雷貝拉唑腸溶膠囊聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療胃食管返流性咳嗽的療效觀察

王敬東，楊閱樓

（山東省青島經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 青島 266555）

雷貝拉唑腸溶膠囊聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療胃食管返流性咳嗽的療效觀察

王敬東，楊閱樓

（山東省青島經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 青島 266555）

目的觀察雷貝拉唑腸溶膠囊口服聯(lián)合馬來酸曲美布汀對(duì)胃食管返流性咳嗽的臨床療效。方法75例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的胃食管返流性咳嗽患者，根據(jù)就診日期隨機(jī)分成觀察組39例和對(duì)照組36例。對(duì)照組服用雷貝拉唑腸溶膠囊20 mg，1次/d，以日間咳嗽為主（包括日夜無差異的）的患者晨起服，以夜間咳嗽為主的患者睡前服；觀察組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用馬來酸曲美布汀分散片0.2 g，3次/d餐前口服；療程均為12周。結(jié)果治療后觀察組和對(duì)照組咳嗽和胃食管反流癥狀的評(píng)分均較治療前明顯下降（P<0.05），觀察組降低值分別為（1.303±0.126）和（6.106±0.230），對(duì)照組降低值分別為（0.707±0.263）和（3.322±0.161），組間比較以聯(lián)合用藥療效為佳（P<0.05）。結(jié)論雷貝拉唑腸溶膠囊口服聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療胃食管返流性咳嗽有較好療效，聯(lián)合用藥優(yōu)于單用雷貝拉唑腸溶膠囊。

雷貝拉唑；胃食管返流性咳嗽；馬來酸曲美布汀

胃食管返流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）是指胃酸和其他胃內(nèi)容物反流入食管引起以咳嗽為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。咳嗽為干咳或伴咳少量白色黏痰，多數(shù)為白天咳嗽，亦可表現(xiàn)夜間咳嗽，因反復(fù)咳嗽以致于影響患者的生活質(zhì)量。借鑒以往質(zhì)子泵抑制劑（PPI）聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥治療反流性食管炎的成功經(jīng)驗(yàn)，筆者于2011年6月-2014年9月應(yīng)用雷貝拉唑腸溶膠囊聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療GERC 39例，以觀察馬來酸曲美布汀聯(lián)合雷貝拉唑腸溶膠囊對(duì)GERC的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料

75例GERC患者均來自山東省青島經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科2011年6月-2014年9月門診，根據(jù)就診日期的單雙日隨機(jī)分為觀察組39例、對(duì)照組36例，其中，觀察組男性23例、女性16例，年齡18～55歲，平均（42.8±8.7）歲，病程8～14周、平均（12.03±0.36）周；對(duì)照組男性21例、女性15例，年齡20～53歲，平均（41.5±9.）3歲，病程8～14周、平均（11.97±0.28）周。兩組性別、年齡和病程均相似，具有可比性（P>0.05）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽時(shí)間>8周，經(jīng)消炎、止咳祛痰及解痙等治療，咳嗽未緩解或消失；②有燒心、反流等癥狀，胃食管反流病問卷（GerdQ）評(píng)分≥10分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1周曾使用過PPI或促胃腸動(dòng)力藥；②心肺、肝腎功能不全，控制不良糖尿病及其他慢性?。虎廴焉锘虿溉槠趮D女；④胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍、腫瘤等。兩組患者咳嗽性質(zhì)分布比較見表1。觀察組與對(duì)照組咳嗽時(shí)間、干咳或伴咳痰以及與進(jìn)食是否有關(guān)，分布相比具有可比性（P>0.05）；兩組患者疾病類型分布比較見表2。觀察組與對(duì)照組RE和NERD、RE分級(jí)分布比較具有可比性（P>0.05）。

