融合基因陽性肺腺癌的病理組織學特征及與砂粒體的相關性研究

沈旭霞，王 瑞，孫藝華，陳海泉，李 媛

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

融合基因陽性肺腺癌的病理組織學特征及與砂粒體的相關性研究

沈旭霞1，王 瑞2，孫藝華2，陳海泉2，李 媛1

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

背景與目的：間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）和RET融合基因被陸續(xù)證實為肺腺癌的驅動基因突變，并可在靶向治療中獲益。該研究旨在闡述融合基因陽性肺腺癌病理組織學特征，并探討砂粒體與融合基因陽性肺腺癌的相關性。方法：收集復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院原發(fā)肺腺癌患者手術切除新鮮標本和石蠟固定標本，檢測肺腺癌標本中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，K-ras）、ALK、RET和ROS1基因突變狀態(tài)。選取融合基因陽性肺腺癌病例44例（9例ROS1陽性，20例K-ras陽性，15例RET陽性）和融合基因陰性肺腺癌111例（20例EGFR突變，20例K-ras突變，71例未檢測出基因突變）用于本項研究。根據2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）肺腺癌新分類評估融合基因組與無融合基因組的病理組織學形態(tài)特征，并觀察肺腺癌組織中砂粒體的數量及其分布的特征，并探討砂粒體與融合基因陽性肺腺癌的相關性。結果：融合基因組中主要組織學亞型為腺泡狀亞型（19/44，43.2%）和實體亞型（13/44，29.5%），無融合基因組主要組織學亞型為腺泡狀亞型（50/111，45.0%）。實體亞型更多見于融合基因組，但兩組間主要組織學亞型差異無統(tǒng)計學意義（P=0.060）。含印戒細胞成分、微乳頭結構、黏液篩狀結構及細胞外黏液分泌在融合基因組中陽性率均顯著高于無融合基因組（P=0.000，P=0.044，P=0.000，P=0.010）。砂粒體在融合基因組陽性率顯著高于無融合基因組（P=0.000），并且砂粒體與微乳頭及黏液篩狀結構具有顯著相關性（P=0.000）。結論：實體亞型及腺泡狀亞型常見于融合基因陽性肺腺癌。砂粒體、微乳頭、細胞外黏液分泌、黏液篩狀結構及含印戒細胞成分等特征性組織學形態(tài)與融合基因陽性肺腺癌密切相關，并且砂粒體與微乳頭結構和（或）黏液篩狀結構往往同時存在。通過對肺腺癌的特征性形態(tài)學觀察對肺腺癌基因檢測的優(yōu)先性篩選具有指導意義。

融合基因；肺腺癌；砂粒體

肺腺癌是肺癌最常見的組織學類型，其分子生物學特征及組織學特點具有異質性。隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展及分子靶向藥物的不斷問世，除了表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，K-ras）等基因突變外，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）和RET融合基因被陸續(xù)證實為肺腺癌的驅動基因突變，在靶向診斷和治療中的地位日益突出。肺腺癌中ALK、ROS1和RET融合基因陽性率分別為4%～6%、1%～2%和1%～2%［1-5］。臨床研究顯示，ALK或ROS1融合基因陽性肺癌患者在克唑替尼的治療中獲益［6-7］。而RET融合基因陽性肺癌患者在多靶點抑制劑凡德他尼、舒尼替尼和索拉非尼等靶向藥物治療中獲益［1，5］。所有肺腺癌患者應該在治療前進行相關分子檢測，在充分了解患者分子表型的情況下實施有針對性的靶向治療，提高治療效果?；仡櫸墨I，關于融合基因陽性肺腺癌病理組織形態(tài)學的研究甚少。本文通過對不同分子表型的肺腺癌病理組織形態(tài)學的比較研究，闡述融合基因陽性肺腺癌的特征性病理組織形態(tài)學，并著重探討砂粒體與融合基因陽性肺腺癌的相關性。根據不同病理組織學特征與分子表型的相關性，建議患者逐級檢測，使肺腺癌患者能從基因檢測的優(yōu)先性選擇中獲益。

