臟層胸膜侵犯和脈管癌栓對(duì)非小細(xì)胞肺癌術(shù)后初始復(fù)發(fā)部位及預(yù)后的影響

馮 耀，茅乃權(quán)，王守峰，楊 立，吳俊偉

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，廣西 南寧 530021

臟層胸膜侵犯和脈管癌栓對(duì)非小細(xì)胞肺癌術(shù)后初始復(fù)發(fā)部位及預(yù)后的影響

馮 耀，茅乃權(quán)，王守峰，楊 立，吳俊偉

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，廣西 南寧 530021

背景與目的：臟層胸膜侵犯（visceral pleural invasion，VPI）和脈管癌栓（vessel invasion，VI）是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，前者的初始復(fù)發(fā)部位可能以局部復(fù)發(fā)為主，而后者可能以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見。本研究主要探討VPI和VI對(duì)初始復(fù)發(fā)部位及術(shù)后生存率的影響。方法：回顧性分析廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2007年1月—2013年12月期間住院的NSCLC手術(shù)治療患者的完整資料共計(jì)290例。VPI患者51例，無(wú)VPI患者239例；有VI患者29例，無(wú)VI患者261例，分別比較其臨床特征、總生存期（overall survival，OS）及無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）的差異。結(jié)果：VPI組與無(wú)VPI組的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM病理分期和初始復(fù)發(fā)部位相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。VI組與無(wú)VI組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM病理分期相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。VPI組的1年、3年和5年生存率（88.2%、56.7%和52.7%）均低于無(wú)VPI組（95.8%、83.7%和74.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。VI組的1年、3年和5年生存率（79.3%、56.8%和48.7%）均低于無(wú)VI組（96.1%、81.3%和72.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。Cox多因素分析結(jié)果顯示，TNM病理分期是患者DFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、VPI是患者OS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。結(jié)論：VPI患者的初始復(fù)發(fā)部位以局部復(fù)發(fā)多見；VPI和VI的NSCLC患者預(yù)后均較差，需要更積極的術(shù)后治療。

非小細(xì)胞肺癌；臟層胸膜侵犯；脈管癌栓；初始復(fù)發(fā)部位

肺癌是世界范圍內(nèi)常見的腫瘤，其發(fā)病率和死亡率仍逐年上升。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）兩大類，其中NSCLC約占80%。目前根治性手術(shù)切除仍是NSCLC得到治愈的最好方法。盡管如此，Ⅰ期的肺癌患者術(shù)后仍有30%～40%最終死于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［1］，因此識(shí)別肺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子尤為重要，它對(duì)術(shù)后是否需要行輔助治療及隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短具有重要的參考價(jià)值［2］。脈管癌栓（vessel invasion，VI）是根治性術(shù)后NSCLC的預(yù)后不良因子之一，其對(duì)各個(gè)時(shí)期的肺癌均有預(yù)測(cè)意義，可能與促進(jìn)肺癌發(fā)生早期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)［3］。臟層胸膜侵犯（visceral pleural invasion，VPI）作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素已在肺癌的TNM分期中出現(xiàn)［4］。目前國(guó)外有研究表明，VPI和VI患者的初始復(fù)發(fā)部位有差異［5］，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。本研究主要探討VPI和VI對(duì)NSCLC術(shù)后患者總生存率（overall survival，OS）及無(wú)病生存率（disease-free survival，DFS）的影響，并分析VPI與VI患者的臨床特征，其中包括初始復(fù)發(fā)部位的差異性。

1　資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科2007年1月—2013年12月行肺癌根治術(shù)NSCLC患者的臨床資料，共計(jì)290例，男性190例，女性100例，入組標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)證實(shí)均為Ⅰ～Ⅲ期。所有患者術(shù)前均進(jìn)行常規(guī)檢查：血液化驗(yàn)、心電圖、腹部B超、肺功能、胸部（增強(qiáng)）CT、頭顱MRI及骨掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 臨床資料不完整的患者；② 患者術(shù)前接受新輔助治療的患者；③ 標(biāo)本殘端陽(yáng)性的患者；④ 術(shù)前出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；⑤ 行全肺切除的患者。

