塵螨變應(yīng)原免疫治療聯(lián)合藥物治療對(duì)哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒臨床療效及氣道高反應(yīng)性的影響

皇惠杰　劉曉穎　侯曉玲　苗　青　向　莉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院過敏反應(yīng)科，北京 100045)

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· 呼吸疾病基礎(chǔ)與臨床 ·

塵螨變應(yīng)原免疫治療聯(lián)合藥物治療對(duì)哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒臨床療效及氣道高反應(yīng)性的影響

皇惠杰劉曉穎侯曉玲苗青向莉*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院過敏反應(yīng)科，北京 100045)

目的 了解哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒經(jīng)塵螨變應(yīng)原免疫治療聯(lián)合藥物治療后的臨床療效及對(duì)氣道高反應(yīng)性的影響。方法選擇2012年2月至2012年11月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院確診塵螨致敏的輕、中度哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒26例，采用病例自身對(duì)照研究，對(duì)其進(jìn)行塵螨特異性免疫治療聯(lián)合哮喘及鼻炎藥物治療。結(jié)果26例患兒3年按期監(jiān)測氣道反應(yīng)性，患兒癥狀用藥計(jì)分(Symptom and Medication Score，SMS)由治療前的6.1±2.3顯著減低為1年時(shí)的3.3±1.5，2年時(shí)的2.2±1.6和3年時(shí)的1.1±1.3(P<0.05)，自主哮喘控制評(píng)估(Children Asthma Control Test， C-ACT)由治療前的22.2±3.3顯著增高至1年時(shí)的24.7±2.6，并維持至2年時(shí)25.0±1.5和3年時(shí)的25.2±1.8(P<0.05)，視覺模擬評(píng)分(Visual Analog Scale，VAS)哮喘癥狀由治療前的2.8±2.5顯著下降為治療1年時(shí)的1.1±1.7，2年時(shí)1.1±1.03和3年時(shí)的0.6±1.09(P<0.05)，變應(yīng)性鼻炎癥狀的VAS由治療前的4.7±2.0顯著下降為1年時(shí)的1.7±1.9， 2年時(shí)的1.9±1.7和3年時(shí)的1.2±1.3(P<0.05)，而肺功能指標(biāo)無明顯改善(P>0.05)；氣道反應(yīng)性特征中，氣道阻力由1年時(shí)的8.176±2.634下降為2年時(shí)的7.461±2.464和3年時(shí)的6.957±2.440(P<0.05)；傳導(dǎo)率(respiratory conductance，Grs)由1年時(shí)的0.135±0.045升高為2年時(shí)的0.151±0.062和3年時(shí)的0.163±0.067(P<0.05)，最小誘發(fā)累積劑量或反應(yīng)閾值(minimum dose of bronchoconstrictor or the amount of the cumulative dose at the inflection point where the reciprocal of Rrs (Grs) decreases linearly, Dmin)由1年的7.110±10.865升高為2年時(shí)的9.558±9.487和3年時(shí)的19.640±12.379(P<0.05)。結(jié)論變應(yīng)原免疫治療哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒的療效顯著，氣道反應(yīng)性及氣道敏感性降低。

哮喘；變應(yīng)性鼻炎；兒童；變應(yīng)原免疫治療；氣道高反應(yīng)性

支氣管哮喘和變應(yīng)性鼻炎均是兒童常見的慢性氣道過敏性疾病。氣道高反應(yīng)性(airway hyperreactivity，AHR)是哮喘的重要病理生理特征之一，氣道高反應(yīng)性是指氣管和支氣管受輕微物理、化學(xué)、藥物、變應(yīng)原等刺激后，氣道阻力明顯增大的現(xiàn)象。它是基于氣道變態(tài)反應(yīng)性炎性反應(yīng)的一種病理生理狀態(tài)[1]。支氣管激發(fā)試驗(yàn)是用于測定氣道高反應(yīng)性，從而協(xié)助哮喘診斷和了解治療效果的重要檢測方法。本研究采用病例自身對(duì)照研究，對(duì)哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的患兒行變應(yīng)原免疫治療并長期規(guī)律隨訪，初步探討行變應(yīng)原免疫治療患兒的氣道反應(yīng)性特性。

