新生兒萬古霉素血藥濃度的影響因素分析

陶興茹，陳海燕（鄭州市兒童醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州　450018）

新生兒萬古霉素血藥濃度的影響因素分析

陶興茹＊，陳海燕#（鄭州市兒童醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州450018）

目的：分析新生兒萬古霉素血藥濃度的影響因素，為其臨床應(yīng)用提供參考。方法：采用回顧性調(diào)查方法，收集我院2014年7月1日－2015年6月30日新生兒內(nèi)科進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的新生兒114例，記錄其基本信息，采用多因素線性回歸分析法考察萬古霉素血藥濃度的影響因素。結(jié)果：114例新生兒萬古霉素的血藥濃度為2～39 μg/ml，平均血藥濃度為（13.24±8.66）μg/ml，監(jiān)測(cè)結(jié)果在有效血藥濃度范圍（10～20 μg/ml）內(nèi)的有43例（占37.72%）。新生兒是否早產(chǎn)（r＝0.264）和血肌酐水平（r＝0.289）與血藥濃度呈正相關(guān)（P＜0.05），其出生時(shí)體質(zhì)量（r＝－0.264）和血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量（r＝－0.236）與血藥濃度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；早產(chǎn)兒血肌酐水平（r＝0.304）與血藥濃度呈正相關(guān)（P＜0.05），其胎齡（r＝－0.373）、矯正胎齡（r＝－0.431）和血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量（r＝－0.263）與血藥濃度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論：新生兒是否早產(chǎn)、體質(zhì)量、胎齡和血肌酐水平等因素均有可能影響其體內(nèi)萬古霉素的血藥濃度。臨床應(yīng)用萬古霉素時(shí)應(yīng)綜合考慮各影響因素，并結(jié)合患兒血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果和臨床癥狀進(jìn)行治療方案的調(diào)整。

萬古霉素；血藥濃度；新生兒；早產(chǎn)兒；影響因素

1　資料與方法

1.1一般資料

采用回顧性調(diào)查方法，統(tǒng)計(jì)我院2014年7月1日－2015年6月30日新生兒內(nèi)科出院患兒的病歷資料。其中，應(yīng)用萬古霉素的新生兒共247例。本次調(diào)查中，我院供應(yīng)的萬古霉素共2個(gè)品種，分別為：注射用鹽酸萬古霉素（商品名：穩(wěn)可信，日本Eli Lilly Japan K.K.公司，注冊(cè)證號(hào)：H20080356，規(guī)格：500 mg/瓶），注射用鹽酸萬古霉素（商品名：萬君雅，丹麥Xellia PharmaceuticalsApS公司，注冊(cè)證號(hào)：H20110335，規(guī)格：0.5g/支）。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患兒出院日期介于2014年7月1日－2015年6月30日；（2）住院期間使用萬古霉素并進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)；（3）檢測(cè)萬古霉素血藥濃度時(shí)患兒日齡≤28 d；（4）應(yīng)用萬古霉素前有檢測(cè)患兒肝、腎功能；（4）患兒家長(zhǎng)均知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷資料不完整者；（2）萬古霉素血藥濃度超出檢測(cè)范圍（2～50 μg/ml）者；（3）用藥前無肝、腎功能檢測(cè)記錄者。

1.3治療方法

給藥方案結(jié)合患兒疾病診斷和體征制訂，每次給藥劑量為10～15 mg/kg，出生7 d內(nèi)的新生兒每12 h給藥1次，出生7～28 d的新生兒每8 h給藥一次，均用微量泵靜脈給藥，每次給藥時(shí)間均持續(xù)1h以上。

1.4血藥濃度測(cè)定方法

所有患兒均在輸注第5～7次后，于下次給藥前0.5～1 h采血2 ml，血樣處理方法按試劑盒說明書方法操作。使用美國(guó)雅培公司的AXSYM型熒光偏振免疫儀和相應(yīng)試劑盒，采用熒光偏振免疫分析法按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范測(cè)定萬古霉素的血藥濃度。本研究所納入的血藥濃度均為患兒首次檢測(cè)的血藥濃度，劑量調(diào)整后再次測(cè)定的結(jié)果均未納入。

