吞噬細胞運動蛋白1在IL-8誘導的乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用

張長杰，徐新偉，李洪利，劉雨清，尹崇高

(濰坊醫(yī)學院1.病理學教研室、2.醫(yī)學研究實驗中心、3.護理學院，山東 濰坊　261053)

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吞噬細胞運動蛋白1在IL-8誘導的乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用

張長杰1，徐新偉1，李洪利2，劉雨清1，尹崇高3

(濰坊醫(yī)學院1.病理學教研室、2.醫(yī)學研究實驗中心、3.護理學院，山東 濰坊261053)

目的探討吞噬細胞運動蛋白1(engulfment and cell motility 1, ELMO1)在IL-8誘導的乳腺癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中的作用。方法采用趨化運動實驗檢測不同濃度IL-8刺激下乳腺癌細胞的趨化運動能力；采用Western blot檢測乳腺癌細胞中ELMO1的表達情況；利用小RNA干擾技術(shù)，瞬時轉(zhuǎn)染乳腺癌細胞MDA-MB-231，用過表達質(zhì)粒上調(diào)乳腺癌細胞MCF-7中ELMO1的表達；應用趨化運動實驗和Transwell侵襲實驗檢測各組轉(zhuǎn)染細胞的趨化和侵襲能力。結(jié)果趨化運動實驗結(jié)果顯示，在IL-8刺激下，乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7的運動能力明顯增強，具有劑量依賴性；Western blot結(jié)果顯示ELMO1在siELMO1/MDA-MB-231細胞中的表達明顯降低，而在MCF-7/ELMO1細胞中的表達明顯增高；趨化運動實驗結(jié)果顯示在IL-8刺激下，SiELMO1/MDA-MB-231細胞組的趨化運動能力明顯降低，MCF-7/ELMO1細胞組的趨化運動能力明顯增強；Transwell侵襲實驗結(jié)果顯示在IL-8刺激下，敲除ELMO1明顯降低MDA-MB-231細胞的侵襲能力，過表達 ELMO1明顯增強MCF-7細胞的侵襲能力。結(jié)論IL-8能促進MDA-MB-231和MCF-7細胞的趨化運動和侵襲能力，而ELMO1在IL-8誘導的乳腺癌細胞趨化和侵襲作用中發(fā)揮重要作用。

乳腺癌；IL-8；ELMO1；侵襲；轉(zhuǎn)移；趨化運動

乳腺癌(breast cancer，BC)是世界范圍內(nèi)嚴重危害女性健康的惡性腫瘤，具有高轉(zhuǎn)移率和高復發(fā)率，腫瘤細胞從原發(fā)病灶脫落，浸潤周圍組織及發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移是乳腺癌難以治愈的關(guān)鍵[1]。白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)主要由單核細胞和內(nèi)皮細胞分泌，能激活細胞表面趨化因子受體的多個細胞內(nèi)下游信號通路，其分泌在正常細胞中受到嚴格控制[2]，Zuccari等[3]利用免疫組織化學技術(shù)檢測72例乳腺癌標本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-8在乳腺癌中的表達高于正常乳腺組織。IL-8表達增多具有促進血管生成和腫瘤形成的功能，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程。吞噬細胞運動蛋白1(engulfment and cell motility 1, ELMO1)是進化上非常保守的一種蛋白質(zhì)，主要介導細胞的吞噬、移動和形態(tài)改變，ELMO蛋白在肌動蛋白細胞骨架和微管網(wǎng)絡中發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)細胞運動能力[4]。在乳腺癌細胞水平上，利用基因沉默技術(shù)降低ELMO1蛋白的表達能夠抑制乳腺癌細胞遷移、趨化運動和侵襲能力[5]。眾多研究表明IL-8和ELMO1均與乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而目前對于ELMO1在IL-8誘導的乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用尚未見報道。因此，本實驗利用小RNA干擾技術(shù)和過表達質(zhì)粒分別下調(diào)和上調(diào)乳腺癌細胞中ELMO1蛋白的表達，通過體外侵襲實驗和趨化運動實驗檢測轉(zhuǎn)染后MDA-MB-231細胞和MCF-7細胞在IL-8誘導下的侵襲和運動能力的變化，從而探討IL-8及ELMO1在乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用及可能的分子機制。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1主要試劑β-actin購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；兔抗ELMO1單抗購自武漢三鷹生物技術(shù)有限公司；RPMI 1640培養(yǎng)基購自上海拜力生物科技有限公司；胎牛血清購自賽默飛世爾生物化學制品(北京)有限公司；胰蛋白酶購自北京索萊寶公司；彩色預染蛋白P0068購自上海碧云天公司；無內(nèi)毒素質(zhì)粒中量提取試劑盒購自康為世紀；Lipofectamine 2000脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑購自Invitrogen公司，侵襲試驗所用小室購自康寧公司，基質(zhì)膠(Matrigel)購自碧迪醫(yī)療器械(上海)有限公司。