1　研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2012年2月至2012年11月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院過敏反應(yīng)科確診塵螨致敏的輕、中度哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[2]和兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南[3]，根據(jù)患兒及其監(jiān)護(hù)人意愿，選擇用舌下含服途徑的塵螨特異性免疫治療(sublingual immunotherapy, SLIT)和皮下注射途徑的塵螨特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy, SCIT)。規(guī)律隨訪并3年均監(jiān)測氣道反應(yīng)性26例，其中，男性17例，女性9例，SLIT 15例，SCIT 11例。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2變應(yīng)原免疫治療

SCIT應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原提取液(丹麥ALK-Abello公司生產(chǎn))，皮下注射部位為上臂遠(yuǎn)端[1/3]的外側(cè)，左右臂輪流注射；劑量上升期及劑量維持期治療方案參見文獻(xiàn)[4]。SLIT采用舌下含服粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技股份有限公司生產(chǎn))，劑量上升期及劑量維持期治療方案參見文獻(xiàn)[5]。

1.3藥物治療

根據(jù)2008年兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[2]和變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南[3]對(duì)患兒進(jìn)行疾病分級(jí)和分度，定期再評(píng)估并調(diào)整治療方案。

1.4肺功能測定

采用MasterScreen型肺功能儀(德國Jaeger公司生產(chǎn))，應(yīng)用最大呼氣流量-容積曲線 (Maximal expiratory flow-volume curve, MEFV) 測定6歲以上患兒的肺通氣功能，測定參數(shù)包括測定用力肺活量(percentage of forced vital capacity to predicted values, FVC%pred)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(percentage of forced expiratory volume in one second to predicted values, FEV1%pred)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比 (FEV1/FVC)、最大用力呼氣峰流量占預(yù)計(jì)值的百分比(percentage of peak expiratory flow to predicted values, PEF%pred)、用力呼出25%、50%、75%肺活量時(shí)的瞬間呼氣流量占預(yù)計(jì)值的百分比(percentage of forced expiratory flow at 75%、50%、25%vital capacity to predicted values, FEF25%pred、FEF50%pred、FEF75%pred)、最大呼氣中段流量占預(yù)計(jì)值的百分比 (percentage of maximum midexpiratory flow to predicted values, MMEF%pred)[6]。

1.5氣道高反應(yīng)性測定

采用Astograph J-21氣道反應(yīng)性測定儀(Chest公司，日本)；乙酰甲膽堿(methacholine chloride，Mch；Sigma公司，美國)，0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液2 mg：2.5 mL沙丁胺醇霧化溶液及250 μg：2 mL異丙托溴銨霧化溶液。兒童測試時(shí)選擇振蕩頻率7Hz。主要技術(shù)指標(biāo)：基礎(chǔ)呼吸阻力(controlled respiratory resistance，Rrs cont)、傳導(dǎo)率(respiratory conductance，Grs)、最小誘發(fā)累積劑量或反應(yīng)閾值(minimum dose of bronchoconstrictor or the amount of the cumulative dose at the inflection point where the reciprocal of Rrs (Grs) decreases linearly, Dmin)、傳導(dǎo)率下降斜率(Linear slope of the Grs decreased, sGrs)、使Rrs升高到基礎(chǔ)水平的135%所需乙酰甲膽堿累積劑量(cumulative provocative dose that causes a 135% increase in Rrs cont,PD35)，其中Dmin和PD35反映氣道敏感性。氣道阻力開始上升時(shí)的乙酰甲膽堿濃度記為Cmin(minimum concentration at the point where the resistance starts to increase, Cmin)，Cmin為49、98、195 μg/mL時(shí)氣道高反應(yīng)性重度，Cmin為391、781、1 563、3 125 μg/mL時(shí)氣道高反應(yīng)性中度，Cmin為 6 250、12 500、25 000 μg/mL時(shí)氣道高反應(yīng)性輕度。

