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    非瓣膜性心房顫動的抗栓治療藥物進(jìn)展

    2016-11-17 12:44:06王剛耿清峰
    關(guān)鍵詞:抗栓華法林房顫

    王剛 耿清峰

    【中圖分類號】R541.7+5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.12..04

    我國是腦卒中大國,心房顫動(atrial fibrillation,AF,簡稱房顫)可以顯著增加缺血性腦卒中風(fēng)險。根據(jù)Framingham 研究,非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation,NVAF)發(fā)生腦栓塞的危險是對照組的5.6倍[1]。合理應(yīng)用抗栓藥物有助于顯著降低血栓栓塞并發(fā)癥(特別是卒中)的發(fā)生率?,F(xiàn)就NVAF患者抗栓藥物的特點(diǎn)綜述如下。

    1 房顫抗栓治療的現(xiàn)狀

    房顫約占所有住院心律失?;颊叩?/3。非瓣膜性占所有房顫患者的比例約為65.2%[2]。兩項關(guān)于住院房顫患者的回顧性研究顯示,腦卒中患病率分別為17.5%和24.81% [3-4]??顾ㄖ委熓墙档妥渲酗L(fēng)險的有力措施,但住院患者中華法林使用率僅為6.6%,58%患者服用阿司匹林,約35%的患者未進(jìn)行任何抗栓治療[5]。周自強(qiáng)等[2]進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),我國房顫患者中華法林服用率只有2%。這些患者中,有很多沒有進(jìn)行規(guī)律的監(jiān)測,抗凝達(dá)標(biāo)率低。

    2 房顫抗栓的危險評估及抗栓原則

    抗栓治療作為預(yù)防房顫血栓事件的重要手段,是柄“雙刃劍”,在減少血栓事件的同時有一定的出血風(fēng)險,嚴(yán)重者甚至死亡,因此,權(quán)衡血栓及出血的風(fēng)險是個體化抗栓決策的前提。

    2.1 血栓栓塞的危險因素及分層

    缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史(transient ischemic attack,TIA)、高齡、左房擴(kuò)大、糖尿病和高血壓是房顫患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立危險因素[6]。目前CHADS2評分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估方法之一,其中心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病各計1分,腦卒中史或TIA病史計2分。0分為低危、1分為中危、≥2分為高危。隨著CHADS2評分的增高,預(yù)示未來發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險也會逐漸增高。房顫治療中國專家共識建議[6]:對于無禁忌證者, CHADS2評分≥2分的房顫患者均應(yīng)長期抗凝治療;如CHADS2評分為1分,可應(yīng)用抗凝治療,也可應(yīng)用阿司匹林;CHADS2評分為0分時一般無需抗凝治療。

    英國學(xué)者Lip等將女性、年齡65~74歲、外周血管疾病三大因素納入評分系統(tǒng),形成CHA2DS2-VASc評分方案,并將年齡≥75歲計為2分,總分9分。2010年及2012年發(fā)布的歐洲房顫指南均認(rèn)為CHA2DS2-VASc評分方案優(yōu)于CHADS2評分方案。CHA2DS2-VASc評分≥2分需口服抗凝藥物;評分為1分者,口服抗凝藥物或阿司匹林均可;評分0分者,可不予抗栓治療或服用阿司匹林。CHA2DS2-VASc評分方案產(chǎn)生較晚,歐美房顫抗凝治療已相當(dāng)普及,其重點(diǎn)在于篩選出無需抗凝的卒中低?;颊?。結(jié)合我國目前房顫抗凝率低的現(xiàn)狀,需要盡快在卒中高?;颊咧袉⒂每鼓?,因此,目前我國指南中推薦采用CHADS2評分方案。

    2.2 出血風(fēng)險評估

    HAS-BLED 評分系統(tǒng)是目前使用最廣的出血風(fēng)險評分系統(tǒng),包括高血壓、肝/腎功能異常、腦卒中史、出血史、INR易波動、高齡(≥65歲)、聯(lián)用抗血小板或非甾體類抗炎藥或飲酒等。

    血栓和出血有很多危險因素是相同的,有發(fā)生血栓事件高風(fēng)險者往往出血風(fēng)險也高,其接受抗栓治療的臨床凈獲益可能更大。因此,不要將HAS-BLED 評分增高視為抗栓治療的禁忌證。

    3 抗栓藥物應(yīng)用進(jìn)展

    3.1 華法林在非瓣膜性房顫患者中的應(yīng)用

    華法林抗凝效果確切,是目前應(yīng)用時間最長的口服抗凝藥物。但由于其具有很多的局限性,嚴(yán)重影響了患者長期治療的依從性。

    3.1.1 抗凝研究證據(jù)

