細(xì)菌性肺炎患兒繼發(fā)氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性腹瀉臨床分析

劉勇　程國平　宇麗　張振

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·臨床研究論著·

細(xì)菌性肺炎患兒繼發(fā)氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性腹瀉臨床分析

劉勇程國平宇麗張振

目的探討細(xì)菌性肺炎患兒繼發(fā)氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性腹瀉的相關(guān)因素、診斷、治療及預(yù)后。方法選擇使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療的88例細(xì)菌性肺炎患兒，收集其年齡、性別、白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP、難辨梭狀芽孢桿菌毒素(CD)、抗生素使用和住院時(shí)間等臨床資料，分析抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)患兒的腹瀉開始時(shí)間、腹瀉持續(xù)時(shí)間、糞培養(yǎng)、腹瀉治療藥物及預(yù)后情況。結(jié)果使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉的88例細(xì)菌性肺炎患兒中，發(fā)生AAD 16例(18%)，在AAD患兒糞便培養(yǎng)標(biāo)本中檢出的菌株以產(chǎn)酸克雷伯桿菌居多(7株)。16例AAD患兒均予益生菌制劑及甲硝唑治療，除3例AAD患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)腹瀉外，其余全部痊愈。與未發(fā)生AAD患兒相比，AAD患兒中年齡不大于2歲者比例較高，抗生素使用時(shí)間和住院時(shí)間均較長(P均<0.05)。Logistic多因素回歸分析顯示，患兒年齡≤2歲(OR=4.533, 95%CI2.381～7.835)、抗生素使用時(shí)間(OR=2.624, 95%CI1.245～5.871)和住院時(shí)間(OR=2.751, 95%CI1.391～6.994)均為AAD的影響因素。結(jié)論細(xì)菌性肺炎患兒繼發(fā)氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率較高，患兒年齡≤2歲、氨芐西林鈉-舒巴坦鈉使用時(shí)間和住院時(shí)間長是AAD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

抗生素相關(guān)性腹瀉；氨芐西林鈉-舒巴坦鈉；細(xì)菌性肺炎；兒童

抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)是指在抗生素治療過程中或停用后2個(gè)月內(nèi)發(fā)生的、沒有其他原因可解釋的腹瀉[1]。AAD是細(xì)菌性肺炎患兒行抗生素治療后發(fā)生的主要不良反應(yīng)之一，在抗生素治療患兒中的發(fā)生率達(dá)到3%～25%[2]。氨芐西林鈉-舒巴坦鈉是治療患兒革蘭陰性菌感染的一線抗生素。在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)患兒在使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后的腹瀉發(fā)生率較高[3]。本研究回顧性分析了88例使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療細(xì)菌性肺炎患兒的臨床資料，探討氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性腹瀉發(fā)病的相關(guān)因素、診斷、治療及預(yù)后。

對(duì)象與方法

一、 研究對(duì)象

2012年1月至2014年1月在湖北省咸寧市通城縣人民醫(yī)院兒科使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療細(xì)菌性肺炎的住院患兒88例，其中男49例、女39例，年齡3個(gè)月～14歲。排除：使用或聯(lián)合使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉之外抗生素治療的患兒；患細(xì)菌性肺炎且合并有其他疾病感染的患兒。

二、 細(xì)菌性肺炎診斷

細(xì)菌性肺炎診斷按照兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南標(biāo)準(zhǔn)[4]。患兒在入院前均行血常規(guī)、ESR、CRP、血生化檢測及行胸部X線攝片檢查，全部病例入院后均嚴(yán)格按照要求送檢痰、血標(biāo)本行細(xì)菌培養(yǎng)及進(jìn)行血降鈣原檢測。本研究中，以血降鈣原>2 μg/L作為區(qū)分細(xì)菌和非細(xì)菌性感染的臨界值。以實(shí)驗(yàn)室從痰、血培養(yǎng)標(biāo)本中檢測出肺炎致病菌作為細(xì)菌性感染的診斷依據(jù)。本研究檢測的肺炎患兒病原菌為產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌其中的1種或數(shù)種，88例患兒均為根據(jù)痰、血培養(yǎng)標(biāo)本檢出病原菌的藥物敏感度試驗(yàn)結(jié)果選擇氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療。

