三七通舒膠囊治療急性腦梗死合并消化道潰瘍的療效觀察

張　運(yùn)，　王莉莉，　唐　濤

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三七通舒膠囊治療急性腦梗死合并消化道潰瘍的療效觀察

張運(yùn)，王莉莉，唐濤

目的評(píng)價(jià)三七通舒膠囊對(duì)存在消化道潰瘍病史的急性腦梗死患者的臨床療效和安全性。方法既往存在消化道潰瘍病史的73 例腦梗死患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組為常規(guī)治療或其他治療方案，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加三七通舒膠囊。治療30 d后，觀察兩組治療前后歐洲卒中評(píng)分 (Europe Stroke Score，ESS)、巴塞爾指數(shù)評(píng)分 (Barthel Index，BI) 及消化道不良反應(yīng)。結(jié)果治療前兩組患者的ESS評(píng)分和BI評(píng)分均數(shù)無顯著差異 (P>0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組患者的ESS評(píng)分和BI評(píng)分均高于治療前，且高于對(duì)照組 (P<0.05)。兩組患者治療后血小板聚集率、血清血栓素B2(TXB2)以及白介素- 6 (IL- 6) 的水平均有減低，但二者之間比較存在明顯差異 (P<0.05)。兩組消化道出血的發(fā)生率未見明顯差異 (P>0.05)。結(jié)論三七通舒膠囊可通過抑制血小板聚集、減輕炎性反應(yīng)治療有消化道潰瘍病史的急性腦梗死療效確切。且不增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。

急性腦梗死；三七通舒；消化道潰瘍；消化道出血

腦梗死是最常見的腦血管疾病，致殘率和死亡率高，阿司匹林是目前臨床上最常用的抗血小板聚集藥物。但針對(duì)既往存在消化道潰瘍的腦梗死患者，急性期應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行抗血小板聚集治療仍需謹(jǐn)慎[1]。三七通舒膠囊是第四代三七制劑，近年來廣泛應(yīng)用于腦梗死的急、慢性期治療[2]。本研究通過對(duì)存在消化道潰瘍的急性腦梗死患者給予三七通舒膠囊，檢測并比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的神經(jīng)功能評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力、血小板聚集率、血清TXB2(Thromboxane B2)以及白介素-6 (Interleukin-6，IL-6)的變化，并比較兩組消化道出血的發(fā)生率，探討三七通舒膠囊對(duì)治療急性腦梗死的有效性及安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料此次完成的臨床研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言 (the declaration of Helsinki)的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，臨床研究均經(jīng)北京世紀(jì)壇醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并簽署知情同意書。

全部急性腦梗死病例均為我科2013年3月～2015年5月門診、急診或住院患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)，都是首次發(fā)病，并經(jīng)頭部CT或MRI證實(shí)；癥狀和體征符合前循環(huán)缺血性腦卒中患者(急性期和亞急性期)，包括腔隙性梗死患者。(2)既往存在消化道潰瘍病史(胃鏡發(fā)現(xiàn)胃潰瘍或十二指腸潰瘍)。(3)所有病例均在發(fā)病72 h內(nèi)住院。(4)入組半月前未用任何降纖、抗凝、抑制血小板聚集和影響凝血的藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 腦腫瘤、腦出血、出血性腦梗死的患者；(2)昏迷患者；(3)距離第一次卒中時(shí)間少于3 m的患者；(4)伴有嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙的患者；(5)伴有可能影響結(jié)果評(píng)定的病理情況(如癡呆，嚴(yán)重帕金森氏病，精神障礙)的患者。

本試驗(yàn)為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分為三七通舒膠囊實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加三七通舒膠囊，對(duì)照組為常規(guī)治療(除含有三七通舒膠囊)。其中三七通舒膠囊治療組(實(shí)驗(yàn)組)35例，男性19例，女性16例，年齡42～78歲，平均60.41±4.75歲，平均病程1.89 ± 0.89 d。對(duì)照組38例，男性21 例，女性17例，年齡47～75歲，平均59.63 ±3.85歲，平均病程1.98 ± 0.94 d。兩組發(fā)病年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無顯著性 (P>0.05)(見表1)。