綜上所述，路線設(shè)計(jì)對(duì)山區(qū)二級(jí)公路改擴(kuò)建有重要作用和影響，本項(xiàng)目通過對(duì)路線的科學(xué)設(shè)計(jì)，達(dá)到預(yù)期努力打造“暢、安、舒、美”公路工程的目標(biāo)，在路線設(shè)計(jì)中采用的理論、方法都有良好的參考借鑒價(jià)值。

1.5數(shù)據(jù)處理方法

根據(jù)自制表格記錄新生兒基本信息，包括其住院號(hào)、血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡、性別、出生時(shí)體質(zhì)量、監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量、是否早產(chǎn)、早產(chǎn)兒的胎齡和矯正胎齡、用藥前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白、尿素氮、肌酐水平和萬古霉素的血藥濃度等。

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。計(jì)量資料以x ±s表示。以多因素線性回歸分析法考察萬古霉素血藥濃度的影響因素，將性別、血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡、是否早產(chǎn)、出生體質(zhì)量、監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量、ALT、白蛋白、尿素氮、血肌酐、早產(chǎn)兒胎齡和矯正胎齡定義為自變量（x），對(duì)自變量性別（男＝1，女＝0）、是否早產(chǎn)（是＝1，否＝0）分別具體賦值；將萬古霉素血藥濃度定義為應(yīng)變量（y），與各自變量進(jìn)行相關(guān)性分析，求出相關(guān)系數(shù)（r）。r值為正，表示兩者為正相關(guān)；r值為負(fù)，表示兩者為負(fù)相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的新生兒114例，其中男性72例，女性42例；早產(chǎn)兒63例（男、女性分別為41、22例）。114例新生兒的血藥濃度為2～39 μg/ml，平均血藥濃度為（13.24± 8.66）μg/ml；血藥濃度＜10 μg/ml的有48例（占42.11%），＞20 μg/ml有23例（占20.18%），介于有效血藥濃度范圍（10～20 μg/ml）內(nèi)的有43例（占37.72%）。114例新生兒萬古霉素血藥濃度的分布情況見表1。

表1　114例新生兒萬古霉素血藥濃度的分布情況（±s）Tab 1　Distribution of blood concentration for vancomycin of 114neonates（±s）

表1　114例新生兒萬古霉素血藥濃度的分布情況（±s）Tab 1　Distribution of blood concentration for vancomycin of 114neonates（±s）

n日齡，d＜7 7～14 15～28合計(jì)均值＜10 μg/ml例數(shù)1 22 91 114平均血藥濃度，μg/ml 14.20 12.49±6.41 13.46±9.20 13.24±8.66比例，% 0. 18.75 81.25 42.11 10～20 μg/ml例數(shù)1 10 32 43比例，% 2.33 23.26 74.42 37.72＞20 μg/ml例數(shù)09 03 39 48 20 23比例，% 0. 13.04 86.96 20.18

采用多因素線性回歸分析法對(duì)萬古霉素血藥濃度和各因素（性別、監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡、是否早產(chǎn)、出生時(shí)體質(zhì)量、監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量、ALT、白蛋白、尿素氮、血肌酐以及早產(chǎn)兒的胎齡和矯正胎齡等）進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，新生兒是否早產(chǎn)（r＝0.264）和血肌酐水平（r＝0.289）與血藥濃度呈正相關(guān)（P＜0.05）；其出生時(shí)體質(zhì)量（r＝－0.264）和血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量（r＝－0.236）與血藥濃度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；其性別、血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡、ALT、白蛋白和尿素氮水平與血藥濃度無相關(guān)性（P＞0.05）。早產(chǎn)兒血肌酐水平（r＝0.304）與血藥濃度呈正相關(guān)（P＜0.05）；其胎齡（r＝－0.373）、矯正胎齡（r＝－0.431）和血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量（r＝－0.263）與血藥濃度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；其性別、血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡、出生時(shí)體質(zhì)量、ALT、白蛋白和尿素氮水平與血藥濃度無相關(guān)性（P＞0.05）。新生兒和早產(chǎn)兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關(guān)性分析分別見表2、表3。