三、AAD診斷

AAD診斷按2001年1月2日頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》診斷標(biāo)準(zhǔn)：①入院前均無腹瀉，入院后經(jīng)靜脈應(yīng)用抗生素治療1～5 d后出現(xiàn)腹瀉；②大便次數(shù)≥3次/d，伴糞便性狀改變，如水樣便、稀便；③糞常規(guī)檢查結(jié)果示無或少量白細(xì)胞；④排除在治療過程中因食物中毒、病毒性腸炎、菌痢、沙門菌腸炎、慢性腸炎及護(hù)理不當(dāng)?shù)纫蛩卦斐傻母篂a[5]。

四、難辨訴狀芽胞桿菌(CD)毒素檢測

[6]的描述，采用法國梅里埃公司mini-VIDAS全自動(dòng)免疫儀，使用酶聯(lián)熒光免疫分析法對(duì)糞便中的CD毒素A/B進(jìn)行定性檢測。具體操作步驟：取300 μl水樣便或稀便，加入900 μl稀釋液中，搖勻，12 000×g離心5 min，離心后靜置，取300 μl上清液，如果上清液上有漂浮物應(yīng)棄除，加樣本或標(biāo)準(zhǔn)品到mini-VIDAS分析儀試劑條的樣本孔內(nèi)，儀器自動(dòng)分析結(jié)果，1 h報(bào)告結(jié)果。每批檢測樣品均設(shè)置質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品、陽性及陰性對(duì)照，其操作步驟同樣本一致。

五、糞便病原菌分離鑒定

用無菌容器收集AAD患兒糞便標(biāo)本，2 h內(nèi)送臨床微生物室，將糞便標(biāo)本接種于血培養(yǎng)基、麥康凱培養(yǎng)基和沙堡弱培養(yǎng)基培養(yǎng)24 h，次日將可疑菌落轉(zhuǎn)種血培養(yǎng)基進(jìn)行純培養(yǎng)24 h，先觀察菌落形態(tài)，通過革蘭染色區(qū)別陰、陽性菌，用手工方法初步鑒定，再用法國梅里埃公司鑒定卡，經(jīng)VITEK Compact全自動(dòng)鑒定分析系統(tǒng)鑒定細(xì)菌。

六、觀察內(nèi)容

收集88例使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療細(xì)菌性肺炎患兒的臨床資料，記錄其年齡、性別、白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP、CD、抗生素使用和住院時(shí)間等臨床資料，分析AAD患兒的腹瀉開始時(shí)間、腹瀉持續(xù)時(shí)間、糞培養(yǎng)、腹瀉治療藥物及預(yù)后情況。

七、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

一、 使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后AAD的發(fā)生情況

88 例細(xì)菌性肺炎患兒中，使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療后發(fā)生AAD 16例，發(fā)病率為18%。16例AAD患兒中，男、女各8例，年齡(1.02±0.32)歲，腹瀉開始時(shí)間為使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后的(3.17±0.54)d，腹瀉持續(xù)時(shí)間為(5.28±1.64)d。16例AAD患兒糞便培養(yǎng)標(biāo)本中，檢出產(chǎn)酸克雷伯桿菌7株、假絲酵母菌3株、金黃色葡萄球菌2株、產(chǎn)氣莢膜梭菌2株，CD陽性6例。

二、AAD患兒的治療及轉(zhuǎn)歸情況

對(duì)腹瀉癥狀較輕的患兒主要采用口服益生菌治療，選擇的益生菌為酪酸梭菌、雙歧桿菌二聯(lián)活菌散劑(常樂康)，嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌四聯(lián)活菌片(思連康)，或布拉氏酵母菌散劑(億活)。對(duì)腹瀉癥狀較嚴(yán)重的患兒采用停用抗生素、添加甲硝唑與益生菌治療。16例AAD患兒經(jīng)治療后有3例復(fù)發(fā)腹瀉，其余全部痊愈。3例腹瀉復(fù)發(fā)患兒使用萬古霉素治療全部痊愈出院。

