視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病復(fù)發(fā)相關(guān)因素的臨床研究

黃　鑫，　劉建國，　雷　霞，　田詩博，　錢海蓉，　戚曉昆

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視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病復(fù)發(fā)相關(guān)因素的臨床研究

黃鑫1，2，劉建國2，雷霞2，田詩博2，錢海蓉2，戚曉昆1，2

目的研究視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的復(fù)發(fā)率及其臨床特征，分析多因素與NMOSD復(fù)發(fā)的相關(guān)性。方法分析2009年7月29日～2015年12月31日就診于本院神經(jīng)內(nèi)科確診73例NMOSD患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評(píng)分等資料。運(yùn)用卡方檢驗(yàn)、Logistic回歸分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析影響NMOSD復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果73例NMSOD患者中，男性12例，女性61例，男女比例約1∶5，首次發(fā)病中位年齡38歲。血清水通道蛋白-4抗體(AQP4-Ab)陽性檢出率84.9%(62/73)，血清其他自身免疫抗體陽性72.6%(53/73)，腦脊液(CSF)AQP4-Ab陽性檢出率45.1%(23/51)，CSF 蛋白升高率43.9%(25/57)。有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示血清AQP4-Ab(OR=14.556>1，95%CI0.120～2.809)、自身免疫抗體(OR=4.328>1，95%CI0.684～4.673)陽性可能是NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論血清AQP4-Ab及其他自身免疫抗體陽性可能與NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)頻次呈正相關(guān)。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；水通道蛋白4抗體；復(fù)發(fā)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一種嚴(yán)重致殘性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)自身免疫性炎性脫髓鞘病，臨床多呈復(fù)發(fā)時(shí)相，極少數(shù)患者呈單時(shí)相，脊髓和(或)視神經(jīng)永久性損害以及難以防控的復(fù)發(fā)成為目前的研究難點(diǎn)[1，2]。2004年Lennon首次提出NMO-免疫球蛋白G(NMO-immunoglobulin G，NMO-IgG)是一種主要結(jié)合于CNS水通道蛋白4的特異性生物學(xué)標(biāo)記物，也稱水通道蛋白-4抗體 (water channel aquaporin-4 antibody，AQP4-Ab)[1，3]。2012年Kim等[4]研究表明，血清AQP4-Ab陽性患者往往具有較高的復(fù)發(fā)率及更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。目前，國內(nèi)尚未見有關(guān)血清AQP4-Ab及其他自身免疫抗體與NMOSD復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究報(bào)道。Min等[5]研究發(fā)現(xiàn)，合并結(jié)締組織病的NMOSD往往神經(jīng)功能損傷較重，臨床復(fù)發(fā)率較高。筆者臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分NMOSD患者臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查不符合結(jié)締組織病診斷，卻合并多種血清其他自身免疫抗體陽性，這些抗體是否參與NMOSD的免疫致病過程，是否與NMOSD復(fù)發(fā)具有直接相關(guān)性，尚無確切的結(jié)論。因此，筆者大膽猜測(cè)NMO-IgG是否屬于一類導(dǎo)致NMOSD發(fā)病或復(fù)發(fā)的抗體譜，而AQP4-Ab是否可能只是目前發(fā)現(xiàn)的致病性最強(qiáng)的抗體之一，值得臨床深入探索。因此，本研究從性別及發(fā)病年齡、臨床、實(shí)驗(yàn)室等資料，分析NMOSD臨床特征及復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，以期獲得更多有關(guān)NMOSD發(fā)病和復(fù)發(fā)的臨床資料，供臨床借鑒。

1　材料與方法

1.1研究對(duì)象收集2009年7月29日～2015年12月31日就診于我院神經(jīng)內(nèi)科確診NMOSD患者73例，男性12例(16.4%)，女性61例(83.6%)，男女比例約1∶5，首次發(fā)病年齡中位數(shù)38(四分位年齡27.5～49)歲。NMOSD納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者診斷符合2015年NMOSD的國際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)所有患者發(fā)病前均否認(rèn)其他自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)及腫瘤病史；(3)所有患者知情并自愿參與臨床觀察，簽署知情同意書。

