2016年拉斯克獎(jiǎng)

李禹正　張　婷　王曉民,3*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院長學(xué)制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè), 北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系, 北京 100069；3.北京腦重大疾病研究院, 北京 100069)

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· 拉斯克獎(jiǎng) ·

2016年拉斯克獎(jiǎng)

李禹正1張婷2王曉民2,3*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院長學(xué)制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè), 北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系, 北京 100069；3.北京腦重大疾病研究院, 北京 100069)

北京時(shí)間2016年9月13日，拉斯克獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)呙麊喂?。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給William G. Kaelin, Jr.、 Peter J. Ratcliffe以及Gregg L. Semenza，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了人體和大多數(shù)動物細(xì)胞感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制。臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給Ralf F. W. Bartenschlager、 Charles M. Rice以及Michael J. Sofia，以表彰他們對丙型肝炎的“復(fù)制子”系統(tǒng)的研究及藥物的研發(fā)。特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給Bruce M. Alberts，以表彰他在DNA復(fù)制和蛋白質(zhì)生化研究方面的發(fā)現(xiàn)，在國家和國際科研機(jī)構(gòu)中為改善人類生活而展現(xiàn)出的富有遠(yuǎn)見的領(lǐng)導(dǎo)力，以及在改進(jìn)科學(xué)和教育方面所做出的杰出貢獻(xiàn)。

拉斯克獎(jiǎng)；HIF-1；丙型肝炎病毒；DNA復(fù)制

拉斯克獎(jiǎng)(Lasker Awards)是美國最具聲望的生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)，現(xiàn)由基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)、臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)、以及特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)3個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)組成。1945年，Albert Lasker和Mary Woodard Lasker夫婦共同捐資在紐約創(chuàng)設(shè)拉斯克基金會(Lasker Foundation，全稱 Albert and Mary Lasker Foundation)，其目標(biāo)是通過醫(yī)學(xué)研究建立起一個(gè)健康的世界。拉斯克獎(jiǎng)旨在表彰醫(yī)學(xué)研究、公共服務(wù)和教育領(lǐng)域的杰出成就，以加快醫(yī)學(xué)研究進(jìn)步，增進(jìn)人類健康水平。因拉斯克獎(jiǎng)得主獲獎(jiǎng)后成為諾貝爾獎(jiǎng)得主的比例很高，因此有“諾貝爾獎(jiǎng)的風(fēng)向標(biāo)”之稱。1946年至2015年，拉斯克獎(jiǎng)共頒發(fā)過67屆，共有372人次獲獎(jiǎng)，其中諾貝爾獎(jiǎng)得主共89人次，占23.67%[1]。中國科學(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素于2011年摘取“拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)”桂冠，2015年成為諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主。

1　基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[2]

2016年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)獲得者為哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School)的William G. Kaelin, Jr.(圖1)，牛津大學(xué)弗朗西斯·克里克研究所(University of Oxford/Francis Crick Institute)的Peter J. Ratcliffe(圖2)以及約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院(Johns Hopkins University School of Medicine)的Gregg L. Semenza(圖3)，他們發(fā)現(xiàn)了對人類及大多數(shù)動物存活至關(guān)重要的一個(gè)過程——細(xì)胞感知并適應(yīng)氧氣變化的分子機(jī)制。人類及動物依靠氧氣來維持生命，但體內(nèi)過多的氧氣也會產(chǎn)生危害，為了應(yīng)對周圍環(huán)境中氧氣含量的不斷變化，生物體內(nèi)進(jìn)化出一套完善的機(jī)制來優(yōu)化機(jī)體的氧氣供給。長期以來，科學(xué)家們一直在研究依賴氧氣生存的生物存活的 “秘訣”，但并沒有取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。William G. Kaelin, Jr., Peter J. Ratcliffe以及 Gregg L. Semenza 通過描述核心的分子事件，解釋了幾乎所有多細(xì)胞生物應(yīng)對氧氣含量變化的調(diào)節(jié)方法，揭示了其獨(dú)特的信號機(jī)制。

圖1　William G. Kaelin, Jr. [2]

