肝硬化合并食管靜脈曲張破裂出血二級預防不同序貫療法治療效果分析

王　芳　陳明鍇　肖　勇　劉仕倩　曾　西　吳楠楠　張　靜　李　歆

(武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科消化內(nèi)鏡中心，湖北省消化疾病微創(chuàng)診治醫(yī)學臨床研究中心，武漢 430060)

?

· 消化內(nèi)鏡新進展 ·

肝硬化合并食管靜脈曲張破裂出血二級預防不同序貫療法治療效果分析

王芳陳明鍇*肖勇劉仕倩曾西吳楠楠張靜李歆

(武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科消化內(nèi)鏡中心，湖北省消化疾病微創(chuàng)診治醫(yī)學臨床研究中心，武漢 430060)

目的 比較內(nèi)鏡下不同序貫治療方法對肝硬化合并食管靜脈曲張破裂出血(esophageal varices bleeding， EVB)二級預防的療效。方法收集資料完整且明確診斷為肝硬化合并EVB(內(nèi)鏡下分級均為重度)且行內(nèi)鏡下治療的62例患者，分為3組：套扎序貫套扎組22例，硬化劑序貫硬化劑組 10例，套扎序貫硬化劑組30例。以上病例隨訪1年以上，若1年內(nèi)出現(xiàn)大出血、死亡為終點并進行回顧性分析。詳細記錄所有病例相關(guān)合并癥、5天治療失敗率、6周病死率、1年再出血率、平均住院時間以及費用等。結(jié)果1)3組患者合并癥例數(shù)比較，硬化劑序貫硬化劑組中食管狹窄及感染相對其他兩組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2)5天治療失敗率、6周病死率在3種序貫方式比較中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但在1年再出血率中，套扎序貫硬化劑組效果佳，未出現(xiàn)再出血情況。其他兩組(套扎序貫套扎組、硬化劑序貫硬化劑組)再出血較高。3)3組不同序貫療法間住院天數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。套扎序貫套扎組與硬化劑序貫硬化劑組的術(shù)中費用差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組比較，套扎序貫硬化劑組住院時間相對較短，費用較低。結(jié)論內(nèi)鏡下序貫治療是治療EVB的重要方法，套扎序貫硬化劑模式的5天治療失敗率和6周病死率，與另外兩種序貫治療模式相當，但1年再出血率低、醫(yī)療資源節(jié)約上具有更大的優(yōu)勢。

肝硬化；食管靜脈曲張；出血；序貫治療

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding, EVB)是肝硬化門脈高壓癥的最常見合并癥，其起病急，病情兇險，病死率高，止血后易復發(fā)再出血。首次靜脈曲張破裂出血年病死率高達10%～30%[1]，即使出血停止后，1～2 年內(nèi)再次出血發(fā)生率為60%～70%，病死率高達33%[2]。內(nèi)鏡下序貫治療可有效控制曲張靜脈破裂出血，并盡可能使靜脈曲張消失或減輕以防再出血。治療方法包括內(nèi)鏡下套扎術(shù)、內(nèi)鏡下硬化劑注射等，以上方法不同時期或者聯(lián)合行序貫治療，合并癥少，療效可靠。本研究通過對武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科2011年1月至2014年12月收治的肝硬化合并EVB行序貫治療的患者進行回顧性研究，分析不同序貫療法對EVB的治療效果，以期探討更為合理的食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療方案。

