雙黃連注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床觀察Δ

趙振寰，荊偉麗，姜　艷，隋忠國(guó)，董　海#（.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東青島　66003；.青島大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東青島　66003）

雙黃連注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床觀察Δ

趙振寰1＊，荊偉麗2，姜艷2，隋忠國(guó)1，董海2#（1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東青島266003；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東青島266003）

目的：評(píng)價(jià)雙黃連注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者的臨床療效及其對(duì)血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平的影響。方法：將100例AECOPD患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各50例。對(duì)照組患者給予控制性氧療、莫西沙星靜脈滴注、支氣管擴(kuò)張藥平喘、黏液溶解藥?kù)钐导盃I(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療；觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予雙黃連注射液1 ml/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液250 ml中，ivgtt，qd。兩組患者療程均為10 d。比較兩組患者的臨床療效和治療前后血清CRP、PCT、IL-6水平變化，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組患者的總有效率為96.0%，明顯高于對(duì)照組的82.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者血清CRP、PCT和IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：雙黃連注射液能明顯改善AECOPD患者血清炎癥因子水平，具有較好的臨床療效，且用藥安全性高。

雙黃連注射液；慢性阻塞性肺疾病急性加重期；C反應(yīng)蛋白；降鈣素原；白細(xì)胞介素-6；臨床療效

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)慢性疾病，發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，給患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)資料顯示，預(yù)計(jì)至2020年COPD將位居全球病死原因第3位、世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第5位[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者呼吸道癥狀加重，其變化程度超過(guò)日常變異范圍并導(dǎo)致藥物治療方案改變。AECOPD的發(fā)病原因包括感染、穩(wěn)定期治療不規(guī)范、季節(jié)和理化因素改變等，其中氣管、支氣管感染（如細(xì)菌、病毒感染）是最主要的因素。研究表明，多種炎癥介質(zhì)及炎癥細(xì)胞參與AECOPD肺內(nèi)炎癥的改變。雙黃連注射液由金銀花、黃芩、連翹等提取制成，具有抗菌、抗病毒、抗炎和清熱解毒等作用，能明顯改善患者的臨床癥狀，是治療上呼吸道感染性疾病的常用藥物。本研究通過(guò)觀察經(jīng)雙黃連注射液治療的AECOPD患者的癥狀改善情況，評(píng)估雙黃連注射液的療效；同時(shí)，通過(guò)考察雙黃連注射液對(duì)AECOPD患者血清C反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）和白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）水平的影響，探討雙黃連注射液治療AECOPD的機(jī)制，為臨床用藥提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的患者；（2）臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咳嗽、咳黃膿痰及喘憋癥狀：（3）查體時(shí)雙肺可聞及干、濕啰音；（4）實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或中性粒細(xì)胞百分比升高；（5）血?dú)夥治鲇腥毖鹾投趸间罅?；?）影像學(xué)檢查可見(jiàn)雙肺點(diǎn)狀或斑片狀滲出改變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并/并發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎、腦功能不全者；（2）合并嚴(yán)重并發(fā)癥，如感染性休克、意識(shí)不清等需機(jī)械通氣者；（3）合并免疫系統(tǒng)疾病或近期使用免疫抑制劑者；（4）合并結(jié)核、腫瘤、糖尿病者；（5）對(duì)雙黃連注射液過(guò)敏者。

1.2研究對(duì)象

選擇2014年1月－2016年3月在我院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各50例。兩組患者的性別、年齡、吸煙指數(shù)（每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）、總病程和急性加重期病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1　兩組患者一般資料比較（±s ，n＝50）Tab 1　Comparison of general clinical data between 2 groups（±s ，n＝50）

表1　兩組患者一般資料比較（±s ，n＝50）Tab 1　Comparison of general clinical data between 2 groups（±s ，n＝50）

急性加重期病程，d 3.55±1.24 4.05±1.62組別對(duì)照組觀察組性別（男/女），例38/12 36/14年齡，歲68.3±7.8 64.8±6.9吸煙指數(shù)372±101 357±89總病程，年19.39±7.61 17.54±6.02

1.3治療方法

對(duì)照組患者給予控制性氧療、莫西沙星（0.4 g，ivgtt，qd）、支氣管擴(kuò)張藥平喘、黏液溶解藥?kù)钐导盃I(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予雙黃連注射液（哈爾濱珍寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z23020785，規(guī)格：20 ml/支）1 ml/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液250 ml中，ivgtt，qd。兩組患者療程均為10d。