    多項隨機(jī)臨床研究證實了華法林在NVAF患者卒中一級預(yù)防與二級預(yù)防中的作用,哥本哈根AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA、EAFT試驗的薈萃分析顯示,華法林可以使缺血性腦卒中的發(fā)生率下降68%、復(fù)合終點(diǎn)(腦卒中、外周動脈栓塞和死亡)的發(fā)生率下降48%[7]。胡大一等[8]在國內(nèi)18個中心進(jìn)行的阿司匹林與華法林隨機(jī)對照研究顯示:與阿司匹林比較,調(diào)整劑量華法林使缺血性腦卒中的相對危險下降62%;所有血栓栓塞事件相對危險度下降52%;華法林組總出血發(fā)生率較阿司匹林組增加(6.9% vs. 2.4%,P<0.05)。

    3.1.2 抗凝強(qiáng)度

    應(yīng)用華法林必須定期監(jiān)測INR并據(jù)此調(diào)整藥物劑量,將INR控制在2.0~3.0之間,這個目標(biāo)值主要來自歐美國家的研究結(jié)果。阜外醫(yī)院牽頭進(jìn)行“NVAF患者預(yù)防血栓栓塞的研究”結(jié)果顯示,華法林低強(qiáng)度抗凝(INR在1.6~2.5)是安全而有效的,其抗凝效果優(yōu)于阿司匹林(200 mg/d),與華法林標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度比較,血栓栓塞事件的發(fā)生率未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異[9]。2011年中國老年人房顫抗凝專家建議推薦≥75歲的房顫患者INR控制在1.6~2.5之間[10]。

    3.2 抗血小板藥物在房顫抗栓中的應(yīng)用

    3.2.1 阿司匹林

    阿司匹林是通過抑制血小板環(huán)氧化酶,阻斷血栓素A2(TXA2)的形成,從而達(dá)到抗血小板的作用。以往的一些研究對阿司匹林的抗栓效果存在一些爭議,SPAF試驗[11] 提示,與安慰劑比較,阿司匹林減少了42%的血栓栓塞發(fā)生率,而BAFTA試驗[12] 卻顯示,阿司匹林組卻并未明顯降低栓塞發(fā)生率。多項研究的薈萃分析[7]顯示,阿司匹林可以降低NVAF患者腦卒中36%的發(fā)生率,有效性不及華法林,優(yōu)點(diǎn)是服藥方法簡單。目前,各國指南[6-13]僅推薦阿司匹林用于CHADS2≤1分的低危房顫患者。

    3.2.2 氯吡格雷

    氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體,干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化,從而抑制血小板聚集。ACTIVE-W研究[14]對比氯吡格雷、阿司匹林合用與華法林的抗栓作用,結(jié)果顯示,氯吡格雷與阿司匹林合用預(yù)防血栓事件的作用不如華法林(5.6% vs.3.93%,P=0.0003),而兩者大出血的風(fēng)險類似。ACTIVE-A研究[15]入選不適合或不愿使用抗凝劑的房顫患者,對比雙聯(lián)抗血小板與單用阿司匹林的抗栓療效,結(jié)果顯示:氯吡格雷與阿司匹林合用與單用阿司匹林相比可減少腦卒中28%(P<0.001),出血的風(fēng)險也相應(yīng)增加(2.0% vs.1.3%,P<0.001)。2012年美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南(ACCP-9)[16]推薦CHADS2積分≥1分的房顫患者首選口服抗凝劑治療,對于不適合口服抗凝劑的患者,推薦阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合優(yōu)先于單純阿司匹林治療(1B)。

    3.2.3 雙嘧達(dá)莫

    雙嘧達(dá)莫抗血小板聚集的機(jī)制包括:防止血小板黏附于血管壁的損傷部位;抑制血液中的磷酸二酯酶和腺苷脫氫酶,增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量;抑制TXA2生成,增加前列腺素合成與活性。研究表明,測定血液中溶血磷脂酸(LPA)和磷脂酸(PA)的含量是了解抗血栓藥物療效和血栓預(yù)警十分重要的手段,阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫可以更加有效的降低LPA和PA含量,減少血栓事件的發(fā)生 [17]。

    3.3 新型口服抗凝劑

    新型口服抗凝劑(new oral anticoagulants,NOAC)具備抗凝效果好;出血并發(fā)癥低;服用方便;起效快;與藥物和食物的相互作用小;不需頻繁監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)。NOAC主要通過抑制IIa因子、Xa因子發(fā)揮抗凝作用,目前包括達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