1　資料與方法

1.1研究對象

入選對象為2011年1月至2014年12月因肝硬化合并食管靜脈曲張破裂出血在本院住院行內(nèi)鏡下序貫治療的患者。入選標準：1)所有病例均符合肝硬化的診斷標準；2)所有病例均通過胃鏡檢查明確合并有食管靜脈曲張破裂出血,其中內(nèi)鏡分級具體可參照中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會食管胃靜脈曲張(Gastroesophageal Varices, GOV)學組《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案(2009年)》[3]；3)所有病例均行肝功能、血常規(guī)、腎功能、凝血功能等相關(guān)實驗室檢查，其中肝功能采用 Child-Pugh 分級來進行評估；4)所有患者均行肝臟彩超及門靜脈CT血管造影(computed tomographic angiography, CTA) 檢查；5)所有患者均隨訪1年及以上，患者首次出血后行套扎或硬化劑注射，間隔2周可行第2次套扎或硬化劑注射治療，直至靜脈曲張消失或基本消失，隨訪期間所有患者均未行肝移植手術(shù)；6)所有患者均排除肝癌及肝衰竭。7)所選病例在行序貫治療過程中均未行抗病毒治療。

1.2研究方法

將62例患者分為3組，套扎序貫套扎組(22例)、硬化劑序貫硬化劑組(10例)及套扎序貫硬化劑組(30例)。收集病例一般信息(包括性別、年齡、病因)、肌酐值、尿素氮并計算Child-pugh分級、內(nèi)鏡治療方法及療程、相關(guān)嚴重合并癥、5天治療失敗率(通過以上治療方式5天內(nèi)再出血視為治療失敗)、6周病死率(如消化道出血、異位栓塞、感染等導致)、1年再出血率及平均住院時間和住院費用。

套扎序貫套扎組：選用COOK6連發(fā)套扎器從齒狀線及以上4～6 cm 范圍選擇靜脈曲張程度嚴重、紅色出血特征的靜脈自齒狀線向口側(cè)螺旋套扎，每條靜脈套扎3～5 環(huán)，每次套扎間隔為2周，根據(jù)病情需要套扎1～3次，直至曲張靜脈消失或明顯縮小。

硬化劑序貫硬化劑組：使用富士Fujinon590WR型胃鏡和23G 注射針，硬化劑采用聚桂醇注射液[曾用名：1%(質(zhì)量分數(shù))乙氧硬化醇，10 mL/支，陜西天宇制藥有限公司生產(chǎn)]。每條靜脈注射1個點，每點注射約3～10 mL，至曲張靜脈變白，每次注射后間隔4 周后再次注射，根據(jù)病情注射3～4 次，直至曲張靜脈消失或明顯縮小。

套扎序貫硬化劑組：首次選用套扎治療1次，其具體治療方法同套扎序貫套扎組，2周后對曲張靜脈行套扎加硬化劑注射治療，其治療方法同以上兩組。必要時根據(jù)病情重復上述治療方法。

1.3統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學處理。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差(X±S)表示，采用兩組獨立樣本t檢驗。組間比較使用單因素方差分析法及LSD方法，非正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料采用頻數(shù)和百分數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗。非等級計數(shù)資料采用χ2檢驗，頻數(shù)T<1用Fisher確切概率法；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料

62例患者中，男性46例，女性16例，男女比例為2.9:1。年齡最小為28歲，最大為77歲，平均年齡(53.65±10.21)歲，其中20～35歲1例(1.62%)，36～50歲26例(41.94%)，51～65歲28例(45.16%)，66～80歲7例(11.29%)。3種治療方式中患者的年齡分布差異均無統(tǒng)計學意義，詳見表1。

3組患者術(shù)前Child-Pugh、肌酐值、尿素氮差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，對治療的差異無影響，詳見表1。

62例患者中，肝炎肝硬化者36例(58.07%)；酒精性肝硬化者8例(12.90%)；其他組18例(29.03%)，其中血吸蟲性肝硬化者4例(6.45%)，自身免疫性肝病者6例(9.68%)，其他類型肝硬化者8例(12.90%)，3組患者的病因分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),詳見表2。

表1　各組患者一般情況比較

EVL:endoscopic variceal ligation； EIS: endoscopic injection sclerotherapy.

表2　不同病因的患者在3組中的分布

EVL:endoscopic variceal ligation； EIS: endoscopic injection sclerotherapy.