圖2　Peter J. Ratcliffe[2]

圖3　Gregg L. Semenza[2]

1.1初期探索：HIF-1的發(fā)現(xiàn)與分離

20世紀(jì)90年代早期，Semenza 和 Ratcliffe嘗試解釋低氧誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成素基因表達(dá)的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)基因組中的一段DNA序列對感知低氧至關(guān)重要。Semenza發(fā)現(xiàn)，在低氧條件下，一種核內(nèi)蛋白質(zhì)會出核與這一段DNA序列相結(jié)合，進(jìn)而將這一蛋白質(zhì)命名為Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF-1)。當(dāng)HIF-1無法結(jié)合到DNA上時(shí)，低氧誘導(dǎo)的基因表達(dá)也會消失。Semenza推測，低氧時(shí)HIF-1會結(jié)合到DNA序列上，進(jìn)而啟動鄰近基因表達(dá)。1995年，Semenza和他的博士后Wang在實(shí)驗(yàn)室中純化了HIF-1蛋白，并發(fā)現(xiàn)它包含HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞基。其中，HIF-1α是從人源細(xì)胞中分離出來。當(dāng)Semenza把細(xì)胞從低氧環(huán)境快速轉(zhuǎn)移到高氧環(huán)境時(shí)，HIF-1α很快消失[3]。

1.2顛覆舊識：各種細(xì)胞內(nèi)均存在HIF-1結(jié)合的靶基因

成人的紅細(xì)胞生成素主要是由腎臟細(xì)胞產(chǎn)生，因此，長期以來，科學(xué)家們一直認(rèn)為這種應(yīng)對氧氣含量的調(diào)節(jié)機(jī)制只單純存在于腎臟細(xì)胞中。隨著HIF-1及其所結(jié)合DNA序列的發(fā)現(xiàn)，Ratcliffe 和Semenza顛覆了這一觀點(diǎn)。Semenza 和Ratcliffe逐步發(fā)現(xiàn)低氧會促使大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞(包括一些不能產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素的細(xì)胞)利用HIF-1激活特定基因的表達(dá)[4-6]。例如，1996年，Semenza證明HIF-1激活了血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達(dá)，其在血管的形成中發(fā)揮著重要作用。

1.3揭示機(jī)制：高氧條件下，VHL與HIF-1α結(jié)合導(dǎo)致其泛素化降解

一種家族遺傳性腫瘤——VHL病(von Hippel-Lindau disease)的病因是特定蛋白的變異。William Kaelin初期的研究內(nèi)容是該特定蛋白——VHL蛋白在疾病中發(fā)生了怎樣的改變。經(jīng)典的VHL病表現(xiàn)為異常的血管生成、VEGF過表達(dá)以及紅細(xì)胞生成素過剩。于是Kaelin推測VHL蛋白影響了低氧誘導(dǎo)表達(dá)的基因[7]。1996年，Kaelin和同事在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)正?；騐HL缺失細(xì)胞，檢測了與低氧有關(guān)的包括VEGF在內(nèi)的多種mRNA的含量，發(fā)現(xiàn)即使在高氧環(huán)境下，缺乏VHL的細(xì)胞仍大量表達(dá)低氧相關(guān)mRNA，而再次加入VHL后這一現(xiàn)象消失[8]。Kaelin隨后發(fā)現(xiàn)，高氧條件下，VHL可以通過與特定蛋白(包括泛素)結(jié)合，泛素會將蛋白質(zhì)引向相應(yīng)的蛋白酶體進(jìn)而導(dǎo)致其降解，最終使上述mRNA含量降低。在高氧條件下，HIF-1α正是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解。1999年，Ratcliffe及其同事再次證明了這一發(fā)現(xiàn)。Kaelin隨后發(fā)現(xiàn)，VHL與HIF-1α的直接結(jié)合需要利用HIF-1α的一個(gè)特殊結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域是高氧誘導(dǎo)其降解時(shí)所需要的。Ratcliffe等隨即證明該結(jié)構(gòu)域可以與泛素結(jié)合。綜上所述，高氧條件下，VHL會引起HIF-1α的泛素化降解。