1.2方法全部試驗(yàn)患者均采用三七通舒膠囊治療，三七通舒膠囊由成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠提供，用法為每次1粒 (200 mg)，采取口服的方式 飯后服用，每日3次，療程30 d。合并用藥：根據(jù)患者具體情況可以使用下列藥物：改善循環(huán)藥物 (銀杏葉提取物)、鈣離子拮抗劑 (尼莫地平)、脫水劑 (甘露醇)、利尿劑 (速尿)、抗高血壓藥、降糖藥、降血脂藥等。禁用藥物：(1)禁用包括阿司匹林的抗血小板聚集藥；(2)均不能使用含三七的活血化瘀中藥制劑，如血塞通等；(3)停止使用其他治療急性腦梗死的溶栓、抗凝、降纖制劑。兩組均進(jìn)行健康教育，以提高患者對(duì)藥物的依從性。對(duì)兩組患者隨訪至發(fā)病1 m，調(diào)查并比較其臨床療效以及服藥期間出現(xiàn)的消化道出血。

1.3消化道出血診斷標(biāo)準(zhǔn) 消化道出血診斷主要來自嘔血或隱血試驗(yàn)的證據(jù)，一些性狀不清的咖啡色嘔吐物、黑便等需輔以血常規(guī)檢查 (血紅蛋白下降) 等加以判定。

1.4觀察指標(biāo) 兩組患者分別在用藥前及開始用藥后1 m測定：神經(jīng)功能評(píng)分采用歐洲卒中量表評(píng)分 (ESS)、日常生活活動(dòng)能力 (ADL)采用Barthel指數(shù) (BI)評(píng)定。并檢測治療前后患者血小板聚集率、血IL-6水平以及血TXB2水平，其中血小板聚集率檢測的儀器及試劑為美國Chrono-Log公司生產(chǎn)的血小板聚集儀及誘導(dǎo)劑。采用比濁法測定終濃度10 μmol/L的二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率。IL-6、TXB2水平采取ELISA法來測定，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

2　結(jié)　果

2.1治療前后神經(jīng)功能評(píng)分比較治療前實(shí)驗(yàn)組ESS、BI與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療30 d后兩組ESS、BI均顯著高于治療前(P<0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組ESS、BI為61.56 ±7.33、56.04 ±10.05，均顯著高于對(duì)照組的56.36 ±7.80、49.96 ±7.81，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

2.2治療前后血小板聚集率的比較 治療前兩組血小板聚集率相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組在治療后3 d的血小板聚集率為39.83 ±8.89、45.30 ±8.27，均較治療前的32.13 ±5.76、34.53±6.77有所上升(P<0.05)。相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組血小板聚集率升高幅度較小(P<0.05)。在治療后7 d實(shí)驗(yàn)組的血小板聚集率為34.17±8.10，已降低至治療前水平(P>0.05)。到治療后30 d實(shí)驗(yàn)組的血小板聚集率為27.56 ±8.03，較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后7 d對(duì)照組的血小板聚集率升高到頂峰為47.26 ±8.46，治療后30 d檢測到對(duì)照組的血小板聚集率為33.79±7.76，降低至治療前水平(P>0.05)，且顯著高于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05) (見表3)。

2.3治療前后血清TXB2的比較 治療前兩組TXB2相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組與實(shí)驗(yàn)組在治療后3 d的TXB2分別為141.72 ± 9.89 pg/ml、153.18 ±11.90 pg/ml，均較治療前124.91±13.21 pg/ml、118.53±15.01 pg/ml有所上升。相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組血清TXB2升高幅度較小(P<0.05)。在治療后7 d實(shí)驗(yàn)組的血清TXB2為119.23 ± 17.2 pg/ml，已降低至治療前水平 (P>0.05)。而治療后7 d對(duì)照組的血清TXB2升高到頂峰為170.73 ± 24.91 pg/ml，較治療前顯著上升 (P<0.05)，且顯著高于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)。治療后30d檢測到實(shí)驗(yàn)組的血清TXB2為67.01±20.55 pg/ml 較治療前顯著下降(P<0.05)，且低于對(duì)照組的81.91 ±16.05 pg/ml(P<0.05) (見表4)。上述兩組血清TXB2的變化趨勢與血小板聚集率相一致。