2.23組序貫治療的相關(guān)合并癥及療效指標情況

隨訪1年后，硬化劑序貫硬化劑組相對其他2組，合并癥較多，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組的5天治療失敗率及6周病死率差異無統(tǒng)計學意義，但在1年出血率中，套扎序貫硬化劑組效果較好，未有再出血情況，其他兩組再出血率較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

2.33組患者平均住院天數(shù)和術(shù)中費用比較

以前3次住院天數(shù)取平均值計為平均住院天數(shù)，術(shù)中費用為術(shù)中所需套扎器及硬化劑費用。3組采用不同序貫療法的患者住院天數(shù)的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，套扎序貫套扎組與硬化劑序貫硬化劑組的術(shù)中費用比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表4。

表3　62例EVB患者不同序貫治療后情況

EVB：esophageal varices bleeding; EVL:endoscopic variceal ligation； EIS: endoscopic injection sclerotherapy.

表4　各組患者平均住院天數(shù)和術(shù)中費用比較

*P<0.05vsEVL sequential EVL,△P<0.05vsEIS sequential EIS.EVL:endoscopic variceal ligation； EIS: endoscopic injection sclerotherapy.

3　討 論

食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices, GOV)破裂出血是臨床常見的危急重癥，為一種或多種病因?qū)е碌拈T靜脈高壓所致，臨床上主要為各種原因引起的肝硬化。當前，食管胃靜脈曲張的治療有多版共識意見，如：2008年中華醫(yī)學會的門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(杭州)[4]和世界胃腸組織制定的食管靜脈曲張臨床指南、2010年歐洲肝病學會制定的門靜脈高壓和靜脈曲張[5]和2015年門靜脈高壓BavenoVI共識[6]和2016年中華醫(yī)學會肝病學分會肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南[7]等。盡管如此，流行病學研究[8]結(jié)果仍提示，每年約有7%的肝硬化患者合并GOV，其中約有10%～20%的患者于1年后由較小的曲張靜脈發(fā)展為較大的曲張靜脈，2年內(nèi)的出血率約為 20%～30%，且首次出血 1 周內(nèi)的病死率高達 25%～50%。因此，怎樣提高食管胃靜脈曲張治療的療效仍是一個值得深究的問題。

眾多共識[4-7]指出，內(nèi)鏡下治療(包括食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)、硬化劑注射及組織膠注射等)是食管靜脈曲張破裂出血重要的治療手段之一，可應用于食管胃靜脈曲張的一級預防、急診止血和二級預防，旨在控制急性靜脈曲張出血，并盡可能使靜脈曲張消失或減輕以防止其再出血。也有研究[9-11]指出，內(nèi)鏡下序貫治療可以提高內(nèi)鏡下GOV出血的療效。但是，在眾多序貫治療方式(包括套扎序貫套扎、硬化劑序貫硬化劑、套扎序貫硬化劑等)中，何種序貫治療模式效果更佳仍存在分歧，因此，本研究針對此進行探討分析。

本研究結(jié)果顯示，62例患者中，男性多于女性。年齡最小為28歲，最大為77歲，平均年齡為(53.65±10.21)歲，且以中老年為主。病因方面，62例患者中，肝炎肝硬化居多，其次為酒精性肝硬化。套扎序貫套扎、硬化劑序貫硬化劑、套扎序貫硬化劑3組病患中性別、年齡、病因分布差異無統(tǒng)計學意義。關(guān)于肝腎功能的儲備，對各組的肌酣、尿素氨、Child-Pugh分級、年齡均進行了統(tǒng)計分析，差異均無統(tǒng)計學意義。筆者對本研究中的62例患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，食管狹窄在套扎序貫套扎組及硬化劑序貫硬化劑組較高，而在套扎序貫硬化劑組中未發(fā)生狹窄情況，3組結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；感染在硬化劑序貫硬化劑及套扎序貫硬化劑組中較高，3組結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而在難治性腹水、異位栓塞、門靜脈血栓中，3組差異無統(tǒng)計學意義。究其原因如下，內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL) 用橡皮圈結(jié)扎含有曲張靜脈的食管黏膜，以物理方法阻斷曲張靜脈血流，隨后在套扎處有靜脈血栓形成、組織壞死并逐漸纖維化達到止血和減少再出血的目的。若在同一水平線進行多點套扎或反復套扎，出現(xiàn)狹窄的可能性增大。食管靜脈曲張硬化劑注射治療(endoscopic injection sclerotherapy， EIS) 以在曲張靜脈內(nèi)或曲張靜脈旁的方式注射硬化劑，使曲張靜脈內(nèi)形成血栓、血管硬化以及周圍纖維化，壓迫和閉塞曲張靜脈，達到止血和預防出血的目的。反復進行硬化治療，若出現(xiàn)多處曲張血管周圍靜脈旁注射，出現(xiàn)狹窄可能增加。本研究結(jié)果也顯示，EVL聯(lián)合序貫EIS的方法，可能會更好避免相關(guān)合并癥的發(fā)生。這與部分學者的研究[11]結(jié)果一致。