1.2觀察方法

治療前和治療結(jié)束后分別對(duì)咳嗽和胃食管反流癥狀進(jìn)行評(píng)分，觀察治療過程中是否有不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.2.1咳嗽癥狀評(píng)分參照CHANG等[1]文獻(xiàn)對(duì)咳嗽頻度和嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。日間咳嗽：無咳嗽0分；1～2次短暫咳嗽1分；2次以上短暫咳嗽2分；咳嗽頻繁，但不影響日常活動(dòng)3發(fā)；咳嗽頻繁，影響日間活動(dòng)4分；咳嗽頻繁，日?；顒?dòng)不能進(jìn)行5分。夜間咳嗽：無咳嗽0分；僅在清醒或?qū)⑷胨瘯r(shí)咳嗽1分；因咳嗽導(dǎo)致驚醒或早醒2發(fā)；因咳嗽導(dǎo)致夜間頻繁驚醒3分；夜間多數(shù)時(shí)間咳嗽4分；咳嗽嚴(yán)重不能入睡5分?？人园Y狀評(píng)分為日間與夜間咳嗽計(jì)分的均值。

1.2.2胃食管反流癥狀評(píng)分采取問卷調(diào)查的形式進(jìn)行治療前后GerdQ評(píng)分[2]，要求患者回想1周內(nèi)各種癥狀的發(fā)生頻率，包括6個(gè)問題：A1胸骨后出現(xiàn)燒灼感（燒心）頻率，不出現(xiàn)0分、1 d出現(xiàn)1分、2～3 d出現(xiàn)2分、4～7 d出現(xiàn)3分；A2感覺有胃內(nèi)容物（液體或食物）上反至咽喉或口腔（反流）的頻率，不出現(xiàn)0分、1 d出現(xiàn)1分、2～3 d出現(xiàn)2分、4～7 d出現(xiàn)3分；B1感到上腹部中央疼痛的頻率，不出現(xiàn)3分、1 d出現(xiàn)2分、2～3 d出現(xiàn)1分、4～7 d出現(xiàn)0分；B2感到惡心的頻率，不出現(xiàn)3分、1 d出現(xiàn)2分、2～3 d出現(xiàn)1分、4～7 d出現(xiàn)0分；C1由于燒心和（或）反流而難以獲得良好睡眠的頻率，不出現(xiàn)0分、1d出現(xiàn)1分、2～3d出現(xiàn)2分、4～7 d出現(xiàn)3分；C2除醫(yī)生告知服用的藥物外，額外服藥以緩解燒心和（或）反流的頻率，不出現(xiàn)0分、1 d出現(xiàn)1分、2～3d出現(xiàn)2分、4～7d出現(xiàn)3分。

1.2.3用藥方法對(duì)照組例服用雷貝拉唑腸溶膠囊（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)）20 mg、1次/d，以日間咳嗽為主（包括日夜無差異的）患者晨起服，以夜間咳嗽為主患者睡前服；觀察組例在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用馬來酸曲美布汀分散片（浙江昂康制藥有限公司生產(chǎn)）0.2g，3次/d餐前口服。兩組療程均為12周。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

觀察組和對(duì)照組治療前后咳嗽癥狀評(píng)分和GerdQ評(píng)分以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后及治療后組間比較用配對(duì)計(jì)量資料t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1咳嗽癥狀評(píng)分比較

兩組治療后咳嗽癥狀評(píng)分均明顯下降（P< 0.05），治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），以觀察組為優(yōu)。兩組對(duì)以日間為主及與進(jìn)食有關(guān)咳嗽、干咳治療后評(píng)分均顯著下降（P<0.05），但評(píng)分下降幅度以觀察組療效高。見表3、4。

2.2胃食管反流癥狀評(píng)分

兩組治療后胃食管反流癥狀評(píng)分較治療前均明顯下降（P<0.05）。治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），以觀察組療效高。按胃食管反流病類型分布比較見表6，兩組治療后對(duì)RE與NERD評(píng)分均較治療前明顯下降（P<0.05），治療后對(duì)RE和NERD評(píng)分組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），仍以觀察組為優(yōu)。見表5。