1.6臨床癥狀評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.6.1哮喘癥狀計(jì)分

哮喘癥狀包括咳嗽/咳痰、喘息、胸悶、憋氣以及夜間因哮喘癥狀憋醒。根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度不同計(jì)為0、1、2、3分[7]。

1.6.2鼻炎癥狀計(jì)分

鼻炎癥狀包括噴嚏、流涕、鼻塞和鼻癢。根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度不同計(jì)為0、1、2、3分[8]。

1.6.3哮喘及鼻炎治療藥物計(jì)分

藥物評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照世界變態(tài)反應(yīng)組織工作組文件關(guān)于特異性免疫治療的臨床推薦意見以及中華耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組制定的免疫治療評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。

1.6.4哮喘及鼻炎癥狀用藥及評(píng)分(Symptom and Medication Score, SMS)

哮喘及鼻炎SMS=平均每日哮喘癥狀計(jì)分+平均每日鼻炎癥狀計(jì)分+平均每日哮喘用藥計(jì)分+平均每日鼻炎用藥計(jì)分。

1.6.5哮喘控制測試

哮喘控制測試包括12歲以上哮喘患兒的哮喘控制測試(Asthma Control Test，ACT)和12歲以下哮喘患兒的兒童哮喘控制測試(Children Asthma Control Test，C-ACT)，用于自主評(píng)估近1個(gè)月哮喘控制狀態(tài)[11]。

1.6.6視覺模擬評(píng)分(Visual Analog Scale, VAS)

VAS可以將疾病的嚴(yán)重度量化為0～10分，0分為無癥狀，10分為癥狀最嚴(yán)重，用于自我評(píng)估近1個(gè)月哮喘或鼻炎癥狀的嚴(yán)重度[12]。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1臨床療效分析

治療1、2、3年時(shí)，患兒的癥狀用藥計(jì)分(SMS)較治療前均顯著降低，ACT評(píng)分均顯著升高，哮喘和鼻炎癥狀的VAS評(píng)分亦均顯著降低，而且治療3年時(shí)的SMS較治療2年和1年時(shí)及治療2年較1年時(shí)，仍有持續(xù)顯著的減低(P<0.05)，詳見表1；肺功能各指標(biāo)均較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表1　患兒各時(shí)點(diǎn)的臨床指標(biāo)

表2　患兒各時(shí)點(diǎn)的肺功能指標(biāo)

2.2氣道反應(yīng)性特征

治療1年時(shí)，乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)20例，陽性率76.9%；2年時(shí)陽性16例，陽性率61.5%； 3年時(shí)陽性18例，陽性率69.2%；采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)，比較不同時(shí)點(diǎn)的氣道反應(yīng)性結(jié)果頻數(shù)分布，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，即治療1、2、3年時(shí)陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

治療3年時(shí)，Rrs、Grs、Cmin較治療1年時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Dmin治療3年較1年及2年時(shí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

表3　不同時(shí)點(diǎn)氣道反應(yīng)性結(jié)果樣本的頻數(shù)分布

表4　不同時(shí)點(diǎn)的氣道反應(yīng)性特征

n=26；*P<0.05vsone year;#P<0.05vstwo years;Rrs: respiratory resistance; Grs: respiratory conductance; Dmin: minimum dose of bronchoconstrictor. Or the amount of the cumulative dose at the inflection point where the reciprocal of Rrs (Grs) decreases linearly; Cmin: minimum concentration at the point where the resistance starts to increase; sGrs: linear slope of the Grs decreased; PD35: cumulative provocative dose that causes a 135% increase in Rrs cont.