1.2 局部復(fù)發(fā)的定義

初始復(fù)發(fā)部位為術(shù)后復(fù)查首次發(fā)現(xiàn)的新增病灶，本研究中局部復(fù)發(fā)為廣義的局部復(fù)發(fā)［5-7］，定義為包括同側(cè)胸廓、肺內(nèi)及癌性胸膜炎，同側(cè)及對(duì)側(cè)縱隔、肺門出現(xiàn)的病灶，其余復(fù)發(fā)部位均定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。同時(shí)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者屬遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 病理學(xué)診斷與分組

國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第7版TNM分期對(duì)VPI進(jìn)行分類［8］：PL0指臟層胸膜未受累或侵入表面但未超過(guò)臟層胸膜的彈性層；PL1指腫瘤超過(guò)臟層胸膜的彈性層但未達(dá)到胸膜表面；PL2指腫瘤超過(guò)臟層胸膜的彈性層且侵犯胸膜表面；PL3指腫瘤侵犯壁層胸膜及其相鄰結(jié)構(gòu)。第7版TNM分期中PL0不作為T分期分類特征，PL1和PL2定義為T2a，PL3定義為T3。本研究根據(jù)是否存在VPI分成VPI組51例（PL1和PL2）和無(wú)VPI組239例（PL0）；VI的病理診斷采用CD34免疫組織化學(xué)法，染色陽(yáng)性的內(nèi)皮細(xì)胞管腔內(nèi)出現(xiàn)癌細(xì)胞即表示為脈管癌栓陽(yáng)性，證實(shí)有VI患者29例，無(wú)VI患者261例。術(shù)后病理分期按照NCCN第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。

1.4 隨訪方式

入組患者術(shù)后進(jìn)行門診及電話隨訪。肺部CT：術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，2年內(nèi)每6個(gè)月1次，第3年開始每6～12個(gè)月1次。腹部CT及頭顱MRI每6個(gè)月復(fù)查1次，骨掃描每12個(gè)月1次。電話隨訪為每6個(gè)月1次。隨訪時(shí)間為2007年1月—2015年11月。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

采用DFS和OS評(píng)價(jià)患者預(yù)后。DFS指接受肺部手術(shù)治療的患者，經(jīng)若干年隨訪后，第1次復(fù)發(fā)或最后1次隨訪未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間；OS是指腫瘤疾病患者從接受治療開始至發(fā)生任何原因死亡的時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Logrank檢驗(yàn)比較兩組間差異，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1 臨床特征

入組的290例患者中，VPI組51例，無(wú)VPI組 239例。兩組的男女比例、平均年齡、吸煙、腫瘤組織學(xué)類型、分化程度、手術(shù)方式和復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。VPI組的腫瘤平均大小與無(wú)VPI組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（4.38±1.98） vs （3.31±1.54），P＜0.001］。VPI組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期、TNM病理分期與無(wú)VPI組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分層分析顯示，VPI組的初始復(fù)發(fā)部位以局部復(fù)發(fā)為主，而無(wú)VPI組的初始復(fù)發(fā)部位以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表 1 VPI與無(wú)VPI患者的臨床特征Tab. 1 The relationship of clinical characteristics between VPI and non-VPI patients

入組的290例患者中，VI組29例，無(wú)VI組261例。兩組的男女比例、平均年齡、吸煙、腫瘤組織學(xué)類型、分化程度、手術(shù)方式、腫瘤大小和復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。VI組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期、TNM病理分期與無(wú)VI組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分層分析顯示，VI組的初始復(fù)發(fā)部位與無(wú)VI組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表 2 VI與無(wú)VI患者的臨床特征Tab. 2 The relationship of clinical characteristics between VI and non-VPI patients