1.4觀測(cè)指標(biāo)與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]，①臨床控制：咳嗽、咳痰及喘憋癥狀消失，肺部啰音消失，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或中性粒細(xì)胞百分比恢復(fù)正常，影像學(xué)可見(jiàn)肺部炎癥吸收；②顯效：咳嗽、咳痰及喘憋癥狀明顯減輕，肺部啰音顯著減少，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或中性粒細(xì)胞百分比恢復(fù)正常，影像學(xué)可見(jiàn)肺部炎癥大部分吸收；③有效：咳嗽、咳痰及喘憋癥狀輕度減輕，肺部啰音輕度減少，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或中性粒細(xì)胞百分比正?；蜉^前明顯下降，影像學(xué)可見(jiàn)肺部炎癥少量吸收；④無(wú)效：咳嗽、咳痰及喘憋癥狀無(wú)改善或加重，肺部啰音無(wú)減少或較前增多，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或中性粒細(xì)胞百分比升高，影像學(xué)可見(jiàn)肺部炎癥未吸收或較前進(jìn)展?？傆行В脚R床控制+顯效+有效。

1.4.2檢測(cè)治療前后兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平所有患者均于治療前后采集空腹靜脈血各3 ml，置于無(wú)菌干燥管內(nèi)，以離心半徑為12.5 cm、轉(zhuǎn)速為3 000 r/min離心15 min，取上清液冷藏備用。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)CRP水平，免疫發(fā)光法檢測(cè)PCT和IL-6水平，所用試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4.3安全性評(píng)估從肝腎功能、骨髓移植（血常規(guī)）等方面進(jìn)行評(píng)估，觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率為96.0%，明顯高于對(duì)照組的82.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2　兩組患者臨床療效比較[例（%%），n＝50]Tab 2　Comparison of clinical efficacies between 2 groups [case（%%），n＝50]

2.2兩組患者治療前后血清CRP、PCT和IL-6水平比較

治療前，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者血清CRP、PCT和IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3　兩組患者治療前后血清CRP、PCT和IL-6水平比較（±s ，n＝50）Tab 3　Comparison of serum levels of CRP，PCT and IL-6 between 2 groups before and after treatment（±s，n＝50）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

?

2.3不良反應(yīng)

觀察組有2例患者在靜脈滴注時(shí)訴局部疼痛，經(jīng)減慢滴速后消失，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)；對(duì)照組患者未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)；兩組患者監(jiān)測(cè)肝腎功能無(wú)損害，無(wú)明顯骨髓抑制表現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

COPD是一種常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病，為主要累及氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管的慢性炎癥，以持續(xù)氣流受限為特點(diǎn)，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展。AECOPD是COPD病程的重要組成部分，急性加重可降低患者生存質(zhì)量，使肺功能進(jìn)一步惡化。AECOPD好發(fā)于冬季和春季，受多種因素誘發(fā)，感染是最主要的原因之一，其中細(xì)菌感染最為常見(jiàn)[3]。研究顯示，AECOPD患者痰培養(yǎng)以革蘭氏陰性菌檢出率最高，且部分為多重耐藥菌，因而及時(shí)地選用抗菌藥物對(duì)患者早期恢復(fù)至關(guān)重要[4]。雙黃連注射液由金銀花、黃芩、連翹等藥物組成，具有抑菌、抗病毒、抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等藥理作用[5]。細(xì)菌生物被膜可使細(xì)菌躲避宿主的免疫和藥物的殺傷作用而產(chǎn)生耐藥性，而金銀花對(duì)細(xì)菌生物被膜有抑制作用。體外研究顯示，雙黃連注射液聯(lián)合莫西沙星能有效抑制銅綠假單胞菌生物被膜的形成[6-7]。此外，雙黃連注射液能顯著抑制細(xì)菌酯多糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB的活化，從而達(dá)到抗炎效應(yīng)[7]。張海英等[8]證實(shí)了雙黃連注射液治療小兒肺炎具有較好的臨床療效，能縮短患兒退熱時(shí)間、改善咳嗽癥狀、促進(jìn)肺部炎癥吸收等。本研究顯示，觀察組患者的總有效率為96.0%，明顯高于對(duì)照組的82.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示雙黃連注射液治療AECOPD療效較好。

CRP是由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是一種重要的炎癥標(biāo)志物，具有調(diào)節(jié)免疫的作用，能激活補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞，加強(qiáng)對(duì)侵入細(xì)菌的吞噬、殺傷作用[9]。研究表明，COPD是一種全身性的疾病，感染是AECOPD的主要病因之一；COPD患者即使在穩(wěn)定期，體內(nèi)也存在一種低水平的炎癥反應(yīng)，而在AECOPD，CRP能在體循環(huán)中明確地反映出來(lái)。作為早期有效診斷COPD的炎癥標(biāo)志物，CRP具有反應(yīng)靈敏、不易受抗炎藥物影響等特征[10]。CRP升高可作為AECOPD患者感染加重的指標(biāo)，有助于判斷AECOPD的嚴(yán)重程度、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，并具有較好的敏感性及特異性[11]。