表1　兩組患者咳嗽性質(zhì)分布比較例

表2　兩組患者不同疾病類型分布比較例

表3　兩組患者治療前后咳嗽癥狀評(píng)分比較

表4　兩組患者不同性質(zhì)咳嗽治療前后評(píng)分比較（±s）

表4　兩組患者不同性質(zhì)咳嗽治療前后評(píng)分比較（±s）

注：1）觀察組以日間為主治療前后比較，t=3.715，P<0.05；2）與對(duì)照組比較，t=3.632，P<0.05；3）觀察組與進(jìn)食有關(guān)的治療前后比較，t=3.172，P<0.05；4）與對(duì)照組比較，t=3.168，P<0.05；5）與觀察組干咳治療前后比較，t=3.451，P<0.05；6）與對(duì)照組比較，t=3.289，P<0.05

以日間為主與進(jìn)食有關(guān)干咳治療前治療前治療前治療后觀察組3.287±0.7801.208±0.3311）2.372±0.2781.342±0.3563）3.624±0.7131.077±0.3205）對(duì)照組3.204±0.6331.869±0.4072）1.942±0.3911.175±0.2674）3.308±0.5851.162±0.3766）組別治療后治療后

表5　兩組患者胃食管反流癥狀治療前后GerdQ評(píng)分比較（分±s）

表5　兩組患者胃食管反流癥狀治療前后GerdQ評(píng)分比較（分±s）

注：1）觀察組治療前后評(píng)分比較，t=3.604，P<0.05；2）對(duì)照組治療前后評(píng)分比較，t=3.037，P<0.05；3）治療后組間比較，t=2.632，P<0.05

組別例數(shù)治療前治療后觀察組3915.349±0.7129.243±0.4821）3）對(duì)照組3614.968±0.67411.646±0.5132）

表6　兩組患者不同類型疾病治療前后GerdQ評(píng)分比較（分±s）

表6　兩組患者不同類型疾病治療前后GerdQ評(píng)分比較（分±s）

注：1）觀察組ER治療前后評(píng)分比較，t=3.461，P<0.05；2）對(duì)照組ER治療前后評(píng)分比較比較，t=3.752，P<0.05；3）觀察組NERD治療前后比較，t=3.264，P<0.05；4）與對(duì)照組NERD治療前后比較，t=2.396，P<0.05；5）與ER治療后組比較，t=2.421，P<0.05；6）與NERD治療后組比較，t=2.134，P<0.05

NERD例數(shù)治療前例數(shù)治療前治療后觀察組（n=39）1516.915±0.67710.344±0.5701）5）2413.759±0.5687.837±0.3863）6）對(duì)照組（n=36）1417.164±0.69512.055±0.3642）2213.584±0.3348.825±0.2754）ER組別治療后

2.3不良反應(yīng)

觀察組和對(duì)照組均對(duì)治療藥物耐受性良好，治療過程中未見不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

胃食管反流?。╣astroe sophageal reflux disease，GERD）是指胃腸內(nèi)容物反流入食管引起的燒心、反酸等癥候群和（或）并發(fā)癥的一種疾病，包括RE、NERD和Barrett食管。近年來，隨著生活節(jié)奏加快和飲食結(jié)構(gòu)的變化，GERD在全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。慢性咳嗽作為GERD的食管外癥狀受到關(guān)注，多達(dá)75%的GERC患者缺乏典型胃食管反流癥狀，部分GERD患者甚至以慢性咳嗽為唯一的臨床表現(xiàn)[3]。因GERC與其他原因引起的慢性咳嗽相比無特異性，臨床上確診較難，漏診和誤診率高。