1.2方法

1.2.1細胞培養(yǎng)乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7在含10% FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基，37℃，5% CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)。細胞傳代3次以上，在對數(shù)生長期進行實驗。

1.2.2細胞轉(zhuǎn)染將細胞懸液均勻鋪于6孔板中培養(yǎng)過夜，細胞長到約70%，按照Lipofectamine 2000的使用說明書進行操作。用于轉(zhuǎn)染的ELMO1特異性小RNA干擾質(zhì)粒及過表達質(zhì)粒由上海吉凱基因化學技術(shù)有限公司構(gòu)建。

1.2.3Western blot將培養(yǎng)的細胞裂解提取蛋白，制備SDS-PAGE凝膠，用移液器加入等量所提各組蛋白，電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉，加入一抗ELMO1(1 ∶500)、β-actin(1 ∶1 000)孵育過夜，洗膜，二抗(1 ∶5 000)孵育后顯影，曝光。

1.2.4趨化運動實驗將對照細胞和經(jīng)過處理的細胞分別重懸于RPMI 1640培養(yǎng)液中，細胞計數(shù)(5×108·L-1)。在趨化小室下層中加入趨化因子IL-8，含10% FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基500 μL，將細胞懸液200 μL加入上層中，然后將趨化小室放入37℃，5% CO2培養(yǎng)箱，培養(yǎng)24 h后，將濾膜上層細胞用棉簽擦去，下室固定、洗滌并染色。高倍鏡(400×)下觀察，隨機計數(shù)3個高倍鏡視野下穿過人工基膜的細胞數(shù)，每個實驗重復3次，取平均數(shù)作為實驗結(jié)果。

1.2.5Transwell細胞侵襲實驗按文獻操作[6]，應用8 μm濾膜transwell小室，鋪一層人工基質(zhì)膠(matrigel)室溫下干燥。將胰酶消化后重懸的各組細胞懸液(5×108·L-1)200 μL分別加入小室上室中。下室加入500 μL含10% FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基，加入或不加入100 μg·L-1IL-8。37℃，5% CO2培養(yǎng)24 h。棄去培養(yǎng)基，用棉簽擦盡上室面的人工基質(zhì)膠和細胞，下室面固定染色。每孔隨機取5個高倍鏡(400×)視野，計數(shù)下室面的細胞數(shù)即為穿透人工基底膜的細胞數(shù)，每個實驗重復3次，取平均數(shù)作為實驗結(jié)果。

2　結(jié)果

2.1IL-8刺激影響乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7的趨化運動能力用1、10、50、100 μg·L-14種不同劑量的IL-8刺激乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7 24 h，結(jié)果顯示：在未用IL-8干預的情況下，乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7趨化運動能力較弱，IL-8刺激后，2種不同細胞的趨化運動能力明顯增加，具有劑量依賴性(Fig 1)。

Fig 1　Comparison of IL-8 induced chemotaxis of different breast cancer cell lines

IL-8 induced the robust chemotaxis of different breast cancer cell lines(MDA-MB-231 and MCF-7). Columns mean of triplicate measurements；bars，standard deviation

2.2人乳腺癌細胞MDA-MB-231、MCF-7和正常乳腺上皮細胞MCF-10A中ELMO1蛋白的表達用Western blot檢測人正常乳腺上皮細胞MCF-10A和人乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7中ELMO1的表達，結(jié)果顯示：ELMO1蛋白在人乳腺癌細胞MDA-MB-231中高表達，在正常乳腺上皮細胞MCF-10A和人乳腺癌細胞MCF-7中低表達(Fig 2)。