1.4挖掘本質(zhì)：脯氨酸在氧氣存在時(shí)可以使HIF-1α羥基化從而被VHL識別

此后，Ratcliffe和Kaelin都把研究重點(diǎn)放在了HIF-1α與VHL結(jié)合的機(jī)制。2個(gè)研究小組通過沉默掉該結(jié)構(gòu)域的一個(gè)氨基酸——脯氨酸，發(fā)現(xiàn)VHL喪失了與泛素結(jié)合的功能，從而保護(hù)了HIF-1不被降解。脯氨酸在氫鍵旁攝取一個(gè)氧原子使HIF-1α獲得一個(gè)羥基化修飾。進(jìn)一步的研究揭示了兩者的結(jié)合原理，一種脯氨酸羥化酶為HIF-1α的一個(gè)特定脯氨酸加入一個(gè)羥基，使HIF-1α能夠被VHL識別并最終導(dǎo)致HIF-1α失活。這項(xiàng)研究于2001年發(fā)表。因?yàn)楦彼崃u化酶需要氧分子才能發(fā)揮作用，因此該研究解釋了HIF-1α在低氧條件下不被降解的原因，以及酶是如何將氧氣含量轉(zhuǎn)化為HIF-1α的穩(wěn)定性[9](圖4)。通過與Christopher Schofield(牛津大學(xué))的合作，Ratcliffe提出這種脯氨酸羥化酶屬于一個(gè)較大的分子家族。Ratcliffe和Steven McKnight(德州西南醫(yī)學(xué)中心)分別獨(dú)立地鑒定出3種哺乳動物體內(nèi)控制細(xì)胞應(yīng)對氧氣含量變化的脯氨酸羥化酶。Ratcliffe隨后發(fā)現(xiàn)HIF-1α中其他脯氨酸的羥基化也會促進(jìn)其氧氣依賴的VHL介導(dǎo)的降解。不久后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，其他氨基酸的羥基化也會抑制HIF-1α，但機(jī)制不同。

1.5臨床應(yīng)用

基于科學(xué)家們數(shù)十年的研究成果，目前HIF通路正被逐步應(yīng)用于臨床。例如，脯氨酸羥化酶抑制劑可以使HIF-1免于降解，從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成素的表達(dá)，低氧條件下(左圖)，HIF-1(包括HIF-1α和HIF-1β)完整進(jìn)入細(xì)胞核，激活紅細(xì)胞生成素、VEGF及其他蛋白的表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體適應(yīng)低氧環(huán)境。高氧條件下(右圖)，脯氨酸羥化酶利用氧氣使HIF-1α羥基化，進(jìn)而使其被VHL標(biāo)記并最終導(dǎo)致HIF-1α泛素化，被相應(yīng)的蛋白酶體降解。當(dāng)HIF-1敲除后，低氧誘導(dǎo)基因無法表達(dá)。

圖4　氧氣調(diào)節(jié)HIF-1穩(wěn)定性的機(jī)制[2]

以此來治療貧血癥。動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均已證實(shí)這一理論的可行性，一些公司也已經(jīng)開始以此為依據(jù)研發(fā)藥品；鑒于HIF-1α脯氨酸的羥基化也可以促進(jìn)血管生長，這一原理同樣可以用來治療一些心血管疾??；大多數(shù)腫瘤是通過血管的增生來獲取營養(yǎng)的，基于這一點(diǎn)，科學(xué)家們可以利用HIF來治療一些惡性腫瘤。目前一種HIF-1α的類似物正用于治療腎癌的初期臨床試驗(yàn)中。

2　臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)[2]