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2009年修訂的《咳嗽的診斷和治療指南》，GERC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①慢性咳嗽時(shí)間8周以上；②食管24pH值監(jiān)測(cè)Demeester積分≥12.70，和或反流與咳嗽的癥狀相關(guān)概率（SAP）≥75%；③通過病史和相關(guān)檢查，排除咳嗽變異性哮喘、嗜酸細(xì)胞性支氣管炎、變異性咳嗽等疾?。虎芸狗戳髦委熡行?。少部分合并或以非酸反流（如膽汁反流）為主的患者，其食道pH監(jiān)測(cè)結(jié)果未必異常，此類患者可通過食道阻抗檢測(cè)或膽汁反流監(jiān)測(cè)協(xié)助診斷。食管24pH值監(jiān)測(cè)是診斷GERC的標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)縣級(jí)醫(yī)院和社區(qū)衛(wèi)生單位無條件開展此類檢查，主要靠臨床癥狀對(duì)GERC作出診斷。

我國(guó)2009年修訂的《咳嗽的診斷和治療指南》指出，對(duì)GERC常選用PPI或H2受體拮抗劑（H2RA）治療，以PPI效果為佳，可聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥，療程要求12周或以上。本文應(yīng)用GerdQ評(píng)分選取評(píng)分≥10分且病程>8周以上的GERC患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分別給予雷貝拉唑腸溶膠囊或聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療12周，聯(lián)合用藥的觀察組與單用PPI的對(duì)照組，其治療后咳嗽和胃食管反流癥狀的評(píng)分均明顯下降，尤以聯(lián)合用藥療效為佳。本研究不用食管24pH值監(jiān)測(cè)，更加符合基層醫(yī)療單位實(shí)際情況，適合基層醫(yī)療單位臨床應(yīng)用。

本組患者以日間咳嗽為主的觀察組和對(duì)照組分別占66.7%和61.1%，干咳分別占76.9%和77.8%，咳嗽與進(jìn)食相關(guān)的分別占64.1%和63.9%。GERC的發(fā)病機(jī)制主要可歸納為胃酸微量吸人、食管-支氣管神經(jīng)反射及氣道高敏感性。高位反流可使微量胃酸或其他胃內(nèi)容物反流至咽喉或誤吸入肺，刺激咳嗽感受器引起咳嗽；高位反流是胃內(nèi)容物反流到食管下段，通過食管-氣管神經(jīng)反射誘發(fā)氣道神經(jīng)源性炎癥，使P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、組胺和白三烯等神經(jīng)肽和炎癥介質(zhì)表達(dá)和釋放增多，刺激咳嗽感受器引起咳嗽；同時(shí)氣道咳嗽感受器興奮性增高也是引起咳嗽的原因。立位和臥位發(fā)生反流的主要機(jī)制是食管下括約肌（LES）松弛，使抗反流屏障減弱，導(dǎo)致胃內(nèi)容物反流入食管；臥位睡眠時(shí)LES松弛短暫性被抑制，進(jìn)食可誘發(fā)短暫性LES松弛[4-5]。這就解釋了GERC的臨床特征，以日間和直立咳嗽為主，咳嗽與進(jìn)食有關(guān)。

雷貝拉唑是第二代質(zhì)子泵抑制劑，與奧美拉唑相比，是一種更有效的胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶抑制劑酸分泌抑制劑，以往PPI在體內(nèi)主要經(jīng)兩種細(xì)胞色素P450酶代謝（即同工酶CYP2C19和CYP3A4代謝），由于人群中CYP2C19的基因存在多態(tài)性，使用同樣劑量的PPI，含CYP2C19基因弱代謝型者的體內(nèi)PPI濃度高于強(qiáng)代謝型者。因此治療病情類似的酸相關(guān)疾病需要的藥量不同，易導(dǎo)致藥物代謝差異和療效個(gè)體差異。而雷貝拉唑具有獨(dú)特的非酶代謝途徑，故能提供穩(wěn)定的抑酸效果[6-7]。馬來酸曲美布汀是一種新的胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)劑，具有興奮和抑制雙重作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明該藥主要通過以下3種途徑調(diào)節(jié)胃腸道功能[8-9]：①作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)鴉片受體，當(dāng)胃腸處于低運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，激活鴉片μ受體，抑制腎上腺素神經(jīng)、減少腎上腺素釋放，增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)；當(dāng)胃腸處于高運(yùn)動(dòng)狀態(tài)時(shí)，作用于鴉片μ、κ受體，抑制膽堿能神經(jīng)，使膽堿能神經(jīng)釋放減少，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)。②抑制胃腸平滑肌細(xì)胞膜鉀離子通道，產(chǎn)生去極化，提高其興奮性；另一方面可阻斷鈣離子通道，抑制鈣離子內(nèi)流，抑制胃腸平滑肌細(xì)胞興奮性。③作用于鴉片μ、κ、δ受體，更廣泛地影響胃動(dòng)素、胃泌素、高血糖素及血管活性腸肽（VIP）等腦腸肽的釋放，調(diào)節(jié)胃腸功能。