1.2研究方法患者入組后采集清晨空腹肘靜脈血2～5 ml，靜置10～20 min，取上清液(血清)2 ml裝至凍存管。行腰椎穿刺術(shù)，留取2 ml無菌腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)。檢測(cè)項(xiàng)目：(1)CSF球蛋白，血清及CSF髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)、寡克隆區(qū)帶(oligoclonal bands，OB)，計(jì)算24 h IgG合成率、IgG合成指數(shù)、血腦屏障指數(shù)；(2)采用基于人胚胎腎-293 (human embryonic kidney-293，HEK-293) 轉(zhuǎn)染細(xì)胞的間接免疫熒光檢測(cè)法檢測(cè)血清與CSF AQP4-Ab檢測(cè)，試劑盒來源于EUROIMMUN公司(德國)，操作步驟嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行；(3)血清其他自身免疫抗體(包括抗核抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗Ro-52抗體等)。

所有患者均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在患者及家屬知情的情況下，對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)病史記錄及神經(jīng)系統(tǒng)查體，對(duì)所有患者進(jìn)行12 m以上的隨訪(隨訪時(shí)間2009年9月1日～2016年3月30日，中位隨訪時(shí)間3 y)，記錄患者治療用藥、臨床、實(shí)驗(yàn)室資料，并評(píng)價(jià)擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分(expanded disability status scale，EDSS)，完成病例報(bào)告表。

2　結(jié)　果

2.1NMOSD不同臨床時(shí)期的EDSS及復(fù)發(fā)率急性期EDSS 1.5～9.5分，平均6.2±1.9分，緩解期中位EDSS 3分(四分位數(shù)1.5～3分)。病程最短3 y，最長(zhǎng)27 y，中位病程7 y(3～10 y)。第一次復(fù)發(fā)距首次發(fā)病的中位時(shí)間間隔6 m(四分位時(shí)間2～12 m)，第2次復(fù)發(fā)與首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間間隔5 m(四分位時(shí)間2～11.8 m)。中位復(fù)發(fā)次數(shù)4次(四分位次數(shù)3～5次)，年平均復(fù)發(fā)次數(shù)0.8次/y(四分位次數(shù)0.4～1.3次/y)。1 y內(nèi)復(fù)發(fā)率91.8%，2 y內(nèi)復(fù)發(fā)率93.2%，3 y內(nèi)復(fù)發(fā)率94.5%，5 y內(nèi)復(fù)發(fā)率100%。

2.2NMOSD實(shí)驗(yàn)室檢查資料(1)血清AQP4-Ab陽性檢出率84.9%(62/73)。(2)血清其他自身免疫抗體陽性率72.6%(53/73)，檢出陽性自身抗體主要包括抗核抗體初篩49.3%(36/53)、抗SS-A抗體45.3%(24/53)、抗Ro-52抗體45.3%(24/53)、狼瘡抗凝物20.8%(11/53)、抗β2糖蛋白1抗體4.1%(3/53)、抗線粒體II型抗原抗體3.8%(2/53)，其他抗核糖體抗體、抗SS-B抗體、抗SCL-70抗體、抗PM-SCL抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗可溶性抗原抗體、抗心磷脂抗體、抗組蛋白抗體各1.9%(1/53)。(3)CSF常規(guī)及生化：CSF蛋白可見8.6%(5/58)降低(<150 mg/L)、48.3%(28/58)正常(150～450 mg/L)、43.1%(25/58)升高(>450 mg/L)。CSF白細(xì)胞數(shù)可見58.6%(34/58)≤5個(gè)/mm3，41.4%(24/58)>5個(gè)/mm3[32.8%(19/58)為6～49個(gè)/mm3，8.6%(5/58)為≥50個(gè)/mm3]，糖及氯化物均在正常范圍。(4)CSF免疫學(xué)檢驗(yàn)：CSF AQP4-Ab陽性45.1%(23/51)，陰性54.9%(28/51)。OB陽性8.6%(5/58)，MBP升高6.9%(4/58)。(5)計(jì)算24h IgG合成率升高22.4%(13/58)，IgG合成指數(shù)升高27.6%(16/58)，血腦屏障指數(shù)升高24.1%(14/58)。