2016年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)獲得者為海德堡大學(xué)的Ralf F. W. Bartenschlager(圖5)，洛克菲勒大學(xué)的Charles M. Rice(圖6)以及Arbutus生物制藥公司的Michael J. Sofia(曾就職于Pharmasset公司)(圖7)，他們發(fā)現(xiàn)了丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的復(fù)制機(jī)制，并對治療這種致命性慢性疾病的方法進(jìn)行革新。在全球范圍內(nèi)，每年約1.3～1.7億人感染HCV，35萬人死亡。目前為止，沒有針對HCV的疫苗，感染后如果無法得到有效的治療，15%～30%的患者病情惡化，最終導(dǎo)致肝衰竭或肝癌。傳統(tǒng)的治療方法需要持續(xù)注射24～72周干擾素，其不良反應(yīng)巨大，并且通常以失敗告終，很多患者因無法耐受而中斷了治療。Bartenschlager、Rice以及Sofia的發(fā)現(xiàn)，有效克服了這一問題。

圖5　Ralf F. W. Bartenschlager[2]

圖6　Charles M. Rice [2]

圖7　Michael J. Sofia[2]

2.1出師不利：HCV從發(fā)現(xiàn)到體外復(fù)制

研制針對某種病毒性疾病的藥物的先決條件是在人源宿主細(xì)胞中繁殖這種病毒。1989年，Houghton等分離出HCV病毒，他因此獲得了2000年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[10]。隨后，科學(xué)家們試圖利用DNA重組技術(shù)制備HCV的RNA。導(dǎo)入宿主細(xì)胞后，科學(xué)家們希望能產(chǎn)生感染性HCV。然而，這種常規(guī)方法并沒有幫助科學(xué)家們實(shí)現(xiàn)HCV的復(fù)制。就在科學(xué)家們不斷嘗試用各種方法促進(jìn)HCV在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)，一些科學(xué)家終于抓住了問題的關(guān)鍵——他們可能并沒有得到HCV完整的RNA序列。1996年，Rice和他的博士后Kolykhalov用特殊技術(shù)提取到完整的RNA，在其3′末端非翻譯區(qū)發(fā)現(xiàn)了一段特殊片段，之前從未有人報(bào)道過[11]。與此同時(shí)，科學(xué)家Shimotohno也報(bào)道了這一發(fā)現(xiàn)[12]。在隨后的試驗(yàn)中證實(shí)，前期的實(shí)驗(yàn)之所以不能復(fù)制產(chǎn)生完整的RNA序列是因?yàn)檫@些病毒本身已經(jīng)缺失了這一重要片段。Rice認(rèn)為自己找到了解決問題的關(guān)鍵，當(dāng)他把一系列含有該片段的HCV注入黑猩猩體內(nèi)時(shí)，這些黑猩猩并沒有像他預(yù)計(jì)的一樣表現(xiàn)出丙型肝炎(以下簡稱丙肝)的癥狀。Rice在隨后更深入的研究中發(fā)現(xiàn)了原因——在HCV感染人體并進(jìn)行繁殖時(shí)，它的RNA需要發(fā)生序列改變。這些改變削弱了HCV的復(fù)制能力。于是，Rice制備出一種“一致性”基因組。1997年，Rice等[13]和Bukh等[14](美國國立衛(wèi)生研究院，NIH) 分別發(fā)表文章報(bào)道了這種人工制造的RNA使黑猩猩感染了丙肝。至此，科學(xué)家們終于可以成功在實(shí)驗(yàn)室中繁殖HCV病毒，由此為HCV病毒的研究與防治打開了新的篇章。