2.2 患者的預(yù)后

入組的290例患者中位隨訪時(shí)間36個(gè)月，隨訪終點(diǎn)共60例患者死亡，累積OS為64.5%（圖1）。22例患者失訪，失訪率為7.58%。

VPI組的1、3和5年的DFS（84.3%、63.7%和42.5%）均低于無(wú)VPI組（90.6%、72.3%和54.6%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.107，圖2A）。VPI組的1、3和5年的OS（88.2%、56.7%和52.7%）均低于無(wú)VPI組（95.8%、83.7%和74.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖2B）。

VI組1、3和5年的DFS（72.1%、62.8%和47.1%）均低于無(wú)VI組（91.4%、71.9%和63.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.032，圖3A）。VI組的1、3和5年的OS（79.3%、56.8%和48.7%）均低于無(wú)VI組（96.1%、81.3%和72.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001，圖3B）。

2.3 患者臨床特征與預(yù)后關(guān)系

單因素分析結(jié)果顯示，腔鏡/開胸、腫瘤大小和TNM分期對(duì)患者DFS有影響（P＜0.05），性別、吸煙史、組織學(xué)類型、腔鏡/開胸、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、VPI和VI對(duì)患者OS有影響（P＜0.05）。Cox多因素分析結(jié)果顯示，TNM分期是患者DFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和VPI是患者OS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，表3、4）。

圖 1 290例患者的OS曲線Fig. 1 The curve of OS for 290 patients

圖 2 VPI與無(wú)VPI患者的DFS和OS曲線Fig. 2 The curve of DFS and OS for VPI and non-VPI patients

圖 3 VI與無(wú)VI患者的DFS和OS曲線Fig. 3 The curve of DFS and OS for VI and non-VI patients

表 3 DFS和OS的單因素分析Tab. 3 Univariate analysis of DFS and OS

表 4 DFS和OS的Cox多因素分析Tab. 4 Cox multivariate analysis of DFS and OS

3　討　論

肺癌VPI早在1958年就被認(rèn)為是肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素之一。VPI是19世紀(jì)70年代被加入NSCLC的TNM分期作為獨(dú)立的分期標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)第7版NSCLC的TNM分期，腫瘤直徑如≤3 cm的NSCLC并有VPI導(dǎo)致NSCLC由T1a或者T1b期升級(jí)為T2a期。張海濤等［9］研究表明，無(wú)VPI肺癌患者的OS明顯優(yōu)于有VPI者，本研究結(jié)果也支持上述結(jié)論。目前已有的研究顯示，VPI可能與肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的相關(guān)性。臟層胸膜有豐富的淋巴管網(wǎng)，廣泛分布于肺組織表面，通過(guò)穿入肺內(nèi)的淋巴系統(tǒng)匯入位于支氣管旁的淋巴系統(tǒng)，最終匯入肺門淋巴結(jié)［10］，同時(shí)也表明胸膜淋巴引流是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效途徑。同時(shí)，VPI患者的腫瘤細(xì)胞可以在胸腔內(nèi)發(fā)生播散，被膈肌及壁層胸膜再吸收更容易發(fā)生N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這也說(shuō)明VPI患者初始復(fù)發(fā)部位可能以局部復(fù)發(fā)為主。Yanagawa等［5］研究表明，VPI患者局部復(fù)發(fā)率高于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，與本研究結(jié)論一致，提示VPI患者手術(shù)中需要進(jìn)行更徹底的系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后根據(jù)需要進(jìn)行輔助放化療［6］，如胸腔灌注化療藥物、縱隔淋巴結(jié)區(qū)的照射治療等，以防止局部復(fù)發(fā)。