2.3不同臨床因素對(duì)NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)的影響本研究納入以下臨床因素：性別、發(fā)病年齡、自身免疫抗體、血清AQP4-Ab、CSF AQP4-Ab、CSF蛋白，分析不同亞組對(duì)NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)的影響，分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(見表1)。經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)血清AQP4-Ab陽性的NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)較陰性患者高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.197，P=0.006)(見表1，見圖1A)。血清其他自身免疫抗體陽性的NMOSD患者發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)顯著高于陰性患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.515，P=0.009)(見表1，見圖1B)。

為進(jìn)一步分析以上6種臨床因素對(duì)NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)頻次的影響，選取NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)(0次、1～3次、>3次)作為因變量，選取性別、發(fā)病年齡、自身免疫抗體、血清AQP4-Ab、CSF AQP4-Ab、CSF蛋白作為自變量，進(jìn)行有序Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清AQP4-Ab陽性、其他自身免疫抗體是影響NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)，其中血清AQP4-Ab陽性(OR=14.556>1)、自身免疫抗體陽性(OR=4.328>1)可能與NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)的復(fù)發(fā)頻次呈正相關(guān)。

表1　不同臨床因素與發(fā)病3 y復(fù)發(fā)次數(shù)相關(guān)因素[例(%)]

▲超過20%的單元格T<5，采用似然比檢驗(yàn)；*差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

表2　NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)的多因素分析

圖1A不同血清AQP4-Ab亞組與發(fā)病3 y復(fù)發(fā)次數(shù)比較

圖1B不同血清自身免疫抗體亞組與NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)比較

3　討　論

NMOSD是一種可嚴(yán)重致殘的CNS炎性脫髓鞘病，臨床病程遵循復(fù)發(fā)與緩解交替發(fā)作，頻繁復(fù)發(fā)和神經(jīng)系統(tǒng)功能殘障不可逆性恢復(fù)，造成脊髓和(或)視神經(jīng)永久性損害的臨床結(jié)局[6]。國外研究認(rèn)為，AQP4-Ab是NMO血清中具有高度敏感性和特異性的生物學(xué)標(biāo)志物之一，AQP4-Ab陽性的患者屬于復(fù)發(fā)高危人群[4]。然而，NMOSD作為一種好發(fā)于亞洲地區(qū)的CNS自身免疫性脫髓鞘疾病，CNS AQP4-Ab是否與NMOSD復(fù)發(fā)相關(guān)，其他自身免疫抗體是否同時(shí)參與NMOSD的發(fā)病，目前國內(nèi)尚未見相關(guān)大樣本病例報(bào)告，值得臨床研究。筆者分析73例NMOSD患者的一般臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，鑒于本組患者最短病程3 y，為提高研究資料的完整性和嚴(yán)謹(jǐn)性，僅作不同臨床因素對(duì)NMSOD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究，以減少病程時(shí)長(zhǎng)不同對(duì)復(fù)發(fā)因素及頻次造成的干擾。

目前認(rèn)為，NMOSD發(fā)病人群存在基因易感性，常見的基因分型是HLA-D血清1*0501與DRB1*0301，與NMOSD患者在世界范圍內(nèi)的分布具有一致性[7]。本組NMOSD發(fā)病資料顯示，男女發(fā)病比約1∶5，略低于國外研究(男女比例約1∶9)[8]。NMOSD首次發(fā)病年齡約38歲，與2010歐洲指南[9]意見一致。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，性別和發(fā)病年齡的不同亞組對(duì)NMOSD復(fù)發(fā)影響無差異。