2.2邁向成功：HCV的檢測

與此同時(shí)，Bartenschlager(當(dāng)時(shí)在美因茨大學(xué))制備出另一種不同的HCV一致性序列。他將其導(dǎo)入各種宿主肝細(xì)胞，但無法檢測病毒的復(fù)制。應(yīng)用Rice的RNA也是這樣。考慮到HCV在缺失一段編碼病毒包裝蛋白的基因組序列后，仍然能夠在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，Bartenschlager將這一段序列用一段遺傳標(biāo)記代替，這樣被病毒感染的細(xì)胞就可以被檢測到。20世紀(jì)90年代后期，Bartenschlager及其博士后Volker Lohmann在HCV的一致性RNA序列中插入一段新霉素基因，并用G418進(jìn)行篩選，感染這種HCV的宿主細(xì)胞在復(fù)制病毒RNA的同時(shí)，編碼新霉素的基因也會復(fù)制并表達(dá)，使該細(xì)胞能夠?qū)笹418的作用。應(yīng)用這種方法，科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室就可以檢測到病毒的復(fù)制[15]。但不幸的是，大部分細(xì)胞都死了，只有百萬分之一的細(xì)胞能夠存活。通過進(jìn)一步研究，Rice等[16]和Bartenschlager[17]同時(shí)發(fā)現(xiàn)，存活的復(fù)制子在細(xì)胞內(nèi)會產(chǎn)生一段獲得性序列變化。當(dāng)科學(xué)家把這一序列構(gòu)建到原始RNA上時(shí)，感染細(xì)胞的產(chǎn)量增加了500～ 10 000倍。這是科學(xué)家首次在實(shí)驗(yàn)室成功產(chǎn)生有效的HCV復(fù)制。由于這些復(fù)制子并不產(chǎn)生感染性病毒顆粒，該系統(tǒng)可以安全使用。

2.3蒙面王者：HCV的治療

隨著科學(xué)家們成功在活細(xì)胞中復(fù)制HCV，HCV新療法的研制成了當(dāng)務(wù)之急。 Pharmasset公司(Raymond Schinazi創(chuàng)立)的科學(xué)家們開始關(guān)注HCV的RNA復(fù)制酶。這種酶的活性結(jié)構(gòu)域在各種HCV中相對保守，而人體內(nèi)卻沒有類似物。因此，針對該復(fù)制酶的抑制物可以阻礙HCV的復(fù)制而不干擾人體的正常生理功能。研究者關(guān)注到一些核苷類似物，他們可以在RNA復(fù)制過程中連接到新的RNA鏈上，阻礙RNA復(fù)制酶添加新的核苷。這種核苷類似物的干擾使RNA的復(fù)制過程中斷。2005年，Pharmasset團(tuán)隊(duì)成員Clark等[18]以此為依據(jù)，鑒定出了一種抑制HCV RNA復(fù)制的核苷類似物。初期的臨床試驗(yàn)得到了很好的安全性評價(jià)，然而科學(xué)家們很快發(fā)現(xiàn)，這種類似物進(jìn)入人體后很快就失去了活性，不再參與RNA的復(fù)制過程。Pharmasset公司隨即在Sofia的帶領(lǐng)下解決了這一問題，他們改良后的核苷類似物通過與另一類RNA復(fù)制酶抑制劑相結(jié)合，在很大程度上抑制了HCV的增生，美中不足的是這一方法需要大劑量、頻繁使用核苷類似物。

為了改變僵局，Sofia想到了一個(gè)與眾不同的方法[19]。早期研究[18]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的類似物并不會全部失活，通過一系列的反應(yīng)，體內(nèi)的酶可以把他們中的一部分轉(zhuǎn)化為一種特殊的化合物。這一物質(zhì)能夠長期穩(wěn)定地存在于肝臟中阻止HCV的增生且不會變性失活。為了提高這部分穩(wěn)定高效的化合物的比例，Sofia需要一種特殊的與傳統(tǒng)核苷類似物相似但轉(zhuǎn)化效率更高的復(fù)合物。但這種復(fù)合物表面帶有磷酸鹽基團(tuán)，其負(fù)電荷使它很難通過膜磷脂進(jìn)入細(xì)胞。Sofia通過修飾其表面的磷酸鹽使其不能被識別從而使該物質(zhì)順利通過膜磷脂。進(jìn)入細(xì)胞后，肝細(xì)胞酶會分解這種修飾物，從而暴露出其內(nèi)部的復(fù)合物。此時(shí)，細(xì)胞內(nèi)另一種轉(zhuǎn)化酶與其結(jié)合激活其功能，抑制HCV的增生。由于只有肝細(xì)胞才能攝取并利用這一復(fù)合物，因此其避免了對人體其他器官的傷害。Sofia將其命名為Sofosbuvir(索非布韋，商品名Sovaldi)，早期臨床試驗(yàn)顯示出極大的有效性。與Ribavirin (利巴韋林) 共同使用，可長期清除HCV。經(jīng)過12周連續(xù)治療后，患者體內(nèi)將持續(xù)24周檢測不到病毒。這種無干擾素治療開創(chuàng)了HCV治療的新時(shí)代。2013年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 批準(zhǔn)Sofosbuvir用于HCV治療。其在各種丙肝人群中證實(shí)有效。