VI在NSCLC的發(fā)生率為5%～30%，是腫瘤侵犯脈管系統(tǒng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的先決條件。VI分為血管癌栓（blood vessel invasion，BVI）和淋巴管癌栓（lymphatic vessel invasion，LVI）。VI的判定標(biāo)準(zhǔn)為鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤的小靜脈、小動(dòng)脈或小淋巴管的管壁受侵、破壞或管腔內(nèi)有瘤栓［11］。1992年，Macchiarini等［12］首次發(fā)現(xiàn)BVI對(duì)NSCLC根治性術(shù)后的早期復(fù)發(fā)率及5年OS和PFS有重要影響。目前大多數(shù)醫(yī)學(xué)學(xué)者認(rèn)為，VI對(duì)預(yù)后有重要影響［13］，但也有一些學(xué)者認(rèn)為，BVI和LVI兩者的預(yù)后意義是不同的［14-17］。本研究顯示，VI組的OS明顯低于無(wú)VI組，提示癌栓是術(shù)后重要的不良預(yù)后因素，兩組DFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032），說(shuō)明VI患者總體復(fù)發(fā)率較高。Yanagawa等［5］研究表明，有VI者與無(wú)VI者局部復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)差異，本研究也與該結(jié)論相一致。這可能與BVI易破壞微小血管導(dǎo)致全身轉(zhuǎn)移，而LVI易侵蝕淋巴管從而引起局部復(fù)發(fā)有關(guān)，也可能跟入組VI的例數(shù)偏少有關(guān)。對(duì)于將VI鑒別到BVI及LVI有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，VPI患者的初始復(fù)發(fā)部位以局部復(fù)發(fā)多見；VPI和VI的NSCLC患者預(yù)后較差，需要進(jìn)行規(guī)范的手術(shù)治療及更積極的術(shù)后治療。

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Impact of visceral pleural invasion and vessel invasion on initial recurrence site and prognosis in

surgically resected non-small cell lung cancer

FENG Yao， MAO Naiquan， WANG Shoufeng， YANG Li，WU Junwei
（Department of Thoracic Surgery， Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021， Guangxi Province， China）
Correspondence to: MAO Naiquan E-mail: maonaiquan@126.com

Background and purpose: Visceral pleural invasion （VPI） and vessel invasion （VI） are poor prognostic factors in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. The primary initial recurrence site may be local recurrence in VPI and distant metastasis in VI. The purpose of this study was to validate the prognostic impact and effect of the initial recurrence site of VPI and VI on survival outcomes for NSCLC. Methods: Two hundred and ninety patients who were diagnosed as having NSCLC and underwent lobectomy between Jan. 2007 and Dec. 2013 were retrospectively analyzed. VPI was identified in 51 patients as VPI group， the other 239 patients without VPI as non-VPI group. VI was identified in 29 patients as VI group， the other 261 patients without VI as non-VI group. Clinical characteristics， overall survival （OS）， disease-free survival （DFS） were compared. Results: There were statistically significant differences between VPI group and non-VPI group in tumor size， lymph node metastasis， TNM stage and initial recurrence site （P＜0.05）. Furthermore， there were statistically significant differences between VI group and non-VI group in lymph node metastasis and TNM stage （P＜0.05）. The 1-， 3- and 5-year OS rates in VPI group （88.2%，56.7% and 52.7%） were lower than those in non-VPI group （95.8%， 83.7% and 74.0%， P＜0.001）. The 1-， 3- and 5-year OS rates in VI group （79.3%， 56.8% and 48.7%） were lower than those in non-VI group （96.1%， 81.3% and72.3%， P=0.001）. Cox regression showed TNM stage was a significant prognostic factor for DFS， whereas lymph node metastasis and VPI were significant prognostic factors in patients with NSCLC. Conclusion: The primary initial recurrence site in VPI patients is local recurrence. Patients with VPI or VI may need more postoperative therapy because of their poor prognosis.

Non-small cell lung cancer； Visceral pleural invasion； Vessel invasion； Initial recurrence site

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.08.006

R734.2

A

1007-3639（2016）08-0675-07

廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2011GXNSFA018248）。

茅乃權(quán) E-mail：maonaiquan@126.com

（2016-01-06

2016-03-22）