NMOSD作為一種自身免疫性疾病，血清中的特異性自身抗體NMO-IgG可能是導(dǎo)致疾病發(fā)作和復(fù)發(fā)的直接因素之一[10]。由于以往NMO-IgG檢測(cè)的基質(zhì)不是來源于人類的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，而是鼠/猴腦組織，該檢測(cè)方法可能會(huì)影響抗體檢測(cè)的敏感性和特異性[11]。本研究采用以人HEK-293轉(zhuǎn)染細(xì)胞作為基質(zhì)的間接免疫熒光法檢測(cè)血清及CSF AQP4-Ab，與鼠腦組織作為靶抗原的檢測(cè)方法相比，前者的敏感性及特異性均顯著提高。本組NMOSD血清AQP4-Ab陽性檢出率84.9%，血清AQP4-Ab陽性患者的復(fù)發(fā)次數(shù)顯著高于陰性患者，與Takahashi研究一致[11]，進(jìn)一步多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)血清AQP4-Ab陽性(OR=14.556>1)可能與NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)的復(fù)發(fā)次數(shù)呈正相關(guān)?？梢?，血清AQP4-Ab與AQP4結(jié)合后，在AQP4缺失區(qū)的血管周圍可見IgG與補(bǔ)體的沉積，抗體介導(dǎo)及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性，促使星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致髓鞘脫失，這或許是導(dǎo)致NMOSD發(fā)病及復(fù)發(fā)的機(jī)制之一。

2011年Nakashima[12]研究發(fā)現(xiàn)，CSF AQP4-Ab與NMOSD臨床活動(dòng)性和神經(jīng)免疫性具有相關(guān)性。2014年徐雁等[13]研究發(fā)現(xiàn)NMOSD的血清AQP4-Ab陽性檢出率顯著高于CSF AQP4-Ab陽性率。然而，以上研究均未進(jìn)一步分析血清和CSF AQP4-Ab與NMOSD復(fù)發(fā)的相關(guān)性。本組73例患者，血清AQP4-Ab陽性率84.9%(62/73)高于CSF AQP4-Ab陽性率45.1%(23/51)。單因素分析及回歸分析發(fā)現(xiàn)CSF AQP4-Ab陽性對(duì)NMOSD的復(fù)發(fā)無顯著影響，可能與以下因素相關(guān)：(1)與CSF AQP4-Ab來源有關(guān)：AQP4-Ab來源于外周血，外周血AQP4-Ab濃度較低時(shí)，CSF AQP4-Ab濃度更低或呈陰性，可能此時(shí)CSF AQP4-Ab對(duì)NMOSD復(fù)發(fā)的影響不顯著；(2)CSF AQP4-Ab與血清AQP4-Ab的免疫致病機(jī)制存在共線性：血清AQP4-Ab對(duì)血腦屏障產(chǎn)生破壞作用，打開了AQP4-Ab進(jìn)入CNS的門戶，由于CSF AQP4-Ab和血清AQP4-Ab二者同源，CSF AQP4-Ab的部分效應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中被血清AQP4-Ab掩蓋或抵消。有趣的是，2011年Dujmovic[14]檢測(cè)12例NMOSD患者的血清和CSF AQP4-Ab發(fā)現(xiàn)，NMOSD復(fù)發(fā)的起始階段，CSF AQP4-Ab滴度水平較血清高。上述研究結(jié)果表明，有必要擴(kuò)大樣本量，研究急性發(fā)病期與緩解期或治療后的血清與CSF AQP4-Ab滴度變化，并進(jìn)一步分析AQP4-Ab滴度水平與復(fù)發(fā)的相關(guān)性。

OB和IgG合成率作為CSF活性B細(xì)胞，其合成增加往往提示脫髓鞘疾病的活動(dòng)性[15]。2015年NMOSD國際共識(shí)診斷指南提出，NMO患者中CSF OB陽性率不足20%[2]。本組患者，CSF OB陽性率不足10%，24h IgG合成率升高不足30%。Chanson研究發(fā)現(xiàn)[16]，部分患者在緩解期或治療后OB轉(zhuǎn)為陰性，這預(yù)示著CSF OB陽性在NMO中可能是一過性升高，多預(yù)示NMOSD急性期的CSF炎癥反應(yīng)活躍。可見，NMOSD與多發(fā)性硬化的免疫致病機(jī)制并不相符，OB和IgG合成率等鞘內(nèi)合成指標(biāo)對(duì)于NMOSD診斷價(jià)值不大。