療效評估的主要終點為治療后5天治療失敗率、6周病死率及1年再出血率，3組結(jié)果提示均較低。5天治療失敗率、6周病死率在3種序貫方式比較中差異無統(tǒng)計學意義，但在1年再出血率中，套扎序貫硬化劑組效果佳，未出現(xiàn)再出血情況。而其他兩組(套扎序貫套扎、硬化序貫硬化)再出血較高，究其原因，可能為：1)病例采集納入時，一方面，排除了肝癌、門靜脈血栓等患者，但各組病患的病程不一，靜脈曲張輕重程度不一；另一方面，排除患者時導致研究隊列的各組樣本量分布不均，導致數(shù)據(jù)統(tǒng)計存在誤差。2)各組患者依從性不同，若沒有按照出院醫(yī)囑執(zhí)行，長期食用粗糙、質(zhì)硬食物，沒有按時服用抑酸、保護胃黏膜藥物，導致曲張靜脈再次損傷，增加再次出血風險。此外，內(nèi)鏡設備改善、內(nèi)鏡技術(shù)推廣完善、內(nèi)鏡操作醫(yī)師水平提高以及操作方法改善也可能是原因之一。理論上，EVL治療后序貫EIS具有較為明顯的優(yōu)勢，EVL可發(fā)揮合并癥少、安全性較高的優(yōu)勢，并在此基礎上，EIS消除食管旁或交通靜脈進而提高療效，減少食管靜脈曲張復發(fā)率和再出血率，與本研究的結(jié)果基本吻合。

在平均住院時間和住院費用方面，套扎序貫硬化劑的序貫方式通常有更短的住院時間，醫(yī)療費用更低。

綜上所述，內(nèi)鏡下序貫治療是當前GOV治療的重要方法，套扎序貫硬化劑治療方法5天治療失敗率和6周病死率低，與另外兩種模式相當，但在1年再出血率、醫(yī)療資源的花費上具有更大的優(yōu)勢。但是，本研究仍存在很多局限，如納入病例數(shù)較少，各組患者例數(shù)分布不均等，因此，仍需大量樣本、雙盲隨機對照實驗證實。

[1] Rockey D C, Elliott A, Lyles T. Prediction of esophageal varices and variceal hemorrhage in patients with acute upper gastrointestinal bleeding[J]. J Investig Med,2016,64(3):745-751.

[2]中華醫(yī)學會外科學分會門靜脈高壓癥學組. 肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血[J]. 中國實用外科雜志,2015，10(35): 1086-1090.

[3]中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會食管胃靜脈曲張學組. 消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案(2009年)[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2010, 27(1): 1-4.

[4]中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會內(nèi)鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識[J].中華肝臟病雜志，2008，16(8)：564-570.

[5]de Franchis R, Baveno V Faculty. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension[J]. J Hepatol, 2010, 53(4): 762-768.

[6]de Franchis R，Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertention: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension[J]. J Hepatol, 2015, 63(3): 743-752.