Fig 2　Expression of ELMO1 in MCF-10A cells, MDA-MB-231 cells and MCF-7 cells(Values represent gray value)

2.3轉(zhuǎn)染后各組細胞中ELMO1蛋白的表達瞬時轉(zhuǎn)染干擾質(zhì)粒72 h后，Western blot結(jié)果顯示在siELMO1/MDA-MB-231細胞中ELMO1的表達明顯低于Scr/MDA-MB-231細胞和MDA-MB-231細胞中的表達。轉(zhuǎn)染過表達質(zhì)粒72 h后，Western blot結(jié)果顯示在MCF-7/ELMO1細胞中ELMO1的表達明顯高于Scr/MCF-7細胞中的表達(Fig 3)。

2.4ELMO1對IL-8誘導的乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7趨化運動能力的影響為了檢測ELMO1表達改變對IL-8誘導的乳腺癌細胞遷移能力的影響，我們進行了細胞趨化運動實驗，結(jié)果顯示：在IL-8(100 μg·L-1)刺激下，siELMO1/MDA-MB-231細胞趨化運動能力與MDA-MB-231細胞和Scr/MDA-MB-231細胞相比明顯降低(P<0.01)，差異有統(tǒng)計學意義。MCF-7/ELMO1細胞的趨化運動能力與MCF-7細胞和Scr/MCF-7細胞相比明顯增強(P<0.01)，差異有統(tǒng)計學意義(Fig 4)。

Fig 3　Expression of ELMO1 in transfected cells by Western blot(Values represent gray value)

A:Expression of ELMO1 protein in MDA-MB-231, Scr/MDA-MB-231 and siELMO1/MDA-MB-231 cells; B: Expression of ELMO1 protein in MCF-7, MCF-7/Con and MCF-7/ELMO1 cells

2.5ELMO1對IL-8誘導的乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7侵襲能力的影響腫瘤細胞向細胞外基質(zhì)的侵襲與細胞的遷移能力密切相關(guān)，腫瘤細胞遷移能力的降低通常會導致細胞的侵襲能力的降低，以上研究證明，IL-8和ELMO1可以調(diào)節(jié)乳腺癌細胞的趨化運動能力，因此，我們通過基質(zhì)膠(matrigel)模擬體內(nèi)細胞外基質(zhì)，用Transwell小室來檢測乳腺癌細胞的侵襲能力，用100 μg·L-1的IL-8作為趨化因子吸引乳腺癌細胞穿透基質(zhì)膠和濾膜。結(jié)果顯示：在IL-8(100 μg·L-1)刺激下，siELMO1/MDA-MB-231組穿過人工基底膜進入下室的細胞數(shù)量比Scr/MDA-MB-231組明顯減少(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義(Fig 5)。MCF-7/ELMO1組穿過人工基底膜進入下室的細胞數(shù)量比Scr/MCF-7組明顯增多(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義(Fig 5)。

Fig 4　The chemotaxis ability of each group transfected MDA-MB-231 cells and MCF-7 cells(Giemsa×400)

A:Comparison of chemotacitc responses with IL-8 stimulation in MDA-MB-231, Scr/MDA-MB-231 and SiELMO1/MDA-MB-231 cells. The chemotaxis index in SiELMO1/MDA-MB-231 decreased compared with Scr/MDA-MB-231.**P<0.01; B: Comparison of chemotacitc responses with IL-8 stimulation in MCF-7, MCF-7/Con and MCF-7/ELMO1 cells. The chemotaxis index in MCF-7/ELMO1 increased compared with MCF-7/Con.**P<0.01;C:Scr/MDA-MB-231 cell, 24 h; D: SiELMO1/MDA-MB-231 cells, 24 h; E: Scr/MDA-MB-231 cell, 48 h; F: SiELMO1/MDA-MB-231 cells，48 h; G: MCF-7/Con cell, 24 h; H: MCF-7/ELMO1 cells, 24 h; I: MCF-7/Con cell，48 h; J: MCF-7/ELMO1 cells，48 h