目前對(duì)GERC的治療多采用PPI 2次/d口服，同時(shí)聯(lián)用胃腸動(dòng)力藥。但BALDI等[10]用蘭索拉唑30mg，1次/d治療GERC療效相似。根據(jù)GERC的發(fā)病機(jī)制與臨床體征以及雷貝拉唑腸溶膠囊和馬來酸曲美布汀的藥理特性，本文應(yīng)用雷貝拉唑腸溶膠囊20 mg 1次/d聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療GERC，亦取得較好療效。

綜上所述，臨床上對(duì)GERC采用雷貝拉唑腸溶膠囊1次/d口服聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療，既方便服藥，又有較好療效；對(duì)不明原因的慢性咳嗽患者，要注意詢問是否有胃食管反流癥狀，并觀察咳嗽發(fā)作的時(shí)間，與體位和進(jìn)食的關(guān)系。特別是在缺乏食管24 pH值監(jiān)測(cè)的基層醫(yī)療單位，對(duì)懷疑GERC的慢性咳嗽患者，必要時(shí)可采用GerdQ評(píng)分進(jìn)行診斷，對(duì)擬診患者可給予雷貝拉唑腸溶膠囊聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療。

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（張西倩編輯）

Clinical observation on therapeutic effect of combined medication of rebepraole sodium and trimebutine maleate on cough complication in gastroesophageal reflux

Jing-dong Wang，Yue-lou Yang
（Department of Gastroenterology，the First People's Hospital of Qingdao Economic and Technological Development Zone，Qingdao，Shandong 266555，China）

Objective To observe the therapeutic effect on cough complication of gastroesophageal reflux disease（GERD）with rebepraole sodium and trimebutine matleate.Methods According to the time of treatment，75 patients diagnosed of cough caused by GERD were divided randomly into observation group（39 patients）and control group（36 patients）.Patients in control group took 20 mg rebepraole sodium once a day.Patients who had cough mainly during daytime（including those who coughed during both daytime and nighttime）took rebepraole sodium after sleep. Patients who had cough mainly during nighttime took rebepraole sodium before sleep.The patients in observation group had additional medication of taking 0.2 g Trimebutine Maleate 3 times a day before meal on the basis of the medication of control group.The treatment course for both groups was 12 weeks.Results After treatment，the symptoms of cough complication and gastroesophageal reflux were both reduced significantly（P＜0.05）.In the observation group，the decreased value for both symptoms were（1.303±0.126）and（6.106±0.230）respectively，and in the control group，the decreased value were（0.707±0.263）and（3.322±0.161）respectively.The combined medication approach（observation group）had better therapeutic effect（P＜0.05）.Conclusions The combined medication of rebepraole sodium and trimebutine maleate on cough complication in gastroesophageal reflux has better therapeutic effect than the medication of rebepraole sodium.

rebeprole；cough complication in gastroesphageal reflux；trimebutine maleate

R 571

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.20.030

1005-8982（2016）20-0137-05

2016-01-14