在多種自身免疫性炎癥性疾病中，免疫標(biāo)記物扮演著十分重要的角色。NMOSD與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征或重癥肌無力等疾病相關(guān)[16]。部分頻繁復(fù)發(fā)的NMOSD患者血清可合并其他自身免疫抗體陽性，如抗核抗體(ANA)譜等，或合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)或未分化結(jié)締組織病等[16，17]。血清AQP4-Ab陽性患者的其他自身免疫抗體陽性檢出率顯著高于陰性患者，提示血清其他自身免疫抗體可能參與NMOSD的體液免疫。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清其他自身免疫抗體是影響NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，自身免疫抗體陽性(OR=4.328>1)與NMOSD發(fā)病3 y內(nèi)的復(fù)發(fā)次數(shù)可能呈正相關(guān)。Monson研究發(fā)現(xiàn)[17]，血清ANA的存在可能與與NMOSD疾病活動(dòng)性相關(guān)，具體來說，合并ANA譜陽性的NMOSD患者年復(fù)發(fā)率顯著高于ANA譜陰性患者，與本研究結(jié)果一致。筆者隨訪1例女性NMOSD患者，該患者在第8次復(fù)發(fā)后出現(xiàn)左側(cè)眼瞼下垂，新斯的明試驗(yàn)可疑陽性，口服溴吡斯的明后左眼瞼下垂好轉(zhuǎn)。日本學(xué)者[18]報(bào)道NMOSD與MG合并發(fā)生關(guān)系，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能不全或降低，可能是導(dǎo)致NMOSD或MG等自身免疫性疾病的發(fā)病的原因之一。

本組NMOSD患者的隨訪資料顯示，本組患者第一次復(fù)發(fā)距首次發(fā)病的時(shí)間間隔中位數(shù)6 m，第二次復(fù)發(fā)與首次復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔中位數(shù)5 m，可見臨床階段性(≥1次/6 m)隨訪和(或)復(fù)查，對(duì)于NMOSD的長(zhǎng)期治療管理十分必要。過去一個(gè)多世紀(jì)，雖然對(duì)NMOSD的發(fā)病和治療已有了一些認(rèn)識(shí)，但是有關(guān)NMOSD復(fù)發(fā)的相關(guān)因素仍然存在很多未知。考慮到AQP4-Ab對(duì)于NMOSD的高度致病性，針對(duì)AQP4-Ab的研究必將成為分子生物學(xué)治療的靶點(diǎn)。

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Clinical study the relapse correlation factors of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders

HUANGXin，LIUJianguo，LEIXia，etal.

(ThirdClinicalMedicalCollegeofSouthernMedicalUniversity，Guangzhou，510515，China)

ObjectiveTo analysis the general clinical characteristics and recurrence of neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSD) in the 3 years，and to investigate the correlations between several recurrent-related of NMOSD. MethodsThe clinical data of 73 cases who visited the Department of Neurology at our hospital from July 29th 2009 to December 31th 2015 were analyzed retrospectively，including clinical material，laboratory statistics and the expanded disability status scale (EDSS) scores. Using the chi-square test and Logistic regression analysis and the other statistical methods to analysis the relapse correlation factors of NMOSD. ResultsPatients included 12 males，61 females. Male to female ratio was 1 to 5 among the patients. The median onset age of NMOSD was 38 years old. Serum AQP4-Ab positive rate was 84.9% (62/73)，cerebrospinal fluid (CSF) positive rate was 45.1% (23/51) and autoimmune antibodies positive rate 72.6% (53/73) in the study. The CSF protein was increased 43.9% (25/57). Serum AQP4-Ab positive (OR=14.556>1，95%CI0.120～2.809) and other autoimmune antibodies positive (OR=4.328>1，95%CI0.684～4.673) is independent risk factors for affecting the incidence of NMOSD 3 years recurrence times proved by ordinal logistic regression analysis. ConclusionsThere is a positive correlation between serum AQP4-Ab positive，other autoimmune antibody positive and the incidence of NMOSD 3 years recurrence times.

Neuromyelitis optica spectrum disorders；Aquaporin-4 antibody；Recurrence

1003-2754(2016)05-0433-05

2016-03-20；

2016-05-19

海軍總醫(yī)院歸國人員創(chuàng)新技術(shù)項(xiàng)目(GGCX201205)；首都市民健康項(xiàng)目培育(Z151100003915113)；首都臨床特色應(yīng)用研究(Z151100004015005)

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515；2.海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100047)

戚曉昆，E-mail：bjqxk@sina.com

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