表2　新生兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關(guān)性分析（±s ，n＝114）Tab 2　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of neonates（±s ，n＝114）

表2　新生兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關(guān)性分析（±s ，n＝114）Tab 2　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of neonates（±s ，n＝114）

P r自變量　統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

表3　早產(chǎn)兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關(guān)性分析（±s ，n＝63）Tab 3　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of prematures（±s ，n＝63）

表3　早產(chǎn)兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關(guān)性分析（±s ，n＝63）Tab 3　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of prematures（±s ，n＝63）

?

3　討論

新生兒感染性疾病的發(fā)病率較高且嚴(yán)重影響其預(yù)后。相關(guān)研究結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和革蘭氏陰性桿菌是新生兒感染的主要菌群[7-9]。萬古霉素作為第一個(gè)問世的糖肽類抗菌藥物，治療革蘭氏陽(yáng)性菌引起的新生兒感染療效確切，但經(jīng)驗(yàn)性用藥后其血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率較低（28.17%）[9]。有研究報(bào)道，萬古霉素在新生兒體內(nèi)的半衰期為4～10 h[10-11]，新生兒常規(guī)給藥頻次為每8或12 h給藥1次，在滴注5～7次后，即可經(jīng)過5個(gè)半衰期，血藥濃度基本可達(dá)穩(wěn)態(tài)，可在此時(shí)采血以測(cè)定萬古霉素的穩(wěn)態(tài)谷濃度。

《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）》推薦萬古霉素血藥濃度應(yīng)控制在10～20 μg/ml范圍內(nèi)，至少應(yīng)保持在10 μg/ml以上，以避免發(fā)生耐藥[4]。對(duì)于復(fù)雜性感染，如MRSA引起的心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎等，萬古霉素的血藥濃度應(yīng)達(dá)15～20 μg/ml，以提高臨床有效率[3]。本研究測(cè)得萬古霉素血藥濃度＜10 μg/ml的新生兒有48例，＞20 μg/ ml的有23例，介于有效血藥濃度范圍（10～20 μg/ml）內(nèi)的只有43例，占檢測(cè)血藥濃度患兒總例數(shù)的37.72%，提示萬古霉素血藥濃度在新生兒不同個(gè)體間存在較大差異，按經(jīng)驗(yàn)性給藥達(dá)到有效血藥濃度的比例不高。

萬古霉素血藥濃度未達(dá)有效血藥濃度，不僅影響臨床療效，還可能導(dǎo)致耐萬古霉素菌株的產(chǎn)生；而血藥濃度過高則可增加萬古霉素致新生兒特別是早產(chǎn)兒耳、腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究新生兒體內(nèi)萬古霉素血藥濃度的影響因素很有必要。新生兒由于各器官發(fā)育尚未完全，細(xì)胞外液容量大，加之腎臟清除功能尚未發(fā)育完全，導(dǎo)致其體內(nèi)萬古霉素的藥動(dòng)學(xué)特征與成人不同，且個(gè)體差異較成人更大。影響新生兒體內(nèi)萬古霉素藥動(dòng)學(xué)的因素較多，故本研究在已有文獻(xiàn)[10，12]的基礎(chǔ)上，分析了新生兒性別、血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡、是否早產(chǎn)、出生時(shí)體質(zhì)量、監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量、ALT、白蛋白、尿素氮、血肌酐水平以及早產(chǎn)兒胎齡和矯正胎齡等因素與萬古霉素血藥濃度的相關(guān)性。萬古霉素主要通過腎小球以原型排出體外，成人用藥24 h后，約80%～90%的藥物隨尿液排出體外，新生兒大多也以原型排出[12]。因此，萬古霉素的血藥濃度還與患者的腎小球?yàn)V過率（GFR）有關(guān)。但考慮到新生兒GFR的計(jì)算比較復(fù)雜，臨床上也不易獲得該數(shù)據(jù)，故本研究采用血肌酐水平作為GFR的間接指標(biāo)來分析其與萬古霉素血藥濃度的相關(guān)性。