2.4治療前后血清IL-6的比較 治療組與實(shí)驗(yàn)組在治療后3 d的IL-6分別為40.93 ±9.34 pg/ml、49.26 ±10.46 pg/ml，均較治療前的35.67±4.38 pg/ml、37.78 ±7.29 pg/ml有所上升(P<0.05)。相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組血清IL-6升高幅度較小(P<0.05)。治療后7 d實(shí)驗(yàn)組的血清IL-6為27.91 ±7.94 pg/ml，較治療前有所下降(P<0.05)，且顯著低于對(duì)照組的34.63 ±11.28 pg/ml (P<0.05)。在治療后30 d實(shí)驗(yàn)組的血清IL-6為19.90 ±6.61 pg/ml，較治療前顯著下降 (P<0.05)，且低于對(duì)照組的24.90 ±7.17 pg/ml (P<0.05) (見表5)。

表1　兩組患者一般臨床資料比較

表2　兩組患者治療前后ESS、BI的比較

與本組治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較#P<0.05

表3　兩組患者治療前后血小板聚集率的比較

與本組治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較#P<0.05

表4　兩組患者治療前后血清TXB2(pg/ml)的比較

與本組治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較#P<0.05

表5　兩組患者治療前后血清IL-6(pg/ml)的比較

與本組治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較#P<0.05

2.5兩組用藥期間胃腸道出血發(fā)生情況比較對(duì)兩組患者隨訪1 m期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩組用藥后均有胃腸道出血的情況，三七通舒組出現(xiàn)3 例，發(fā)生率為8.57%，對(duì)照組出現(xiàn)2 例，發(fā)生率為5.26%。兩組總的消化道出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05) (見表6)。

表6　兩組患者治療后胃腸道出血的比較

與對(duì)照組比較△P>0.05

3　討　論

非甾體類藥物阿司匹林可抗血小板聚集，預(yù)防心腦血管事件。但阿司匹林作為非甾體類藥物，可通過抑制前列腺素合成，破壞胃黏膜屏障，引起胃黏膜糜爛性病變，長期服用可導(dǎo)致消化道潰瘍和出血[3]。在O’Donnell 等人6853 例急性腦梗死患者大規(guī)模回顧性多因素分析研究發(fā)現(xiàn)既往消化道潰瘍史、卒中嚴(yán)重程度以及癌癥病史是并發(fā)消化道出血最為重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。許多腦梗死患者既往存在消化道潰瘍病史。因此，對(duì)于合并消化道潰瘍的腦梗死患者急性期應(yīng)用阿司匹林具有相當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)。

三七通舒膠囊是從中藥三七中提取其活性成分的三七醇皂苷(protoparaxaxotrid saporlirs，PTS) 所制，能有效改善腦組織缺血，在急、慢腦梗死的臨床治療取得了較好療效[4]。藥理研究證實(shí)，PTS具有抗炎、抗自由基、降低血黏度、抗血小板聚集及改善微循環(huán)等作用。有研究表明，PTS可縮小腦缺血再灌注大鼠的梗死面積，減輕炎性反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡[5]。有研究報(bào)道三七通舒膠囊能有效改善血液流變學(xué)指標(biāo)，在預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)方面具有與阿司匹林相似的療效，但發(fā)生消化道潰瘍的危險(xiǎn)較小[6]。本研究表明，三七通舒實(shí)驗(yàn)組患者治療后的神經(jīng)功能改善方面以及BI評(píng)分上較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床效果顯著；兩組患者治療后，實(shí)驗(yàn)組患者出現(xiàn)胃腸道出血的發(fā)生率為8.57%，而對(duì)照組為 5.26%，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明三七通舒膠囊治療合并消化道潰瘍的急性腦梗死具有一定療效，且不增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。

