腹內(nèi)胃腸道外間質(zhì)瘤的臨床病理特征與預(yù)后分析

莫秦良　劉　標(biāo)　王子康　支巧明　陳少驥?　趙　宏

腹內(nèi)胃腸道外間質(zhì)瘤的臨床病理特征與預(yù)后分析

莫秦良劉標(biāo)王子康支巧明陳少驥?趙宏

目的 探討胃腸道外間質(zhì)瘤（EGIST）患者的臨床和病理特征及影響預(yù)后的因素。方法 回顧性分析2006年1月到2014年6月手術(shù)治療的34例EGIST患者的臨床及病理資料并進(jìn)行隨訪。采用Kaplan-Meier方法計算生存率，采用Log-rank檢驗和COX比例風(fēng)險回歸模型分析影響患者預(yù)后的因素。結(jié)果 本組患者5年總生存率33.2%。單因素分析顯示：腫瘤大小、切除方式、腫瘤是否破裂、出血壞死、是否侵犯周圍組織、危險度分級、Ki-67指數(shù)大小、有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、核分裂象數(shù)目、術(shù)后是否格列衛(wèi)靶向治療等因素對EGIST患者的5年生存率有顯著影響（P＜0.05）；多因素分析顯示：切除方式、腫瘤是否破裂、是否侵犯周圍組織、有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、核分裂象數(shù)目、術(shù)后是否格列衛(wèi)靶向治療等因素是影響EGIST預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）。結(jié)論 EGIST發(fā)病率較低，預(yù)后較差；與GIST有相似的免疫組化特點；早期診斷、早期手術(shù)，術(shù)中完整切除、避免破裂及術(shù)后予以格列衛(wèi)治療能明顯提高患者的生存率。

胃腸道外間質(zhì)瘤 臨床特征 免疫組織化學(xué) 伊馬替尼 預(yù)后

胃腸道外間質(zhì)瘤（EGIST）是指起源于網(wǎng)膜、腸系膜或腹膜后軟組織的一種非定向分化的間葉源性腫瘤，與腸壁及消化道漿膜面無關(guān)。其與胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）免疫表型、組織形態(tài)相似，且具有相似的突變位點和突變頻率［1］。本文回顧性分析34例EGIST患者的臨床資料，結(jié)合隨訪結(jié)果，對EGIST的臨床、病理等特征與預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行綜合探討，提高對EGIST的認(rèn)識，為臨床診斷及治療過程中提供參考意見。

1　臨床資料

1.1一般資料 2006年1月至2014年6月本院行手術(shù)治療的EGIST患者34例，其中男13例，女21例；年齡39～86歲，中位年齡64.8歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者為原發(fā)病例。（2）未合并其他惡性腫瘤。（3）未合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙等疾病。（4）術(shù)前未經(jīng)格列衛(wèi)等化療藥物治療。（5）術(shù)前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（6）術(shù)后病理證實為EGIST。就診時首發(fā)臨床表現(xiàn)為腹部墜脹不適7例、排便異常10例、腹部疼痛5例、腹部包塊6例，5例患者無癥狀，因體檢B超和CT檢查時發(fā)現(xiàn)腹腔占位；1例因行胃穿孔手術(shù)時術(shù)中探查所見。其中CT檢出23例、B超檢出11例。腫瘤大小3～19cm，其中＜5cm 5例、5～10cm12例、＞10cm 17例。起源于腸系膜13例、網(wǎng)膜8例、后腹膜9例、其他4例。1.2 方法 患者均接受手術(shù)治療，6例患者因嚴(yán)重侵犯周圍組織行部分切除（同時腫瘤破裂），4例侵犯周圍組織行聯(lián)合臟器切除而達(dá)到完全切除，1例因術(shù)中操作原因?qū)е缕屏?，予以大量生理鹽水沖洗，避免殘留。收集患者相關(guān)的病理資料。34例EGIST中，梭型細(xì)胞型22例、上皮細(xì)胞型8例、混合型4例。腫瘤切面有出血壞死19例、無出血壞死15例。CD117陽性32例、陰性2例。CD34陽性27例、陰性7例。Ki-67指數(shù)≤5%24例、＞5%10例。核分裂象≤5/50HPF 11例、6～10/50HPF 14例、＞10/50HPF 9例。根據(jù)NIH危險度分級（見表1），將EGIST分為極低危 0例、低危 4例、中危 6例和高危 24例。中高危患者術(shù)后建議予以甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）靶向治療。術(shù)后僅12例患者接受靶向治療，其余24例未行靶向治療。1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。生存率采用Kaplan-Meier法，臨床預(yù)后單因素分析采用Logrank檢驗，多因素分析采用COX回歸分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　NIH危險度分級