相關(guān)性分析結(jié)果表明，新生兒體內(nèi)萬古霉素血藥濃度的影響因素主要為是否早產(chǎn)、出生時(shí)體質(zhì)量、監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量和體內(nèi)血肌酐水平，其中新生兒是否早產(chǎn)和體內(nèi)血肌酐水平與萬古霉素血藥濃度呈正相關(guān)，即早產(chǎn)和血肌酐水平高的新生兒，體內(nèi)萬古霉素的血藥濃度相對(duì)較高，這可能與早產(chǎn)兒腎臟發(fā)育不完全、腎臟對(duì)藥物的清除能力較弱有關(guān)；而血肌酐越高，其腎小球?yàn)V過的能力就越弱，從而導(dǎo)致萬古霉素血藥濃度較高。出生時(shí)體質(zhì)量和監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量與萬古霉素的血藥濃度呈負(fù)相關(guān)。

早產(chǎn)兒萬古霉素血藥濃度的影響因素主要為胎齡、矯正胎齡、血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量和血肌酐水平，其中早產(chǎn)兒血肌酐水平與萬古霉素血藥濃度呈正相關(guān)，監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量、胎齡和矯正胎齡與萬古霉素血藥濃度呈負(fù)相關(guān)，提示早產(chǎn)兒的胎齡和矯正胎齡越大，越接近足月兒，各器官發(fā)育不完全的可能性就越小，對(duì)藥物的代謝能力有所增強(qiáng)，使萬古霉素在體內(nèi)的消除也相對(duì)較快，血藥濃度降低。

有報(bào)道指出，早產(chǎn)兒胎齡、監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡和矯正胎齡均有可能影響早產(chǎn)兒體內(nèi)萬古霉素的血藥濃度[12]。而本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡與萬古霉素血藥濃度無關(guān)，這可能與本研究納入的樣本數(shù)量有限有關(guān)；早產(chǎn)兒胎齡和矯正胎齡與萬古霉素血藥濃度相關(guān)，與文獻(xiàn)[11-12]的結(jié)果相符。有研究顯示，新生兒血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡和血肌酐水平是影響萬古霉素半衰期的主要因素，而體質(zhì)量和尿素氮水平對(duì)萬古霉素半衰期無明顯影響[10]。而本研究結(jié)果則提示，新生兒監(jiān)測(cè)當(dāng)日日齡與萬古霉素血藥濃度無關(guān)，監(jiān)測(cè)當(dāng)日體質(zhì)量和血肌酐水平則是影響萬古霉素血藥濃度的相關(guān)因素。

新生兒特別是早產(chǎn)兒萬古霉素的藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果對(duì)指導(dǎo)其臨床合理用藥有著重要意義，血藥濃度監(jiān)測(cè)、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算等均有助于臨床制訂個(gè)體化給藥方案，減少或避免藥品不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用過程中，影響新生兒體內(nèi)萬古霉素血藥濃度的因素較多，本研究納入的新生兒數(shù)量有限，納入的影響因素也不夠全面，如新生兒常見的高膽紅素血癥、聯(lián)合用藥（聯(lián)用非甾體抗炎藥）、感染性疾病的種類等因素尚未考慮在內(nèi)。因此，在后續(xù)研究中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，考察新生兒常見疾病、聯(lián)合用藥等其他多種因素對(duì)萬古霉素血藥濃度的影響。

[1]李家泰.臨床藥理學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：1024-1027.