同樣應(yīng)用該復(fù)制子檢測方法，Gao帶領(lǐng)的Bristol-Myers Squibb小組鑒定出一種復(fù)合物，能夠靶向HCV上一個(gè)未知功能的蛋白[20]。在此基礎(chǔ)上，Gilead快速研發(fā)出該復(fù)合物的衍生物，命名為ledipasvir。ledipasvir與Sofosbuvir聯(lián)合應(yīng)用能夠快速清除病毒(圖8)。應(yīng)用該處方8～12周，療效增加至94%～99%，甚至對于難治性患者也能達(dá)到此療效。ledipasvir與Sofosbuvir的聯(lián)合使用，被命名為Harvoni，經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于多種類型HCV感染的治療，這是第一個(gè)避開干擾素和利巴韋林的治療方式，之后又有4種藥物獲批，其中2種是以Sofosbuvir為骨架。

圖8　Harvoni的快速治療效率[2]

Harvoni治療一周后，血液HCV的量下降10 000倍。數(shù)據(jù)來自感染HCV后未接收其他治療的患者。8周治療后，HCV低于檢測閾值。HCV：丙型肝炎病毒。

3　特別貢獻(xiàn)獎(jiǎng)[2]

2016年拉斯克特別貢獻(xiàn)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了一位杰出的生物化學(xué)家，一位有遠(yuǎn)見的領(lǐng)導(dǎo)者——Bruce M. Alberts(圖9)。在科研領(lǐng)域，Alberts設(shè)計(jì)了強(qiáng)大的實(shí)驗(yàn)工具，用于理解DNA復(fù)制的機(jī)制；在社會活動領(lǐng)域，Alberts一直秉持著仁愛、開放的態(tài)度推進(jìn)全世界的科學(xué)教育事業(yè)與科學(xué)交流的發(fā)展。他編寫的細(xì)胞生物學(xué)教材，現(xiàn)已出版至第6版，鼓勵(lì)了無數(shù)科研工作者從研究、發(fā)現(xiàn)及思考中獲得樂趣。作為美國國家科學(xué)院(National Academy of Sciences,NAS)主席，Alberts一直堅(jiān)持致力于提高全民科學(xué)教育水平。他通過謙遜、誠實(shí)、有效的工作，贏得了全球科學(xué)家和政治家的尊敬和信任。

圖9　Bruce M. Alberts[2]

3.1始于失?。赫l的青春不迷茫

Alberts畢業(yè)于加州大學(xué)舊金山分校，之后于哈佛大學(xué)進(jìn)行研究生學(xué)習(xí)。1965年，完成博士學(xué)業(yè)后，這位科學(xué)界的泰斗很不幸沒有通過自己的第一次博士答辯。Alberts笑稱自己之前一直以為博士答辯只是一種形式，會讓每一名學(xué)生通過，然而他卻成為同學(xué)中唯一沒有獲得博士學(xué)位的人。Alberts很快從失敗中走出來，并且完成了第2次答辯拿到了自己的博士學(xué)位。這次失敗的經(jīng)歷使他在之后的科研生涯中一直秉持著這種觀點(diǎn)——實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠證明自己的推論固然是好事，但陰性結(jié)果也可以證明其理論的缺陷從而使自己獲得改正提高的機(jī)會。不管實(shí)驗(yàn)成功與否，他都認(rèn)真分析自己的每一次實(shí)驗(yàn)結(jié)果。自此之后，Alberts一直秉持著嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)真、求實(shí)創(chuàng)新的研究態(tài)度，他在事業(yè)上的巨大成功與這些密不可分。