2　結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果 34例患者隨訪時間8～92個月，2例失訪。22例患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)14例、肝轉(zhuǎn)移2例、小腸單發(fā)轉(zhuǎn)移1例、卵巢轉(zhuǎn)移1例、腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移3例、腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移1例。3年、5年總生存率分別為58.6%和33.2%。

2.2預(yù)后的單因素及多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小、切除方式、腫瘤是否破裂、出血壞死、是否侵犯周圍組織、危險度分級、Ki-67指數(shù)大小、有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、核分裂象數(shù)目、術(shù)后是否格列衛(wèi)靶向治療等因素與EGIST患者的5年生存率存在相關(guān)性（P＜0.05）（見表2）。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)一步行COX回歸分析顯示：切除方式、腫瘤是否破裂、是否侵犯周圍組織、有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、核分裂象數(shù)目、術(shù)后是否格列衛(wèi)靶向治療等因素是影響EGIST預(yù)后的獨立因素（見表3）。

表2　患者生存與預(yù)后單因素分析

表3　患者生存與預(yù)后多因素分析

3　討論

胃腸道間質(zhì)瘤可發(fā)生于胃腸道的任何部位，主要在胃中多見，其次是小腸，再次為結(jié)腸、闌尾及食管［2-3］。少數(shù)間質(zhì)瘤可發(fā)生于胃腸道外，如腸系膜、網(wǎng)膜、腹膜后等，胰腺、女性生殖系統(tǒng)和膀胱也有報道，這些統(tǒng)稱為胃腸道外間質(zhì)瘤，約占胃腸道間質(zhì)瘤的1.5%～6%［4-5］。男女發(fā)病率無明顯差異，發(fā)病年齡多＞50歲。本資料顯示，EGIST患者占同期胃腸道間質(zhì)瘤的11.6%，高于文獻(xiàn)所報道的水平。在臨床表現(xiàn)上，EGIST無明顯特異性，多表現(xiàn)為腹部不適，腹痛、腹脹和排便習(xí)慣改變等；腫塊增大時可引起墜脹感或壓迫消化道引起腸梗阻等癥狀；部分患者無臨床癥狀，僅在B超或CT體檢時首次發(fā)現(xiàn)，B超多提示囊實性包塊，CT檢查發(fā)現(xiàn)類圓型及分葉狀囊實性低密度，具有侵襲性；且腹腔在腫瘤的生長過程中提供足夠空間，因此發(fā)現(xiàn)時，腫塊常較大，有些已推擠、侵襲周邊器官和組織，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，本組腫瘤直徑＞10cm，占50%，5例因體檢發(fā)現(xiàn)，表明EGIST生長具有隱匿性。本資料顯示腫塊的大小及是否侵襲周邊組織對患者的5年生存率存在顯著相關(guān)性（P＜0.001），而年齡、性別、腫瘤的部位對患者的5年生存率無相關(guān)性（P＞0.05）。

病理檢查免疫組化對GIST的診斷有重要意義，而EGIST與GIST的病理特征與免疫表型相似。GIST大多存在著原癌基因c-kit功能性突變，其蛋白產(chǎn)物為CD117，CD117在不同部位、不同侵襲危險性的GIST均可表達(dá)，其陽性率為85%～100%，因此CD117作為GIST診斷標(biāo)志物，有較高的敏感性和特異性［6］。除表達(dá)CD117外，GIST還表達(dá)CD34。本資料中34例EGIST患者中32例CD117表達(dá)陽性，占94.1%，而CD34陽性27例，占79.4%，與相關(guān)報道的一致。核分裂象和Ki-67反映細(xì)胞增殖水平，表達(dá)越高，腫瘤增殖越快，NIH分級中亦將核分裂象作為評估腫瘤危險度級別的一個重要指標(biāo)，增殖越快，危險級別越高，預(yù)后越差。本資料中高?；颊?4例、中危6例、低危4例，三組預(yù)后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.032），但對比低危、極低危和中危患者的5年生存率，卻未發(fā)現(xiàn)明顯差別，可能是樣本量較少的原因，具體結(jié)果有待于進(jìn)一步證實。本資料中亦對比核分裂象和Ki-67表達(dá)情況對腫瘤預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，核分裂象越多、Ki-67表達(dá)越明顯，患者的預(yù)后越差（P＜0.001和P=0.004）。