    3.3.1 達(dá)比加群酯

    達(dá)比加群酯是一種強(qiáng)效、可逆、直接凝血酶抑制劑。RE-LY研究[18]共入選18113例具有至少1項危險因素的非瓣膜病房顫患者,結(jié)果顯示:達(dá)比加群酯110 mg組療效與華法林相當(dāng),大出血風(fēng)險更低;達(dá)比加群酯150 mg組療效優(yōu)于華法林,相對風(fēng)險降低34%,大出血風(fēng)險與華法林相當(dāng)。

    3.3.2 利伐沙班

    利伐沙班是一種口服Xa因子抑制劑。ROCKET-AF[19]入選了14264例房顫患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn):利伐沙班組與華法林組主要終點(diǎn)(卒中和體循環(huán)血栓)的發(fā)生率分別為1.7%和2.2%,利伐沙班優(yōu)于華法林,可以使相對風(fēng)險降低21%(P=0.02);出血風(fēng)險二者相當(dāng);顱內(nèi)出血利伐沙班比華法林降低(0.5% vs. 0.7%,年;P=0.02)。

    3.3.3 阿哌沙班

    阿哌沙班也是因子Xa抑制劑。ARISTOTLE[20]試驗入選了至少具有1項危險因素的房顫患者18206例,結(jié)果顯示:阿哌沙班卒中和體循環(huán)栓塞的發(fā)生率較華法林下降21%(1.27%vs.1.60%,年;P<0.001),大出血發(fā)生率阿哌沙班較華法林減少31%(2.13% vs. 3.09%,年;P<0.001)。此試驗表明,阿哌沙班在房顫抗凝中的有效性和安全性均優(yōu)于華法林。

    3.3.4 依度沙班

    依度沙班也是一種Xa因子抑制劑。ENGAGE AF-TIMI48[21]研究入選了21105例房顫患者,結(jié)果顯示:一級終點(diǎn)(卒中或體循環(huán)栓塞)的年發(fā)生率在依度沙班小劑量組為1.61%,大劑量組為1.18%,華法林組為1.50%。大出血年發(fā)生率三組分別為1.61%、2.75%、和3.43%。心血管年死亡率分別為2.71%、2.74%、3.17%。結(jié)果表明,服用兩種劑量的依度沙班預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的效果不劣于華法林,大劑量組效果更佳,出血性卒中及心血管死亡率兩種劑量方案均比華法林低。

    3.3.5 NOAC預(yù)防房顫卒中的適應(yīng)癥

    2014年AHA/ACC/HRS房顫管理指南[13]及2012年ESC房顫指南[22]建議(不包括依度沙班):①CHA2DS2-VASc評分≥2分者,應(yīng)口服抗凝藥,可選用華法林或 NOAC(Ⅰ/B),首選NOAC。(Ⅱa/A)②對于服用華法林不能將INR 保持在2.0~3.0者,建議應(yīng)NOAC(Ⅰ/C)。③對于CHA2DS2-VASc評分≥2的終末期腎病(CrCl<15 ml/min)或進(jìn)行血液透析者,口服華法林,而不用 NOAC(Ⅱa/B)。④對CHA2DS2-VASc≥2的中至重度慢性腎病者,可減量應(yīng)用 NOAC(Ⅱb/C)。⑤對服用華法林禁忌,或無條件進(jìn)行長期INR監(jiān)測者,建議應(yīng)用NOAC(Ⅰ/A)。

    新型口服抗凝藥物雖有諸多優(yōu)點(diǎn),仍有一些問題亟待解決,比如抗凝效應(yīng)尚無常規(guī)監(jiān)測方法;尚未確定治療范圍;缺乏拮抗劑;長期服藥的安全性未知。此外,NOAC在瓣膜病房顫及瓣膜置換術(shù)后患者中的應(yīng)用尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù),這些患者目前仍應(yīng)選擇劑量調(diào)整的華法林進(jìn)行抗凝治療。

    綜上所述,合理的抗栓治療對于改善房顫患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后意義重大。但我國抗凝現(xiàn)狀堪憂。華法林受諸多因素影響,使用率不高;新型抗凝劑抗栓效果顯著,但價格昂貴,在我國(尤其是經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū))大范圍應(yīng)用尚需時日;抗血小板制劑在房顫中的推薦級別逐漸下降,在應(yīng)用華法林有禁忌、不能或不愿口服華法林的患者中,雙聯(lián)抗小板治療仍是一種相對合理的選擇。我們應(yīng)立足臨床,結(jié)合指南,加強(qiáng)房顫患者的規(guī)范化、個體化抗凝治療,降低血栓栓塞事件的發(fā)生率,造福廣大房顫患者。

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