Fig 5　Invasion ability of each group transfected MDA-MB-231 cells and MCF-7 cells

A:Quantification IL-8 induced penetrated cells was performed in Scr/MDA-MB-231 and SiELMO1/MDA-MB-231 cells by transwell invasion assay. The number of invasive cells in SiELMO1/MDA-MB-231 decreased compared with Scr/MDA-MB-231.*P<0.05(two-way ANOVA); B: Quantification IL-8 induced penetrated cells was performed in MCF-7/Con and MCF-7/ELMO1 cells by transwell invasion assay. The number of invasive cells in MCF-7/ELMO1 increased compared with MCF-7/Con.*P<0.05(two-way ANOVA)

3　討論

盡管乳腺癌的治療已經(jīng)取得重大進展，但轉(zhuǎn)移仍是乳腺癌患者死亡的主要原因[7]，因此抑制腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移，研究其轉(zhuǎn)移機制，設(shè)計靶向阻斷藥物對乳腺癌的進一步治療至關(guān)重要。

IL-8具有促進腫瘤發(fā)生和血管生成的功能，在許多人類癌癥中表達增高，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移起重要作用[8]。Deng等[9]構(gòu)建含IL-8基因的重組腺病毒載體，觀察對乳腺癌細胞BT549增殖、細胞周期和遷移的影響。過表達IL-8促進BT549細胞遷移，抑制細胞周期在S期的DNA復制，而對BT549細胞的增殖沒有明顯影響。Kim等[10]發(fā)現(xiàn)，用IL-8處理后，三陰性乳腺癌(雌激素受體ER、孕激素受體PR、原癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌)細胞的侵襲性明顯增強。本研究通過趨化運動實驗檢測IL-8對乳腺癌細胞運動能力的影響，結(jié)果顯示：在IL-8刺激下，乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7的運動能力增強，具有劑量依賴性。結(jié)果提示IL-8與乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)。

已有研究表明，ELMO1可以促進乳腺癌細胞遷移、趨化運動和侵襲的能力，基質(zhì)細胞衍生因子-1誘導的乳腺癌細胞肌動蛋白聚合和侵襲轉(zhuǎn)移需要ELMO1的參與[5]。ELMO1蛋白可以和胞質(zhì)分裂作用因子180(dedicator of cytokinesis 180，DOCK180)形成復合體，從而以鳥嘌呤核苷酸交換因子的角色發(fā)揮作用，通過G蛋白偶聯(lián)受體介導的通路來調(diào)控Rac蛋白從而促進肌動蛋白的聚合，調(diào)控細胞遷移、趨化運動、侵襲和轉(zhuǎn)移能力[11-13]。本實驗Western blot檢測結(jié)果顯示，ELMO1蛋白在乳腺癌細胞MDA-MB-231中的表達明顯高于乳腺癌細胞MCF-7和人正常乳腺上皮細胞MCF-10A中的表達，侵襲性強的MDA-MB-231細胞中ELMO1蛋白表達高于侵襲性低的MCF-7細胞中表達；降低ELMO1的表達，抑制了MDA-MB-231細胞的運動和侵襲能力，上調(diào)ELMO1的表達增強了MCF-7細胞的運動和侵襲能力。結(jié)果提示ELMO1能夠促進乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

IL-8依次激活PI3K、Akt和NF-κB通路，增強非嗜荷爾蒙乳腺癌細胞的侵襲能力[8]。NF-κB通路參與了PKC信號誘導的乳腺癌中IL-8表達，促進了乳腺癌細胞的遷移[14]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)IL-8激活ELMO1-NF-κB-Snail信號通路促進膠質(zhì)瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移，降低ELMO1的表達，抑制了IL-8誘導的膠質(zhì)瘤細胞遷移[15]。但IL-8和ELMO1在乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的關(guān)系尚不清楚，我們因此提出假設(shè)，IL-8通過ELMO1促進乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，本實驗為研究IL-8和ELMO1在乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的相互關(guān)系，采用小RNA干擾技術(shù)沉默乳腺癌細胞MDA-MB-231中內(nèi)源性ELMO1基因，用過表達質(zhì)粒上調(diào)乳腺癌細胞MCF-7中的內(nèi)源性ELMO1基因，Western blot檢測SiELMO1/MDA-MB-231細胞組ELMO1蛋白的表達降低，MCF-7/ELMO1細胞組ELMO1蛋白的表達增高。趨化運動和Transwell檢測結(jié)果顯示，降低ELMO1的表達抑制了IL-8誘導的MDA-MB-231細胞的運動和侵襲能力，上調(diào)ELMO1的表達增強了IL-8誘導的MCF-7細胞的運動和侵襲能力。以上結(jié)果提示，IL-8促進乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移是通過ELMO1實現(xiàn)的。