3.2牛刀初試：解析DNA復(fù)制過程

Alberts對待實(shí)驗(yàn)的態(tài)度促使他發(fā)明了一種非常實(shí)用的技術(shù)，該技術(shù)能夠捕捉并分析所有特異結(jié)合DNA的蛋白質(zhì)。1970年，他報(bào)道了一種DNA結(jié)合蛋白能夠結(jié)合在DNA雙螺旋的其中一條鏈上，并使其解螺旋，從而使DNA復(fù)制酶更容易向DNA鏈上添加核苷酸[21]。這一單鏈DNA結(jié)合蛋白的發(fā)現(xiàn)非常偶然，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)類似的蛋白在幾乎所有細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著促使DNA復(fù)制的作用。為了確定DNA究竟是如何合成的，他提純了一種簡單的在細(xì)菌病毒復(fù)制中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。1975年，他利用6個(gè)蛋白合成DNA，高度還原了DNA在細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生過程[22]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，各個(gè)蛋白在與DNA模板發(fā)生隨機(jī)碰撞后依次發(fā)揮作用。Alberts卻發(fā)現(xiàn)所有蛋白相互影響共同形成了一個(gè)復(fù)雜的分子機(jī)器。每個(gè)蛋白都會依次發(fā)揮作用，ATP供能后使蛋白形狀改變，驅(qū)使DNA開始復(fù)制。Alberts很快意識到，這種分子系統(tǒng)的反應(yīng)形式存在于多種生理過程中，他的這一發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了生物化學(xué)研究的新紀(jì)元。

3.3致力教育：從細(xì)胞生物學(xué)到科學(xué)

20世紀(jì)70年代末期，Alberts開始有了把細(xì)胞生物學(xué)與當(dāng)時(shí)新興的分子生物學(xué)合編為一本教科書的想法。1983年，他和他的同事們編寫的《細(xì)胞分子生物學(xué)》正式出版(圖10)。在這本書的編寫過程中，Alberts的團(tuán)隊(duì)用一種全新的敘述手法介紹最新的觀點(diǎn)和事物。他們希望這本書不僅僅是總結(jié)知識，更是科學(xué)的升華。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，每個(gè)科學(xué)家分別撰寫了與自己專業(yè)領(lǐng)域有關(guān)的章節(jié)后，與其他專業(yè)領(lǐng)域的科學(xué)家交換閱讀，以此確保即使是初學(xué)者也能夠明白本書內(nèi)容所表達(dá)的意思。他們的工作使這本書的內(nèi)容史無前例的清晰明了。為了突出可讀性，這本書沒有使用大量的術(shù)語使那些還沒有建立清晰的學(xué)科框架、熟悉專業(yè)術(shù)語的學(xué)生感到困惑和厭煩。僅僅需要數(shù)秒鐘的閱讀時(shí)間就可以理解一條學(xué)科相關(guān)信息。

圖10　《細(xì)胞分子生物學(xué)》教材[2]

Alberts對于學(xué)生學(xué)習(xí)知識的關(guān)心遠(yuǎn)超出細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域。他一直主張，科學(xué)的學(xué)習(xí)應(yīng)該教會學(xué)生解決問題而不是盲目地教授理論知識，真正成功的教育應(yīng)該能夠使國民真正參與社會有關(guān)的問題的解決并且在解決問題時(shí)能夠客觀理性地思考。1993年，Alberts執(zhí)掌了國家科學(xué)院并試圖轉(zhuǎn)變美國的科學(xué)教育。在位12年，他完成了國家科學(xué)教育標(biāo)準(zhǔn)，并推動國家科學(xué)院發(fā)表了大量關(guān)于如何在各種層面教授科學(xué)的報(bào)告。