三、 細(xì)菌性肺炎患兒繼發(fā)氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性腹瀉的單因素分析

與未發(fā)生AAD患兒相比，發(fā)生AAD患兒年齡不大于2歲者比例較高、抗生素使用時(shí)間和住院時(shí)間均較長(P均<0.05)，2者間白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP、CD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

四、細(xì)菌性肺炎患兒繼發(fā)氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性腹瀉的Logistic分析

單因素分析中，P<0.05的年齡、抗生素使用時(shí)間和住院時(shí)間被選入多因素模型。進(jìn)一步Logistic回歸結(jié)果顯示，AAD患兒的年齡、抗生素使用時(shí)間和住院時(shí)間均為AAD的影響因素，見表2。

表1　細(xì)菌性肺炎患兒繼發(fā)氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性腹瀉單因素分析

表2　細(xì)菌性肺炎患兒繼發(fā)氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性腹瀉Logistic分析

討　　論

AAD 是由于應(yīng)用抗生素等原因?qū)е碌臋C(jī)體腸道菌群失衡或優(yōu)勢菌群更替性腹瀉。兒童發(fā)生AAD的臨床表現(xiàn)較復(fù)雜、危險(xiǎn)因素較多。有報(bào)道，兒科AAD發(fā)病率為3%～25%[2]。本研究中，住院細(xì)菌性肺炎患兒使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后AAD的發(fā)病率為18%，這與上述報(bào)道基本一致。

在β-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于治療兒科細(xì)菌性感染前，克林霉素一直被認(rèn)為是導(dǎo)致AAD的主要藥物[7]。其后，三代頭孢菌素、阿莫西林-克拉維酸鉀導(dǎo)致AAD陸續(xù)有報(bào)道[8-9]。Yilmaz等[10]認(rèn)為，使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉是AAD的重要誘因，而且該類AAD患者的腹瀉較嚴(yán)重且以血性腹瀉為主，結(jié)腸鏡檢顯示氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關(guān)性AAD與一般腸炎相近。本研究顯示，88例細(xì)菌性肺炎患兒在使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后的AAD發(fā)生率為18%，結(jié)果提示氨芐西林鈉-舒巴坦鈉是導(dǎo)致細(xì)菌性肺炎患兒繼發(fā)AAD的重要誘因之一。

本研究中，在AAD患兒糞便培養(yǎng)標(biāo)本中檢出的菌株以產(chǎn)酸克雷伯桿菌居多，這與既往報(bào)道類似[11]。另外，本研究中還檢出了3株假絲酵母菌、2株金黃色葡萄球菌、2株產(chǎn)氣莢膜梭菌，這些AAD病原體也有文獻(xiàn)報(bào)道[12-14]。本研究中， 16例AAD患兒中檢出CD陽性6例，發(fā)生AAD患兒與未發(fā)生AAD患兒間CD陽性比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能與新生兒腸道存在無癥狀的CD高定植，新生兒腸道對(duì)CD缺乏易感性和缺乏CD毒素A受體有關(guān)[15]。上述結(jié)果說明AAD患兒腸道菌群較復(fù)雜，對(duì)發(fā)生AAD的患兒必須檢測腸道病原菌情況，針對(duì)AAD患兒腸道不同病原菌情況采取個(gè)性化治療。

有學(xué)者以2歲為界對(duì)AAD患兒的年齡因素進(jìn)行分析[2-3]。本研究也顯示，年齡≤2歲的細(xì)菌性肺炎患兒是AAD的主要人群。本研究中，≤2歲患兒的AAD發(fā)生率36%，>2歲患兒的AAD發(fā)生率為4%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因，≤2歲的患兒腸壁通透性高，分泌及蠕動(dòng)功能容易受到破壞，患兒消化系統(tǒng)免疫功能差，消化功能易受到疾病本身或抗生素等因素的影響而導(dǎo)致AAD的發(fā)生。另外，發(fā)生AAD患兒抗生素使用時(shí)間和住院時(shí)間與未發(fā)生AAD患兒比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸顯示，AAD患兒的年齡、抗生素使用時(shí)間和住院時(shí)間均為AAD的影響因素，即年齡≤2歲、抗生素使用時(shí)間較長和住院時(shí)間延長均為發(fā)生AAD的危險(xiǎn)因素。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP是診斷細(xì)菌感染的重要參考指標(biāo)，本研究中AAD與未發(fā)生AAD患兒間性別比例、白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞、CRP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也說明了AAD主要是腸道菌群失調(diào)紊亂、腸道益生菌數(shù)量下降導(dǎo)致的腹瀉，而非細(xì)菌感染性疾病。