在治療方面，EGIST主要以外科手術(shù)切除為主，腫塊能否完整切除是關(guān)鍵。因GIST較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不必常規(guī)清掃淋巴結(jié)，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象。手術(shù)過程中盡量以R0切除為目標(biāo)，但間質(zhì)瘤一般直徑較大，包膜脆，易在探查過程中人為造成破裂，導(dǎo)致腫瘤播散可能；且EGIST常侵犯周圍組織，手術(shù)過程中能完整分離的盡量完整分離，不能分離的宜聯(lián)合臟器切除，但粘連、侵犯嚴(yán)重或累及重要血管不宜行聯(lián)合切除時可行部分切除，解除臨床壓迫癥狀，這種情況一般合并腫瘤破裂。國內(nèi)外的文獻(xiàn)報道及最新的危險度分期均認(rèn)為腫瘤的破裂能影響患者的預(yù)后［4-7］。同時腫瘤體積增大時，腫瘤內(nèi)部血供不足易出血壞死。本資料中出現(xiàn)出血壞死患者19例，占 55.9%，生存分析顯示預(yù)后明顯比未出血壞死患者差（P=0.001）。本資料中34例患者，完全切除28例；有10例患者出現(xiàn)侵犯，仔細(xì)分離或聯(lián)合臟器切除而達(dá)到完全切除4例，6例行部分切除已解除壓迫癥狀，同時伴腫瘤破裂；1例因術(shù)中操作原因?qū)е履[瘤破裂；預(yù)后分析顯示腫瘤不完全切除、腫瘤破裂和腫瘤侵犯的患者5年生存率降低（P＜0.001、P=0.015和P＜0.001）。因此術(shù)中盡量做到R0切除，且謹(jǐn)慎操作，避免人為造成腫瘤破裂。

目前甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）是GIST輔助治療最主要的、也是最有效的藥物，其能夠有效地選擇性抑制某些Ⅲ型酪氨酸激酶。Demetri GD 、Blanke CD和詹文華等研究［8-10］亦證實格列衛(wèi)能有效改善GIST患者的預(yù)后，且大部分患者耐受良好。格列衛(wèi)不僅可用于治療晚期GIST，對術(shù)前和術(shù)后輔助治療GIST亦有較好的療效。因此建議中高?；颊咝g(shù)后常規(guī)使用。本資料中34例患者術(shù)后僅有12例接受格列衛(wèi)靶向治療，術(shù)后5年生存率明顯提高（P=0.037）。而在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)方面，22例轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，其中12例格列衛(wèi)靶向治療的患者有6例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，22例未行格列衛(wèi)治療的患者有16例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，未能證實格列衛(wèi)能降低EGIST的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

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Objective To investigate and analysis the clinical and pathological characteristic of extragastrointestinal stromal tumor（EGIST）patients，and to clarify the factors that effect on prognosis. Methods The clinical and pathological features and follow-up of 34 EGIST patients who

surgery at our hospital between January 2006 and June 2014 were analyzed restrospectively. Kaplan-Meier analysis and Log-rank test were used to compare the survival rates，Cox regression model was used to analysis Multivariate factors for survival. Results The overall 5-year survival was 33.2%.Univariate analysis revealed that tumor size，operational method，tumor rupture，tumor hemorrhage and necrosis，the surrounding tissue invasion，mitotic figure，risk ranking，Ki-67 index，tumor recurrence or metastasis，targeting therapy have significant effects on overall 5-year survival（P＜0.05）. Multivariate analysis demonstrated that operational method，the surrounding tissue invasion，tumor rupture，tumor recurrence or metastasis，mitotic figure，targeting therapy were independent prognostic factor（P＜0.05）. Conclusion EGIST has low morbidity and poor prognosis. It also has similar immunohistochemical staining features with GIST. Early diagnosis and surgery，complete resection and avoid tumor rupture during the operation，and consist of operation and targeting therapy can signifi cantly improve the survival of EGIST.

EGIST Clinical features Immunohistochemistry Imatinib Prognosis

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