3　討論

2007年，世界變態(tài)反應(yīng)組織(World Allergy Organization, WAO)關(guān)于變應(yīng)原免疫治療的臨床應(yīng)用指導(dǎo)文件[9]中，推薦在評(píng)估SIT療效的臨床研究中主要終點(diǎn)指標(biāo)為癥狀用藥計(jì)分,本研究依據(jù)WHO相關(guān)文件指導(dǎo)意見，以哮喘鼻炎聯(lián)合SMS為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，SMS較治療前顯著下降(P<0.05)，與國內(nèi)外報(bào)道[13-14]的變應(yīng)原免疫治療對(duì)兒童和成人哮喘及變應(yīng)性鼻炎的療效評(píng)估相一致。

本研究對(duì)患兒肺功能的評(píng)估表明，各指標(biāo)均較治療前無明顯改善。中國臺(tái)灣地區(qū)一項(xiàng)納入145例塵螨致敏的輕中度持續(xù)哮喘的患兒進(jìn)行了為期1年的雙盲安慰劑研究[15]顯示，舌下免疫治療組FVC%pred、FEV1%pred和PEF均較治療前增高；向莉等[16]分析SCIT對(duì)于哮喘患兒的臨床療效的研究顯示：SCIT聯(lián)合哮喘藥物治療組同單純哮喘藥物治療組患兒的肺功能相比無明顯變化，本研究中肺功能指標(biāo)在治療前后無明顯變化，可能由于患兒病情為輕中度，免疫治療前病情已趨于緩解，因而肺功能大多無明顯變化。

采用Astograph法檢測氣道反應(yīng)性，該法只需潮氣呼吸，可自動(dòng)切換增加吸入藥物濃度并連續(xù)檢測并快速檢測劑量-反應(yīng)曲線，試驗(yàn)較安全，操作過程簡單，尤其更適合兒童及老年人。26例患兒在檢測過程中均無明顯不適。本研究顯示，3年時(shí)Rrs、Grs、Cmin較1年時(shí)有顯著改善，Dmin治療3年較1年、2年均有顯著改善。目前對(duì)成人哮喘患者采用Astogragh法測定氣道高反應(yīng)性的研究相對(duì)較多，黃克武等[17]的研究中56例15～74歲哮喘患者的支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率為92.9%，曹璐等[18]同樣采用Astogragh法對(duì)80例13～58歲的哮喘患者行激發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果為100%的患者激發(fā)試驗(yàn)陽性。以上研究支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率均高于本研究，考慮與患者群年齡相關(guān)，同時(shí)考慮可能受到患者的哮喘控制狀態(tài)的影響，本研究中患兒均為規(guī)律治療后處于控制或部分控制狀態(tài)，可能導(dǎo)致激發(fā)試驗(yàn)陽性率稍低。殷菊等[19]曾對(duì)緩解期哮喘患兒的支氣管反應(yīng)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)緩解期哮喘患兒的支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率為72%(28/39)，而袁竹青等[20]以成人為研究對(duì)象，對(duì)完全控制的支氣管哮喘成人患者和初診處于癥狀期的哮喘成人患者行氣道高反應(yīng)性測定，結(jié)果為完全控制組的支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率為84.5%(49/58)，初診有癥狀的哮喘組患者的支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率為100%，提示哮喘的控制狀態(tài)可能影響支氣管激發(fā)試驗(yàn)的陽性率。

目前對(duì)兒童哮喘患者的氣道高反應(yīng)性多為橫斷面特征性探討，萬莉雅[21]曾比較兒童支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma, CVA)和支氣管炎等不同呼吸系統(tǒng)疾病氣道反應(yīng)性的特點(diǎn)，得出哮喘、CVA和支氣管炎等不同呼吸系統(tǒng)疾病患兒的氣道反應(yīng)性及氣道敏感性均高于健康兒童，而不同呼吸系統(tǒng)疾病患兒的氣道反應(yīng)性、氣道敏感性變化也各不相同。但目前對(duì)規(guī)律治療并隨訪的哮喘患兒的氣道高反應(yīng)性的變化的研究較少涉及[22-23]。本研究中26例患兒均規(guī)律隨訪且進(jìn)行變應(yīng)原免疫治療聯(lián)合藥物治療3年，監(jiān)測其氣道高反應(yīng)性，氣道基礎(chǔ)阻力、Grs、Cmin、Dmin均顯著改善，可見3年的治療可改善患兒的氣道高反應(yīng)性。但有1例患兒的支氣管激發(fā)試驗(yàn)由治療1年時(shí)的陰性轉(zhuǎn)為治療2年時(shí)的陽性(輕度)，有2例患兒由治療2年時(shí)的陰性轉(zhuǎn)為陽性；可見氣道高反應(yīng)性存在一定的波動(dòng)性。因此定期監(jiān)測有一定的預(yù)示價(jià)值。這也是慢性病長期規(guī)律治療及監(jiān)測的必要性所在。