3.4傳播科學(xué)：每一個(gè)國家都需要科學(xué)工作者

作為國家科學(xué)院主席，Alberts一直致力于幫助發(fā)展中國家的科學(xué)家對政府做出影響，目的在于鼓勵(lì)健康、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、教育以及能源領(lǐng)域進(jìn)行循證評價(jià)。Alberts堅(jiān)信每個(gè)國家都需要自己的科學(xué)工作者來掌握當(dāng)?shù)氐奈幕托枨?，即使貧窮的小國家也必須要有自己的科學(xué)工作者及科研院所。擁有收集客觀公正的科學(xué)意見的途徑，公民及政客才能做出理性的決定，促進(jìn)國家經(jīng)濟(jì)持續(xù)發(fā)展。1993年，Alberts創(chuàng)建了國際組織——國際科學(xué)院(Inter Academy Panel on International Issues, IAP)，旨在引導(dǎo)世界各國的科學(xué)家將科學(xué)研究與國家的建設(shè)相結(jié)合，促進(jìn)各國政府對科學(xué)事業(yè)的支持，如今世界各國已有一百多個(gè)科學(xué)學(xué)會加入該組織。2000至2009年，Alberts一直兼任該組織主席。

Alberts于1993至2005年連任兩屆美國國家科學(xué)院院長。離任后，Alberts作為美國總統(tǒng)Barack Obama的首席科學(xué)顧問之一繼續(xù)從事他的科學(xué)事業(yè)。2011年，科學(xué)家們被任命處理伊斯蘭國家的科技問題。Alberts的工作重點(diǎn)是世界第4人口大國——印度尼西亞。他很快發(fā)現(xiàn)印度尼西亞沒有穩(wěn)定的機(jī)構(gòu)可以支持科學(xué)研究。因此，有天賦的年輕科學(xué)家們因?yàn)榈貌坏劫Y助而沒有機(jī)會去驗(yàn)證他們的觀點(diǎn)并進(jìn)一步成為科研工作者。于是，2016年，Alberts與世界銀行及印度尼西亞的科學(xué)院共同建立了基金會——印度尼西亞科學(xué)基金(the Indonesian Science Fund)。旨在通過為青年科學(xué)家們提供資助而推動印度尼西亞科學(xué)事業(yè)的進(jìn)步。為了增強(qiáng)印美兩國科學(xué)家間的互信合作，Alberts每年會組織約80名印美兩國的科學(xué)家齊聚印度尼西亞共同探討共同關(guān)心的科學(xué)問題，深入交換看法。他一直堅(jiān)信著，對于科學(xué)事業(yè)，國家間的合作比競爭更重要。

2008至2013年，Alberts連任Science雜志主編。并且，Alberts長期在非營利科學(xué)組織擔(dān)任顧問。2012年，美國總統(tǒng)授予他美國國家科學(xué)獎(jiǎng)。如今已78歲的Alberts仍以實(shí)際行動孜孜不倦地推動著全球科學(xué)教育的進(jìn)步與發(fā)展。

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編輯陳瑞芳

， E-mail：xmwang@ccmu.edu.cn

The 2016 Lasker Awards

Li Yuzheng1, Zhang Ting2, Wang Xiaomin2,3*

(1.ClinicalMedicalSciences,SchoolofBasicMedicalSciences,CapitalMedicalUniversity，Beijing100069,China；2.DepartmentofNeurobiology,SchoolofBasicMedicalSciences,CapitalMedicalUniversity，Beijing100069,China；3.BeijingInstituteforBrainDisorders，Beijing100069,China)

In September 13, 2016, the list of winners of the year’s Lasker Awards were released. The 2016 Albert Lasker Basic Medical Research Award honors William G. Kaelin, Jr., Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza, for their discovery of the pathway by which cells from human and most animals sense and adapt to changes in oxygen availability, a process that is essential for survival. The 2016 Albert Lasker Clinical Medical Research Award honors Ralf F. W. Bartenschlager, Charles M. Rice and Michael J. Sofiafor, who developed a system to study the replication of the virus that causes hepatitis C and used this system to revolutionize the treatment of this chronic, often lethal disease. The 2016 Lasker Award for Special Achievement in Medical Science honors Bruce M. Alberts for fundamental discoveries in DNA replication and protein biochemistry; for visionary leadership in directing national and international scientific organizations to better people’s lives; and for passionate dedication to improving education in science and mathematics.

Lasker Awards；HIF-1； hepatitis C virus (HCV)； DNA replication

時(shí)間：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.028.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.028]

2016-09-27)