1　材料和方法

1.1 材料

收集復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2008—2012年經病理學證實為原發(fā)性肺腺癌患者手術切除新鮮標本和石蠟固定標本949例。所有病例均行EGFR、K-ras、ALK、ROS1和RET基因檢測，EGFR陽性607例，K-ras陽性57例，ALK陽性48例，ROS1陽性9例，RET陽性15例，無驅動基因突變（EGFR-/K-ras-/ALK-/ROS1-/RET-）213例，隨機選取EGFR、K-ras、ALK陽性各20例，無驅動基因突變71例，ROS1陽性9例和RET陽性15例均入組。術前已給予新輔助化療或放療的病例不入組。

1.2 病理組織形態(tài)學觀察

標本經4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm切片，HE染色，光鏡觀察腫瘤組織結構及細胞形態(tài)特征。所有病例含腫瘤組織的HE切片2～10張/例（平均4.9張/例），HE閱片工作由兩位資深的胸部腫瘤病理醫(yī)師復片，組織學類型依據2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）肺腺癌新分類，按最主要的組織學亞型分類（包括貼壁狀、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀、實體及黏液腺癌），對于混有其他組織學亞型，以5%為尺度附加于其它所有的浸潤型腺癌類別。并且觀察肺腺癌組織中砂粒體的數量（超過100難以計數者記錄為100個）、形態(tài)和分布的特征，記錄出現任何比例的印戒細胞成分、微乳頭結構、黏液篩狀結構和細胞外黏液分泌等特點，分析融合基因陽性肺腺癌的特征性病理組織形態(tài)學。

1.3 基因檢測

949例肺腺癌冰凍新鮮組織，選取足夠的腫瘤組織，采用RNA抽提試劑盒（購自德國Qiagen公司）和TRIzol液（購自美國Invitrogen公司）進行RNA抽提，采用反轉錄試劑盒（購自德國Fermentas公司）將RNA反轉錄為cDNA。所有病例的EGFR、K-ras、ALK、RET和ROS1基因檢測已在我們以往的研究中闡述［4，8-9］。將cDNA樣本分別應用聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）擴增EGFR第18～22號外顯子和K-ras第2～3號外顯子，直接測序法檢測基因突變狀態(tài)；采用實時熒光定量PCR（real-time fluorescent quantitative PCR，RTFQ-PCR）檢測ALK、RET和ROS1融合基因狀態(tài)，并通過熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）在石蠟組織中驗證。所有檢測根據試劑說明書及實驗室規(guī)范進行操作。

1.4 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計學分析采用SPSS 16.0軟件。計數資料比較采用Pearson χ2檢驗和Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

2.1 融合基因組與無融合基因組的主要組織學類型比較

融合基因組中，主要組織學類型包括腺泡狀亞型（19/44，43.2%）、乳頭狀亞型（3/44，6.8%）、微乳頭狀亞型（2/44，4.5%）、實體亞型（13/44，29.5%）和黏液腺癌（7/44，15.9%）；無融合基因組中，主要組織學類型包括貼壁狀亞型（10/111，9.0%）、腺泡狀亞型（50/111，45.0%）、乳頭狀亞型（13/111，11.7%）、微乳頭狀亞型（9/111，8.1%）、實體亞型（14/111，12.6%）和黏液腺癌（15/111，13.5%）。在融合基因組中以腺泡狀亞型和實體亞型較為多見，而無融合基因組中以腺泡狀亞型多見；實體亞型更多見于融合基因組，但兩組間主要組織學類型差異無統(tǒng)計學意義（P=0.060，表1）。

表 1 肺腺癌融合基因組與無融合基因組的組織學特征比較Tab. 1 Comparison of histopathologic characteristics between fusion-positive group with fusion-negative group