[7]徐小元,丁惠國,賈繼東,等. 肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南[J]. 臨床肝膽病雜志,2016,32(2):203-219.

[8]Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis[J]. N Engl J Med, 2010, 362(9): 823-832.

[9]Chen J, Zeng X Q, Ma L L,et al. Long term efficacy of endoscopic ligation plus cyanoacrylate injection with or without sclerotherapy for variceal bleeding[J]. J Dig Dis, 2016，17(4)：252-259.

[10]Chen J, Zeng X Q, Ma L L,et al. Randomized controlled trial comparing endoscopic ligation with or without sclerotherapy for secondary prophylaxis of variceal bleeding[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol,2016,28(1):95-100.

[11]李弼民，朱萱，舒徐，等.肝硬化食管靜脈曲張破裂出血序貫治療的臨床應用價值[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2013，30(2)：67-70.

編輯陳瑞芳

， E-mail：kaimingchen@163.com

Analysis of the effect of different sequential therapy on the treatment of esophageal varices bleeding for secondary prophylaxis

Wang Fang, Chen Mingkai*, Xiao Yong, Liu Shiqian, Zeng Xi, Wu Nannan, Zhang Jin, Li Xin

(DigestiveEndoscopyDepartment,DepartmentofGastroenterology,RenminHospitalofWuhanUniversity;ClinicalResearchCenterofMinimallyInvasiveDigestiveDiseaseDiagnosisandTreatment,Wuhan430060,China)

ObjectiveTo investigate the effect of different sequential therapy on the treatment of esophageal varices bleeding (EVB) in patients with liver cirrhosis on secondary prophylaxis. MethodsData of 62 cases with a clear diagnosis of cirrhosis complicated with EVB (endoscopic grading was severe) and undergone endoscopic treatment were collected, and the patients were randomly divided into three groups: ligation sequential for ligation group (22 cases), sclerotherapy sequential for sclerotherapy group (10 cases), ligation sequential for sclerosing agent group (30 cases). Different pathologic distribution in three different treatments was not significantly different (P> 0.05). More than 1 years of follow-up, and death within less than 1 year, rebleeding after operation and loss to follow-up were the end points of the operation in the retrospective analysis. Detailed records were made for all cases with related complications, 5 days of treatment failure rate, 6 weeks mortality, the rate of rebleeding of 1 year, the average days of stay in hospital and the cost of hospitalization. Results(1) The comparison of number of cases with complications between ligation sequential for ligation group, sclerotherapy sequential for sclerotherapy and ligation sequential for sclerosing group demonstrated that the number of esophageal stenosis and infection in sclerotherapy sequential for sclerotherapy was more than that of the other two groups, with a significant difference (P<0.05). (2) There was no significant difference (P> 0.05) among the three sequential ways in failure rate 5 days post-treatment and the mortality rate six weeks post-treatment. But the rate of rebleeding one year post-treatment, the effect of ligation sequential for sclerosing group was quite good, there was no rebleeding. While the the rebleeding rates were higher than the other two groups (ligation sequential for ligation group, sclerotherapy sequential for sclerotherapy group). (3) As to the average length of be hospitalization and the costs, the ligation sequential for sclerosing group had relatively short hospital stays and lower costs. ConclusionEndoscopic sequential treatment is an important method of treatment for EVB. The failure rate 5 days post-treatment and the mortality rate six weeks post-treatment of ligation sequential for sclerosing group were lower, compared to the other two sequential treatment modalities. But it has more advantages on the rate of rebleeding one year post-treatment and in medical resources and saving cost.

liver cirrhosis; esophageal varices; bleeding; sequential therapy

湖北省衛(wèi)生和計劃生育委員會西醫(yī)類一般項目(WJ2015MB091)。This study was supported by Health and Family Planning Commission of Hubei Province, General Project of Western Medicine(WJ2015MB091).

時間：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.040.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.009]

R 571+.3

2016-07-20)