對(duì)發(fā)生AAD患兒的治療，除停用抗生素外，使用甲硝唑并添加益生菌制劑是主要的方法，本研究16例AAD患兒經(jīng)過治療后，有3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)腹瀉，其余全部痊愈。關(guān)于使用益生菌治療AAD的文獻(xiàn)較多[16]。本研究顯示，常樂康、思連康或億活均為治療AAD的有效益生菌制劑。

總而言之，住院細(xì)菌性肺炎患兒使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后AAD有較高的發(fā)病率，年齡≤2歲患兒是AAD的主要人群，患兒年齡≤2歲、氨芐西林鈉-舒巴坦鈉使用時(shí)間較長和住院時(shí)間延長均為AAD的危險(xiǎn)因素，停用抗生素并使用甲硝唑和益生菌制劑是治療患兒AAD的有效方法。

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(本文編輯：林燕薇)

Clinical analysis of secondary ampicillin-sulbactam-associated diarrhea in children with bacterial pneumonia

LiuYong,ChengGuoping,YuLi,ZhangZhen.

DepartmentofPediatrics，TongchengCountyPeople’sHospitalofHuBeiProvince，Xianning437400，China

,ZhangZhen,E-mail:1572690432@qq.com

ObjectiveTo investigate the risk factors, diagnosis, treatment and prognosis of secondary ampicillin/sulbactam-associated diarrhea in children diagnosed with bacterial pneumonia. Methods88 children with bacterial pneumonia who were administered with ampicillin/sulbactam were enrolled in this study. Clinical data such as age, gender, leukocyte count, neutrophil granulocyte percentage, C-reactive protein (CRP), Clostridium difficile (CD) toxin, use of antibiotics and length of hospital stay were retrospectively obtained. The onset time and duration of diarrhea, stool culture, medication therapy and clinical prognosis in children with antibiotic-associated diarrhea (AAD) were analyzed. ResultsAmong 88 bacterial pneumonia children who were administered with ampicillin/sulbactam, 16 cases (18%) presented with AAD. Stool culture test revealed that klebsiella oxytoca (7 strains) was the main pathogen in the AAD children. Among 16 AAD children, thirteen were recovered after use of probiotics and metronidazole and 3 cases had recurrent diarrhea. Compared with children without AAD, the percentage of children aged ≤ 2 years was significantly higher, time of antibiotics use and length of hospital stay were significantly longer in the AAD counterparts (allP<0.05). Multi-variate logistic regression analysis revealed that age of ≤ 2 years (OR=4.533, 95%CI2.381-7.835), time of antibiotics use (OR=2.624, 95%CI1.245-5.871) and length of hospital stay (OR=2.751, 95%CI1.391-6.994) were the risk factors of the incidence of AAD. ConclusionsThe incidence of secondary ampicillin/sulbactam-associated diarrhea is relatively high in children diagnosed with bacterial pneumonia. Age of ≤ 2 years, time of antibiotics use and length of hospital stay are the risk factors of the incidence of AAD.

Antibiotic-associated diarrhea; Ampicillin-sulbactam; Bacterial pneumonia; Child

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.10.006

武漢市衛(wèi)計(jì)委2013年臨床醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目 (WX13A12)

437400 咸寧，湖北省咸寧市通城縣人民醫(yī)院兒科(劉勇，程國平，宇麗)；430016 武漢，湖北省武漢市婦女兒童醫(yī)療保健檢驗(yàn)科(張振)

，張振，E-mail：1572690432@qq.com

2016-02-10)