2.2 融合基因組與無融合基因組的其他組織學特征比較

155例肺腺癌中，伴有細胞外黏液分泌總共59例（59/155，38.1%），其中，融合基因組24例（24/44，54.5%），無融合基因組35例（35/111，31.5%），融合基因組中伴有細胞外黏液分泌的陽性率高于無融合基因組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.010）。伴有黏液篩狀結構共22例（22/155，14.2%），其中，融合基因組伴有黏液篩狀結構15例（15/44，34.1%），無融合基因組7例（7/111，6.3%），黏液篩狀結構在融合基因組的陽性率顯著高于無融合基因組（P=0.000，圖1）。伴有印戒細胞成分總共26例（26/155，16.8%），融合基因組和無融合基因組分別為16例（16/44，36.4%）和10例（10/111，9.0%），印戒細胞成分在融合基因組的陽性率顯著高于無融合基因組（P=0.000，圖2）。出現任何比例微乳頭結構總共60例（60/155，38.7%），融合基因組和無融合基因組分別為23例（23/44，52.3%）和37例（37/111，33.3%），出現微乳頭結構在融合基因組的陽性率亦顯著高于無融合基因組（P=0.044）。60例伴有微乳頭結構的肺腺癌中，11例以微乳頭狀亞型為主要組織學類型，其他主要組織學類型分別為貼壁狀亞型（2例）、腺泡狀亞型（23例）、黏液腺癌（5例）、乳頭狀亞型（13例）和實體亞型（6例，表1）。

圖 1 ALK融合基因陽性肺腺癌Fig. 1 ALK+adenocarcinoma

圖 2 ROS1融合基因陽性肺腺癌Fig. 2 ROS1+adenocarcinoma

2.3 砂粒體與肺腺癌驅動基因突變的相關性

砂粒體結構在肺腺癌中的總陽性率為23.9%（37/155），有驅動基因突變組（ALK/ RET/ROS1/EGFR/K-ras）中，砂粒體陽性率為33.3%（28/84），無驅動基因突變組中陽性率為12.7%（9/71），砂粒體在有驅動基因突變組的陽性率顯著高于陰性組（P=0.004）。而砂粒體在融合基因組中的陽性率為50%（22/44），無融合基因組中的陽性率為13.5%（15/111），砂粒體在融合基因組的陽性率高于無融合基因組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000，表2）。

2.4 砂粒體的分布特征

155例肺腺癌中出現砂粒體37例（37/155，23.9%），砂粒體數量為1～100個/例，砂粒體最密集處可達65個/HPF（圖3）。37例砂粒體陽性肺腺癌中，主要組織學形態(tài)分別為腺泡狀亞型17例、貼壁狀亞型1例、黏液腺癌5例、乳頭狀亞型3例、實體亞型5例和微乳頭狀亞型6例。37例砂粒體陽性肺腺癌中，同時具有任何比例微乳頭結構的29例（29/37，78.4%），兩者具有顯著相關性（P=0.000，圖4）；同時出現黏液篩狀結構的13例，兩者亦具有顯著相關性（P=0.000）；而同時伴有細胞外黏液分泌19例及伴有印戒細胞成分10例，與砂粒體均無顯著相關性（P=0.080和0.076，表3）。

表 2 砂粒體與肺腺癌驅動基因突變/融合的相關性Tab. 2 Relationship between psammoma bodies and oncogenic driver mutaion/fusion

圖 3 RET融合基因陽性肺腺癌Fig. 3 RET+ adenocarcinoma

圖 4 砂粒體與微乳頭結構并存Fig. 4 Micropapillary pattern is associated with psammoma bodies

表 3 砂粒體與其他特殊組織學結構的相關性Tab. 3 Relationship between psammoma bodies and other histologic pattern

