。目前維持治療策略在轉(zhuǎn)移性大腸癌、卵巢癌、肺癌、血液疾病等的價值已被臨床試驗所證實［6］。晚期胃癌患者如果采用一線聯(lián)合化療方案持續(xù)治療至進(jìn)展，化療藥物在體內(nèi)的蓄積會導(dǎo)致毒性的增加，所以目前維持治療多采用有效、低毒、價廉、方便的藥物，在既往臨床研究中，晚期胃癌的維持治療多采用氟尿嘧啶類藥物作為維持治療，如卡培他濱、替吉奧、替加氟、5-FU/CF等［7］，但藥物優(yōu)劣目前缺乏相關(guān)報道，本研究主要對比卡培他濱和替吉奧在晚期胃癌維持治療的療效和毒性，采用XELOX、SOX和mFOLFOX6作為一線誘導(dǎo)方案治療晚期胃癌患者，疾病控制率約60%，一線誘導(dǎo)方案DCR與既往臨床研究報道相似［8］。

表3　兩組患者不良反應(yīng)Table 3Adverse effects observed in the two groups

卡培他濱和替吉奧均是不良反應(yīng)相對較低的口服化療藥物，使用方便，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小，潘戰(zhàn)和等［9］早期研究報道晚期胃癌患者經(jīng)XELOX方案誘導(dǎo)治療后SD或以上的患者采用卡培他濱維持治療，DCR達(dá)到78.1%。同樣Chen等［10］報道晚期胃癌患者經(jīng)DCF方案誘導(dǎo)后疾病穩(wěn)定或以上的患者采用替吉奧維持治療，DCR將近73.3%。本研究發(fā)現(xiàn)卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌患者維持治療同樣有效，兩者之間的療效無顯著性差異，中位維持治療周期相當(dāng)，且維持治療過程中部分患者的療效得到進(jìn)一步提高。以上研究證實兩種藥物在晚期胃癌患者維持治療療效相當(dāng)，均可達(dá)到滿意的效果。Qiu等［11］研究報道卡培他濱作為晚期胃癌患者的維持治療藥物，中位無進(jìn)展生存期（median progressive-free survival，mPFS）為11.4個月，而觀察組僅為7.1個月（P＜0.001）。Gong等［12］研究一線紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療進(jìn)展期胃癌，療效無進(jìn)展的患者采用卡培他濱維持治療，OS達(dá)到17.7個月。而Eren等［13］研究報道卡培他濱作為進(jìn)展期胃癌患者維持治療藥物，mPFS達(dá)到的10.4個月，中位OS也明顯延長，達(dá)到19.7個月。本研究發(fā)現(xiàn)卡培他濱組、替吉奧組的TTP分別為8.5個月和9.0個月，兩組之間雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但均優(yōu)于觀察組的6.0個月（P＜0.001）。另外Chen等［10］研究報道替吉奧作為晚期胃癌維持治療mPFS為7.9個月，中位OS為13.8個月。以上研究認(rèn)為人群PFS和OS差異可能與病例選擇的偏倚相關(guān)，而且為回顧性研究，另外入組維持治療的晚期胃癌患者相對于誘導(dǎo)治療階段即發(fā)生進(jìn)展的患者預(yù)后相對更好，后續(xù)需要前瞻隨機(jī)對照研究證實，但均證實卡培他濱和替吉奧維持治療確實改善了晚期胃癌患者的疾病控制時間。本研究發(fā)現(xiàn)3組的OS無顯著性差異，雖然維持治療組OS有優(yōu)勢，這與既往的研究報道相似［13］，可能與患者后續(xù)治療選擇相關(guān)?？傮w來說卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌誘導(dǎo)化療后的維持治療是可以改善患者的預(yù)后，但仍需更多前瞻性研究證實。

本研究發(fā)現(xiàn)卡培他濱和替吉奧維持治療的平均周期約為7個周期，卡培他濱和替吉奧最長維持治療周期分別為25和18個周期，維持化療的患者雖出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，但均可很好耐受，與既往臨床研究相似［14］。替吉奧組貧血、疲乏發(fā)生率高于卡培他濱組，手足綜合證在卡培他濱組較常見，但僅2例患者因相關(guān)不良反應(yīng)終止治療，臨床上應(yīng)該根據(jù)兩者藥物的不良反應(yīng)做好預(yù)防和治療，提高患者治療的依從性，改善患者的生存質(zhì)量。

[1]Coccolini F,Montori G,Ceresoli M,et al.Advanced gastric cancer: What we know and what we still have to learn[J].World J Gastroenterol,2016,22(3):1139-1159.

[2]Jou E,Rajdev L.Current and emerging therapies in unresectable and recurrent gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2016,22 (20):4812-4823.

[3]Fu T,Ji JF.The foci and problems in diagnosis and treatment of gastric cancer[J].Chin J Clin Oncol,2016,43(1):1-5.[符濤,季加孚.胃癌診療的熱點和問題[J].中國腫瘤臨床,2016,43(1):1-5.]

[4]Goldie JH,Coldman AJ.A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumors to theirs spontaneous mutation rate[J].Cancer Treat Rep,1979,63(11):1727-1730.

[5]Day RS.Treatment sequencing,asymmetry,and uncertainty:protocol atrategies for combination chemotherapy[J].Cancer Res,1986, 46(5):3876-3879.