綜上所述，本實驗研究證實ELMO1在乳腺癌細胞MDA-MB-231中高表達，IL-8通過ELMO1促進乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，通過減少ELMO1的表達降低IL-8對乳腺癌的影響，可以成為抑制乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的新的治療方向。

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Important role of ELMO1 in invasion and migration of breast cancer cells induced by IL-8

ZHANG Chang-jie1，XU Xin-wei1，LI Hong-li2，LIU Yu-qing1，YIN Chong-gao3

(1.DeptofPathology, 2.MedicineResearchCenter,3.CollogeofNursing,WeifangMedicalUniversity,WeifangShandong261053,China)

AimTo explore the relationship between IL-8 and ELMO1 in breast carcinoma and the mechanisms of IL-8 induced invasion and metastasis.MethodsUnder the IL-8 stimulation, chemotaxis assay was examined to detect the chemotaxis ability of breast cancer cell line MDA-MB-231 and MCF-7. ELMO1 protein levels in breast cancer cell lines were detected using Western blot. MDA-MB-231 cells were transfected with small RNA interference plasmids in order to downregulate ELMO1 expression, and overexpression plasmids were used to upregulate the expression of ELMO1 in MCF-7 cells. Matrigel invasion assay and chemotaxis assay were used to detect theinvitroinvasion and chemotaxis ability of breast cancer cells with IL-8 stimulation.ResultsIL-8 induced chemotaxis of the different breast cancer cell lines in a dose-dependent manner. After transient transfection, Western blot results showed that ELMO1 protein levels observably decreased in SiELMO1/MDA-MB-231 cells compared with Scr/MDA-MB-231 cells, while the expression of ELMO1 protein levels significantly increased in MCF-7/ELMO1 cells compared with the MCF-7/Con cells; with IL-8 stimulation, SiELMO1/MDA-MB-231 cells showed significantly decreased chemotaxis ability compared with Scr/MDA-MB-231 cells. MCF-7/ELMO1 cells showed significantly increased chemotaxis ability compared with MCF-7/Con cells; the invasion assay showed under the stimulation of IL-8, and the invasion ability was significantly reduced in SiELMO1/MDA-MB-231 cells compared with Scr/MDA-MB-231 cells(P<0.05). The invasion ability was significantly enhanced in MCF-7/ELMO1 cells compared with MCF-7 cells(P<0.05).ConclusionIL-8 promotes the invasion and migration of breast cancer cells MDA-MB-231 and MCF-7, and ELMO1 plays an important role in IL-8 induced chemotaxis and invasion.

breast cancer; interleukin-8; engulfment and cell motility protein 1 (ELMO1); migration; metastasis; chemotactic movement

時間：2016-9-22 11:14

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160922.1114.046.html

2016-06-27，

2016-08-20

國家自然科學基金青年基金項目(No 81402389)；山東省自然科學基金(No ZR2014HL077，ZR 2015HL065)；山東省高等學?？萍加媱?No J12LK03，J13LK03)

張長杰(1991-)，男，碩士，研究方向：腫瘤病理學，E-mail: 13695363890@163.com;

劉雨清(1962-)，女，碩士，教授，研究方向：腫瘤病理學，通訊作者，E-mail：yuqingliu89@hotmail.com;

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.10.023

A

1001-1978(2016)10-1452-06

R341；R392.12；R73-37；R737.9

尹崇高(1979-)，男，碩士，副教授，研究方向：乳腺腫瘤，通訊作者，E-mail:ycglihongli@163.com