3　討　論

有研究證實，中國人肺腺癌中EGFR突變率約占60%，EGFR基因突變的肺腺癌患者對吉非替尼和厄洛替尼等敏感［10-11］，成為肺腺癌首位的獨立的分子亞型。融合基因（ALK/ROS1/ RET）陽性肺腺癌占所有肺腺癌6%～10%［1-5］，ALK、ROS1融合基因陽性者對于克唑替尼敏感［6-7］，RET融合基因陽性肺腺癌可能對多靶點激酶抑制劑凡德他尼、舒尼替尼和索拉非尼等敏感［1，5］，是肺腺癌獨立的分子亞型，在肺癌的個體化治療中有重要的臨床意義。2015版WHO肺癌新分類將浸潤性肺腺癌組織學亞型分為貼壁狀為主、腺泡狀為主、乳頭狀為主、微乳頭狀為主及實體為主5個主要亞型，黏液腺癌、膠樣型、胎兒型和腸型4個變型［12］，更好地反映腫瘤分子生物學和病理學的新進展，滿足臨床治療和預測預后的需要。肺腺癌的分子生物學研究是目前肺癌研究的熱點，而關于各分子亞型與肺腺癌組織學特征的相關性研究甚少。本文旨在結合肺腺癌2015年WHO新分類，探討融合基因陽性肺腺癌的病理組織形態(tài)學特征，并進一步闡明砂粒體與融合基因陽性肺腺癌的相關性。

既往研究顯示，驅動基因突變與病理組織學形態(tài)有一定相關性，EGFR突變肺腺癌以腺泡狀和乳頭狀亞型多見［10］，而K-ras突變肺腺癌常見組織學亞型為黏液腺癌［13］。ALK陽性肺腺癌以實體和腺泡狀亞型為主，缺乏貼壁狀亞型，此外，黏液篩狀結構和印戒細胞成分與ALK基因融合密切相關［14-15］。本研究顯示，ALK融合基因肺腺癌主要組織學亞型為腺泡狀、實體亞型和黏液腺癌，與文獻報道基本一致。RET和ROS1融合基因肺腺癌主要組織學亞型均以腺泡狀和實體亞型多見，缺乏貼壁狀亞型，而無融合基因組則以腺泡狀亞型為主，實體亞型相對比較少見，可見融合基因陽性肺腺癌與無融合基因肺腺癌的主要組織學類型存在差異，但差異無統(tǒng)計學意義。本研究顯示，細胞外黏液分泌、黏液篩狀結構及印戒細胞成分在融合基因肺腺癌中的陽性率均顯著高于無融合基因組（54.5% vs 31.5%，34.1% vs 6.3%，36.4% vs 9.0%），與以往的研究基本一致［14-16］。此外，本研究顯示，微乳頭結構在融合基因陽性肺腺癌中的陽性率高于無融合基因組（52.3% vs 33.3%），差異有統(tǒng)計學意義。而且我們發(fā)現微乳頭結構在融合基因陽性肺腺癌中雖然陽性率高，但往往不是作為主要的組織學類型出現。上述結果表明，融合基因陽性肺腺癌具有相似的組織學特征，細胞外黏液分泌、黏液篩狀結構、印戒細胞成分及微乳頭結構等特殊組織學特征提示可能是融合基因陽性的肺腺癌。因此，識別肺腺癌的組織學類型及特殊的組織學特征對于肺腺癌基因突變的優(yōu)先性篩選具有重要作用。

砂粒體是同心圓層狀排列的鈣化小體，最常見于腦膜瘤、甲狀腺乳頭狀癌和女性生殖道來源的漿液性腺癌［17］。砂粒體結構在原發(fā)肺腺癌中很罕見，近年來僅有個案報道在RET、ROS1和ALK陽性肺腺癌中出現砂粒體結構［16，18］。由于病例數小，相關研究很少，砂粒體結構在肺腺癌中的作用機制和意義尚不明確。本組研究對砂粒體在肺腺癌中的分布特征及其在驅動基因突變相關肺腺癌組與陰性組中進行比較性研究，結果顯示，砂粒體在肺腺癌中的陽性率為23.9%，其分布1～100個/例，最密集處可達65個/HPF。砂粒體相關的肺腺癌最常見的組織學類型為腺泡狀亞型，其次為微乳頭狀亞型、實體亞型及黏液腺癌。本研究顯示，驅動基因突變肺腺癌組（ALK/RET/ROS1/EGFR/ K-ras）砂粒體陽性率高于無驅動基因突變組，差異有統(tǒng)計學意義（33.3% vs 12.7%），尤其在融合基因組中砂粒體的陽性率則更高，顯著高于無融合基因組（50% vs 13.5%），表明砂粒體結構與具有驅動基因突變的肺腺癌尤其ALK/ROS1/RET融合基因陽性的肺腺癌密切相關。因此，砂粒體結構對于肺腺癌基因突變具有提示作用，伴有砂粒體的肺腺癌病例可優(yōu)先檢測ALK、RET或ROS1融合基因。此外，本研究發(fā)現，肺腺癌中砂粒體結構與其他特殊的組織學結構具有一定相關性，砂粒體與微乳頭及黏液篩狀結構的出現密切相關。以往也有文獻報道，在微乳頭亞型肺癌中可同時出現砂粒體，兩者可能有相關性［18-19］。上述結果表明砂粒體、微乳頭或黏液篩狀結構可能出現在驅動基因突變陽性肺腺癌中，尤其融合基因陽性肺腺癌中。