目前Astograph法不是監(jiān)測氣道反應(yīng)性的主流方法，不易與其他方法的劑量比較，現(xiàn)支氣管激發(fā)試驗(yàn)多局限于具備專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的研究中心使用，所以仍應(yīng)繼續(xù)尋求簡便易行的適用于兒童群體的支氣管激發(fā)試驗(yàn)，讓更多的醫(yī)者關(guān)注哮喘患兒氣道高反應(yīng)性的同時(shí)，加強(qiáng)患兒及看護(hù)者的教育，控制狀態(tài)良好的哮喘患兒氣道高反應(yīng)性可能改善。

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編輯陳瑞芳

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Effects of dust mite allergy immunotherapy on clinical efficacy and airway hyperresponsiveness in allergic asthma and rhinitis children sensitized to dust mite

Huang Huijie, Liu Xiaoying, Hou Xiaoling, Miao Qing, Xiang Li*

(DepartmentofAllergy，BeijingChildren’sHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100045,China)

ObjectiveTo understand the clinical efficacy in children with asthma and allergic rhinitis who received the dust mite allergy immunotherapy(AIT), and to discuss the influence of dust mite allergy immunotherapy on airway hyperresponsiveness. MethodsA total of 26 cases with mild or moderate persistent asthma complicated with allergic rhinitis who received the dust mite specific immunotherapy combined with drug therapy between February 2012 and November 2012 in Beijing Children’s Hospital were enrolled in the case-self-control study. ResultsTotally 26 cases completed treatment for three years and monitoring airway hyperresponsiveness. The average daily Symptom and Medication Score (SMS) at one, two and three years after the dust mite allergy immunotherapy were 3.3±1.5, 2.2±1.6,1.1±1.3 respectively, which were significantly lower than at the baseline values (6.1±2.3) (P<0.05), ACT/C-ACT assessment at one, two and three years after AIT were 24.7±2.6, 25.0±1.5, 25.2±1.8 respectively, which were higher than that at the baseline (22.2±3.3) (P<0.05); Asthma Visual Analog Scale (VAS) at one, two and three years after AIT were 1.1±1.7, 1.1±1.03, 0.6±1.09 respectively, which were significantly lower than that at the baseline (2.8±2.5) (P<0.05). Allergic rhinitis VAS score at one and two and three year after AIT were 1.7±1.9, 1.9±1.7, 1.2±1.3 respectively, which were significantly lower than at the baseline (4.7±2.0) (P<0.05). However, the pulmonary function index was not significantly different after the treatment. Respiratory resistance (RrS) at two and three year after AIT were 7.461±2.464， 6.957±2.440, which were significantly lower than at one year(8.176±2.634)(P<0.05)； Respiratory conductance (Grs) at two and three year after AIT were 0.151±0.062， 0.163±0.067, which were higher than that at one year (0.135±0.045) (P<0.05)； Minimum dose of bronchoconstrictor or the amount of the cumulative dose at the inflection point where the reciprocal of Rrs (Grs) decreases linearly (Dmin) at two and three year after AIT were 9.558±9.487， 19.640±12.379, which were higher than that at one year (7.110±10.865) (P<0.05). ConclusionThe dust mite allergy immunotherapy could improve symptoms significantly, reduced asthma controller medication, improved airway hyperresponsiveness but did not significantly improve the spirometric parameters.

asthma; allergic rhinitis; children; allergy immunotherapy; airway hyperresponsiveness

首都臨床特色應(yīng)用研究(Z151100004015030)，北京市科技專項(xiàng)(Z131100006813044)。This study was supported by Capital Characteristic Clinical Application(Z151100004015030)， Beijing Programs for Science and Technology(Z131100006813044).

時(shí)間：2016-07-0011∶00

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1100.044.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.002]

R 562.2+5；R 765.21

2016-06-30)