[2]Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infecttions in adults and children：excutive summary[J]. Clin Infect Dis，2011，52（3）：285.

[3]Rybak M，Lomaestro B，Rotschafer JC，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Am J Health Syst Pharm，2009，66（1）：82.

[4]佚名.萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)：2011版[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561.

[5]Anderson BJ，Allegaert K，Van den Anker JN，et al.Vancomycin pharmacokinetics in preterm neonates and the prediction of adult clearance[J].Br J Clin Pharmacol，2007，63（1）：75.

[6] 張海霞，彭翠英，楊智，等.新生兒213例萬古霉素血藥濃度與不良反應(yīng)分析[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2014，29（10）：786.

[7]Acquah SE，Quaye L，Sagoe K，et al.Susceptibility of bacterial etiological agents to commonly-used antimicrobial agents in children with sepsis at the Tamale Teaching Hospital[J].BMC Infect Dis，2013，doi：10.1186/1471-2334-13-89.

[8]趙靜，馬曉博，馮銳，等.我院新生兒敗血癥患者病原菌分布及抗菌藥物應(yīng)用分析[J].中國(guó)藥房，2015，26（2）：201.

[9]李靜靜，唐蓮，王三南，等.新生兒萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)模型建立的必要性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（22）：2034.

[10]林杰，宋新文，黃曉亮，等.萬古霉素在新生兒體內(nèi)消除半衰期的影響因素[J].兒科藥學(xué)雜志，2015，21（6）：41.

[11]Frattarelli DA，Ergun H，Lulic-Botica M，et al.Vancomycin elimination in human infants with intrauterine growth retardation[J].Pediatr Infect Dis J，2005，24（11）：979.

[12]殷榮，陳超.新生兒萬古霉素的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2009，30（9）：513.

（編輯：張?jiān)拢?/p>

Analysis of Influential Factors for Blood Concentration of Vancomycin in Neonates

TAO Xingru，CHEN Haiyan（Dept.of Pharmacy，Zhengzhou Children’s Hospital，Zhengzhou 450018，China）

OBJECTIVE：To analyze the influential factors for blood concentration of vancomycin in neonates，and to provide reference for clinical medication.METHODS：In retrospective study，114 cases of blood concentration monitoring of vancomycin were collected from neonatal department of our hospital during Jul.1st 2014 to Jun.30th 2015，and general information were recorded；the influential factors for blood concentration of vancomycin were analyzed by multiple factors linear regression analysis.RESULTS：The blood concentrations of vancomycin in 114 neonates were 2-39 μg/ml，and average blood concentration was（13.24± 8.66）μg/ml.The blood concentrations of 43 cases were within effective range（10-20 μg/ml），accounting for 37.72%.Premature（r＝0.264）and serum creatinine level（r＝0.289）of neonates were positively correlated with blood concentration（P＜0.05），while birth weight（r＝－0.264）and body weight on monitoring day（r＝－0.236）were negatively correlated with blood concentration（P＜0.05）.The serum creatinine level（r＝0.304）of prematures was positively correlated with blood concentration（P＜0.05），and gestational age（r＝－0.373），correct gestational age（r＝－0.431）and body weight on monitoring day（r＝－0.263）were negatively correlated with blood concentration（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Premature，body weight，gestational age，serum creatinine level and other factors all influence the blood concentration of vancomycin.The influential factors should be considered when using vancomycin.Treatment plan should be adjusted according to the results of blood concentration and clinical symptom.

Vancomycin；Blood concentration；Neonate；Premature；Influential factor

R722

A

1001-0408（2016）29-4067-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.10

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0371-85515795。E-mail：taoxr2010@sina.com.cn

主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、藥事管理。電話：0371-85515795。E-mail：hychen006@sina.com.cn

（2015-12-24

2016-01-27）