綜上所述，肺腺癌的組織學形態(tài)與各型驅動基因突變有一定相關性。砂粒體、微乳頭、黏液篩狀結構、細胞外黏液分泌及印戒細胞成分等特殊組織學特征與具有融合基因的肺腺癌密切相關。識別肺腺癌特殊的組織學特征，對驅動基因突變檢測的優(yōu)先性篩選具有指導意義，從而節(jié)約檢測成本，尤其當活檢標本量有限時，相關基因檢測選擇的優(yōu)先性則顯得更為重要。

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A comprehensive study on histological features of fusion-positive lung adenocarcinomas and their

association with psammoma bodies

SHEN Xuxia1， WANG Rui2， SUN Yihua2， CHEN Haiquan2， LI Yuan1
（1.Department of Pathology， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2.Department of Thoracic Surgery， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University，Shanghai 200032， China）
Correspondence to: LI Yuan E-mail: whliyuan@hotmail.com

Background and purpose: Gene fusions have been identified as recurrent oncogenic events in lung adenocarcinoma. Our purpose are to study the histologic features of anaplastic lymphoma kinase （ALK）， c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase （ROS1） and RET proto-oncogene fusion-positive lung adenocarcinomas and to evaluate the correlation between psammoma bodies and fusion-positive lung adenocarcinomas. Methods: In this study， we performed a comprehensive histologic analysis of 44 fusion-positive （including 15 RET， 20 ALK and 9 ROS1）lung adenocarcinomas and 111 fusion-negative ［including 20 epidermal growth factor receptor （EGFR）， 20 Kirsten rat sarcoma viral oncogene （K-ras）， 71 pan-negative］ lung adenocarcinomas. Results: ALK， RET and ROS1 fusionpositive lung adenocarcinomas were more prevalent in solid or acinar predominant adenocarcinoma. Multivariate analysis showed that tumors harboring a fusion gene had significantly higher prevalence of the presence of signet ring cells （P=0.000）， micropapillary component （P=0.044）， mucinous cribriform pattern （P=0.000） and extracellular mucin （P=0.010）. The incidence of psammoma bodies was higher in the lung adenocarcinomas with a gene fusion than in tumors without gene fusions （P=0.000）. Psammoma bodies were more likely to be found in tumors with any micropapillary component and/or mucinous cribriform pattern than in tumors lacking a micropapillary component and/or mucinous cribriform pattern （P=0.000）. Conclusion: Our data showed that the presence of psammoma bodies，micropapillary component， mucinous cribriform pattern， extracellular mucin or signet ring cells may be either sensitive or specific to predict tumors harboring a fusion gene. These distinct morphologic features may be helpful in selecting cases for further accurate molecular testing.

Fusion gene； Lung adenocarcinomas； Psammoma bodies

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.08.003

R734.2

A

1007-3639（2016）08-0655-07

國家自然科學基金面上項目（81472173）。

李 媛 E-mail：whliyuan@hotmail.com

（2015-11-24

2016-03-21）