PCT是由甲狀腺、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、肺及肝臟合成的無(wú)激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，并作為細(xì)菌感染的反映指標(biāo)廣泛應(yīng)用于臨床。對(duì)于AECOPD患者，PCT有助于細(xì)菌感染的早期診斷，并有助于鑒別其他微生物感染及非感染因素所致的AECOPD[12]。呼新建等[13]研究顯示，AECOPD患者血清PCT水平較COPD穩(wěn)定期患者及健康人群更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而COPD穩(wěn)定期患者與健康人群比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示血清PCT水平可作為判斷AECOPD的參考指標(biāo)。

IL-6是機(jī)體內(nèi)活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等合成的一種多功能細(xì)胞因子，是重要的促炎因子，具有復(fù)雜的生物學(xué)功能。IL-6能誘發(fā)免疫球蛋白分泌、T細(xì)胞增殖，并刺激肝臟細(xì)胞合成急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，與AECOPD及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。IL-6可直接參與炎癥損傷，是引起COPD氣道炎癥的主要細(xì)胞因子之一；還可觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)或刺激其他炎癥介質(zhì)，引起血清中其他炎癥因子水平的顯著升高[14]。趙慶琪等[15]研究表明，COPD患者的血清IL-6水平顯著高于健康人群，原因是COPD患者存在細(xì)胞免疫抑制，T、B淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂，體內(nèi)巨噬細(xì)胞在吞噬或胞飲抗原物質(zhì)時(shí)本身產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如IL-6）又作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，在正常情況下可起到抗感染作用，而在病理狀態(tài)下可導(dǎo)致病理性損傷，促進(jìn)疾病的發(fā)生與發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，兩組AECOPD患者治療前血清CRP、PCT和IL-6水平明顯升高，提示AECOPD為細(xì)菌感染所誘發(fā)，并存在明顯炎癥反應(yīng)。治療后，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者血清CRP、PCT和IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示雙黃連注射液治療AECOPD能更有效降低患者血清CRP、PCT和IL-6的水平，減輕AECOPD患者的炎癥反應(yīng)，具有明顯的抗炎作用，從而改善患者臨床癥狀。

綜上所述，雙黃連注射液能明顯改善AECOPD患者血清炎癥因子水平，具有較好的臨床療效，且用藥安全性高。但本研究?jī)H從治療前后癥狀改善和相關(guān)炎癥因子水平變化評(píng)估雙黃連注射液的臨床療效，其在細(xì)胞、分子水平方面的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Shuanghuanglian Injection in the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

ZHAO Zhenhuan1，JING Weili2，JIANG Yan2，SUI Zhongguo1，DONG Hai2（1.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Shandong Qingdao 266003，China；2.ICU，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Shandong Qingdao 266003，China）

OBJECTIVE：To evaluate the clinical efficacy of Shuanghuanglian injection in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD），and to observe its effects on the plasma levels of C-reactive protein（CRP），procalcitonin（PCT）and interleukin-6（IL-6）.METHODS：A total of 100 AECOPD patients were randomly divided into observation group and control group，with 50 cases in each group.Control group

routine treatment，such as controlled oxygen therapy，intravenous dripping of moxifloxacin，bronchodilator for relieving asthma，mucolytic for eliminating phlegm，nutritional support.Observation group was additionally given Shuanghuanglian injection 1 ml/（kg·d）added into 5%Glucose injection 250 ml intravenously，qd，on the basis of control group.Treatment course of 2 groups lasted for 10 d.Clinical efficacies of 2 groups were compared as well as the changes of serum levels of CRP，PCT and IL-6 before and after treatment and the occurrence of ADR.RESULTS：After treatment，total effective rate of observation group was 96.0%，which was significantly higher than 82.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in serum levels of CRP，PCT and IL-6 between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，serum levels of CRP，PCT and IL-6 were decreased significantly in 2 groups，and those of observation group were significantly lower than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Shuanghuanglian injection can effectively improve serum inflammatory factors of AECOPD patients，and shows good clinical efficacy and safety.

Shuanghuanglian injection；Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；C-reactive protein；Procalcitonin；Interleukin-6；Clinical efficacy

R563.9；R969.4

A

1001-0408（2016）29-4096-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.20

青島市民生科技計(jì)劃（人口與健康）項(xiàng)目（No.13-1-3-32-nsh）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：0532-82911570。E-mail：zhaozhenhuan1977@163.com

主治醫(yī)師，碩士。研究方向：重癥醫(yī)學(xué)。電話：0532-82913255。E-mail：1994262769@qq.com

（2016-04-23

2016-07-25）