血栓素(thromboxane，TXA2)是前列腺素中的一種，由血小板產(chǎn)生，具有血小板凝聚及血管收縮作用。TXA2生物半衰期僅30 s，迅速轉(zhuǎn)化為無活性的血栓素B2 (TXB2)。大量研究證實(shí)，阿司匹林主要通過抑制血栓素A2合成發(fā)揮抗血小板聚集作用。目前主要通過測定TXA2的無活性代謝產(chǎn)物TXB2間接判斷TXA2濃度[7]。我們在研究中發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于對(duì)照組，三七通舒膠囊治療3d可部分抑制血小板聚集率、血清TXB2水平的升高。治療7 d即可使實(shí)驗(yàn)組患者血小板聚集率、血清TXB2水平降至治療前，對(duì)照組血小板聚集率、TXB2水平卻在治療7 d到達(dá)高峰。治療后30 d實(shí)驗(yàn)組血小板聚集率、血清TXB2含量均低于治療前，且均低于對(duì)照組。表3、表4顯示兩組血清TXB2的變化趨勢與血小板聚集率相一致。提示三七通舒膠囊可能是通過降低TXB2水平發(fā)揮其抑制血小板活性作用。

IL-6是一種具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)磷脂酶釋放，通過花生四烯酸途徑產(chǎn)生自由基，促進(jìn)溶酶體釋放，導(dǎo)致腦組織進(jìn)一步缺血缺氧及組織損傷[8]。有研究報(bào)道，IL-6 水平同腦梗死體積和神經(jīng)功能受損程度成正相關(guān)，是腦損傷恢復(fù)期腦梗死體積的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[9]。本研究證實(shí)，三七通舒治療后7 d、30 d血清IL-6 含量均低于治療前，且均低于對(duì)照組，提示三七通舒膠囊有拮抗IL-6 升高的作用，可減輕腦梗死患者IL-6 引起炎性免疫損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

因此，我們認(rèn)為盡早詳細(xì)篩查急性腦梗死患者既往病史，發(fā)揮三七通舒膠囊治療合并消化道潰瘍的急性腦梗死具有一定療效和安全性的優(yōu)勢，有利于對(duì)缺血性卒中患者的個(gè)體化治療，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Effect of Sanqi tongshu capsule on acute cerebral infarction with history of peptic ulcer

ZHANGYun，WANGLili，TANGTao.

(DepartmentofNeurology，BeijingShijitanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100038，China)

ObjectiveAssessed efficacy and safety of sanqi shutong capsule treating acute cerebral infarct patients with history of peptic ulcer. Methods73 patients with acute cerebral infarct were assigned to two groups randomly，among whom 35 received sanqi shutong capsule added to the routine therapy for one month and 38 received the routine therapy. Observed the Europe Stroke Score (ESS)，Barthel Index (BI)of cerebral infarct before and after treatment. The serum levels of TXB2and IL-6 and platelet aggregation were detected at different stages of treatment (day 0，day 3，day 7 and day 30). ResultsThe Europe Stroke Score(ESS)，Barthel Index (BI)of the treatment group were increased significantly and were higher than those of the control group (P<0.05). From the 3rd day，the level of TXB2and IL-6 was decreased significantly in the treatment group (P<0.05). From the 7th day，platelet aggregation was decreased significantly in the treatment group too (P<0.05). Moreover，two groups had no differences in incidence of gastrointestinal bleeding. ConclusionsSanqi shutong capsule had efficacy of curing and had mild digestive tract symptoms for cute cerebral infarct patients with history of peptic ulcer.

Acute cerebral infarct；Sanqi shutong；Peptic ulcer；Gastrointestinal bleeding

1003-2754(2016)05-0457-04

治療

2015-11-20；

2016-04-30

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81200849)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100038)

張運(yùn)，E-mail：zhangyun@bjmu. edu. cn

R743.3

A