[6]Cui Y,Li Q,Yu Y,et al.Combination of low-dose docetaxel and standard-dose S-1 for the treatment of advanced gastric cancer:efficacy,toxicity,and potential predictive factor[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(1):145-152.

[7]Petrioli R,Francini E,Roviello F,et al.Treatment of advanced oesophagogastric cancer with FOLFOX-4 regimen followed by leucovorin/bolus and continuous infusion 5-FU as maintenance chemotherapy in patients aged≥75 years with impaired performance status[J].J Geriatr Oncol,2015,6(5):380-386.

[8]Xu HB,Huang F,Su R,et al.Capecitabine plus oxaliplatin(XELOX) compared with 5-fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin(FOLFOXs) in advanced gastric cancer:meta-analysis of randomized controlled trials[J].Eur J Clin Pharmacol,2015,71(5):589-601.

[9]Pan ZH,Su A,Wang X,et al.Clinical observation of oxaliplatin plus capecitabine with subsequent capecitabine maintenance chemotherapy for patients with advanced gastric cancer[J].Chin J Clin Oncol,2012,39(20):1552-1555.[潘戰(zhàn)和,蘇安,王馨,等.草酸鉑聯(lián)合卡培他濱一線化療后卡培他濱維持治療晚期胃癌[J].中國腫瘤臨床,2012,39(20):1552-1555.]

[10]Chen J,Shen W,Xia J,et al.Effect of S-1 maintenance chemotherapy following DCF regimen in patients with advancedgastric cancer [J].J Sorthern Med Univ,2014,34(7):1057-1060.

[11]Qiu MZ,Wei XL,Zhang DS,et al.Efficacy and safety of capecitabine as maintenance treatment after first-line chemotherapy using oxaliplatin andcapecitabine in advanced gastric adenocarcinoma patients:a prospective observation[J].Tumour Biol,2014,35(5):4369-4375.

[12]Gong J,Hu B,Zhang X,et al.The multicenter,phaseⅡprospective study of paclitaxel plus capecitabine as first-line chemotherapy in advanced gastric carcinoma[J].Oncologist,2014,19(2):173-174.

[13]Eren OO,Ozturk MA,Sonmez OU,et al.Safety,feasibility,and efficacy of capecitabine maintenance in patients with advanced gastric cancer: aretrospectivestudy[J].AmJ Ther,2014,Nov13.[Epubaheadof print]. [14]Kim GM,Jeung HC,Rha SY,et al.A randomized phaseⅡtrial of S-1-oxaliplatin versus capecitabine-oxaliplatin in advanced gastric cancer[J].Eur J Cancer,2012,48(4):518-526.

（2016-06-23收稿）

（2016-10-08修回）

（編輯：楊紅欣校對：武斌）

王樹濱專業(yè)方向為消化道腫瘤診治。

E-mail：wangshubin2013@163.com

Clinical observation of Capecitabine versus S-1 as maintenance therapy for advanced gastric cancer after the first-line inductive chemotherapy

Shubin WANG,Xuan WU,Xiaoqiu CHEN,An PENG,Donglan SHEN,Gangling TONG

Correspondence to:Gangling TONG;E-mail:tgl221747@sohu.com

Department of Oncology,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen 518036,China

Objective:To evaluate the efficacy and adverse reaction caused by Capecitabine compared with S-1 as maintenance treatments for patients with advanced gastric cancer(AGC)after first-line induction chemotherapy.Methods:A total of 130 AGC patients who did not suffer disease progression after first-line chemotherapies,including XELOX(four to six cycles),SOX(four to six cycles),and mFOLFOX6 regimen(six to eight cycles),were randomized into three groups.The Capecitabine group(Cap)2twice daily for 14 days,21 days/cycle),while the S-1 group(S1)

S-1(40,50,or 60 mg according to the body surface area and orally administered twice a day for 14 days,21 days/cycle).The control group was considered as the observation group.Patients with maintenance treatments

drugs until disease progression or observation of intolerant toxicity.Results:A total of 44,33,and 53 patients

XELOX,SOX,and mFOLFOX6 regimens,respectively.The overall DCR was 63.1%.Among the 82 patients,35,28,and 19 belonged to the Cap,S1,and observation groups,respectively.The comparison between the efficacy of treatments in the Cap and S1 groups did not show statistically significant differences(P=0.678).The median time of progression was 8.5 months in the Cap group and 9.0 months in the S1 group(P＞0.05).Both groups showed better responses than the observation group,which demonstrated a median progression of 6.0 months(P＜0.001).The median overall survivals were 14.5, 15.0,and 14.0 months in the Cap,S-1,and observation groups,respectively(P=0.188).The most common adverse effects observed among the patients with maintenance treatments included myelo-suppression,gastrointestinal reaction,fatigue,hand-foot syndrome, and stomatitis.No death occurred in relation to the therapy.Conclusion:The effectiveness of Capecitabine and S-1 as maintenance chemotherapies in AGC patients after the first-line induction chemotherapy are similar,and both can prolong the time of disease progression with low toxicity.

maintenance chemotherapy with Capecitabine(1 000 mg/m

gastric cancer,Capecitabine,S-1,maintenance chemotherapy,therapeutic efficacy,adverse effects

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.746

北京大學(xué)深圳醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（廣東省深圳市518036）

童剛領(lǐng)tgl221747@sohu.com