多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)優(yōu)選葶藶生脈方中桂枝、白術(shù)提取工藝△

張靜宜，張華潭，魏艷婷，白瑞丹，李春花

(1.河北醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 石家莊 050017；2.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050200；3.河北中醫(yī)學(xué)院 藥劑教研室，河北 石家莊 050200；)

·中藥工業(yè)·

多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)優(yōu)選葶藶生脈方中桂枝、白術(shù)提取工藝△

張靜宜1，2，張華潭1，2，魏艷婷1，2，白瑞丹2，李春花3*

(1.河北醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 石家莊 050017；2.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050200；3.河北中醫(yī)學(xué)院 藥劑教研室，河北 石家莊 050200；)

目的優(yōu)選葶藶生脈方中桂枝-白術(shù)揮發(fā)油的最佳提取工藝。方法采用水蒸氣蒸餾法提取桂枝、白術(shù)揮發(fā)油，并用高效液相色譜法對(duì)桂皮醛、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ進(jìn)行含量測(cè)定，以收油率、桂皮醛、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ含量的綜合評(píng)分為指標(biāo)，通過(guò)L9(34)正交試驗(yàn)，考察加水量(倍)、浸泡時(shí)間(h)、提取時(shí)間(h)三個(gè)因素對(duì)桂枝、白術(shù)揮發(fā)油提取工藝的影響。結(jié)果桂枝、白術(shù)揮發(fā)油提取的最佳工藝為10倍量的水，浸泡6 h，提取4 h。結(jié)論正交試驗(yàn)法優(yōu)選的桂枝、白術(shù)揮發(fā)油的提取工藝合理可靠，可為葶藶生脈方的開發(fā)提供依據(jù)。

桂枝；白術(shù)；揮發(fā)油；正交設(shè)計(jì)；提取工藝；白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ；桂皮醛

葶藶生脈方由紅參、桂枝、白術(shù)、葶藶子等組成，該方是全國(guó)名老中醫(yī)邢月朋治療充血性心力衰竭(CHF)的經(jīng)驗(yàn)方，經(jīng)臨床驗(yàn)證能有效緩解癥狀，改善生活質(zhì)量。為將葶藶生脈方開發(fā)為安全、穩(wěn)定、有效的中藥新制劑，我們探索適于方中桂枝、白術(shù)工業(yè)生產(chǎn)的參數(shù)。桂枝、白術(shù)含較多揮發(fā)油，且桂枝中桂皮醛有利尿、強(qiáng)心、改善心肌缺血和供氧的作用[1-2]；白術(shù)揮發(fā)油尤其是白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的健脾、運(yùn)脾利水的藥理作用明顯[3]，即二者均為方中治療氣虛血瘀、陽(yáng)虛水停型充血性心力衰竭(CHF)的有效成分，因此選用桂皮醛和白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的含量作為混合揮發(fā)油質(zhì)量控制的主要指標(biāo)。

目前，桂枝和白術(shù)單味藥揮發(fā)油提取已有相關(guān)研究[4-5]，但對(duì)此藥對(duì)混合揮發(fā)油的提取研究未見報(bào)道，本文對(duì)桂枝-白術(shù)揮發(fā)油的提取工藝展開探索。由于桂枝揮發(fā)油為重油，密度大于1，白術(shù)揮發(fā)油為輕油，密度小于1，混合提取時(shí)，因?yàn)槌鲇蜁r(shí)間的差異而難以精確分離。所以本文采用正交試驗(yàn)法，優(yōu)選水蒸氣蒸餾法提取桂枝-白術(shù)揮發(fā)油的最佳工藝條件，旨在合理有效提取揮發(fā)油，提高制劑工藝水平[6]。

1 儀器與材料

1.1 儀器

島津LC-15C高效液相色譜儀、SPD-15C紫外檢測(cè)器、島津LCsolution15C色譜工作站(日本島津)；電子天平(上海精密科學(xué)有限公司)；分析天平(上海精科儀器廠，TG328B型)；粉碎機(jī)(永歷藥機(jī)，YF103B型)；調(diào)溫型電熱套(北京科偉永興儀器有限公司，DZHW型)；臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)(湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司，TGL-16)；超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司，KQ2200E型)。

1.2 試藥

桂枝和白術(shù)飲片均購(gòu)自安國(guó)藥材市場(chǎng)，經(jīng)河北中醫(yī)學(xué)院侯芳潔講師鑒定，符合2010版《中華人民共和國(guó)藥典》一部相關(guān)項(xiàng)下規(guī)定；無(wú)水硫酸鈉(上海萬(wàn)疆生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：Q0382)；甲醇(色譜純，批號(hào)：M8200-4000，美國(guó)Tedia company)；乙腈(色譜純，批號(hào)：TEN7949768，美國(guó) Grace公司)；有機(jī)系(0.22μm)微孔濾膜；桂皮醛對(duì)照品(南京森貝伽生物科技有限公司，批號(hào)：110710-200714)；白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ對(duì)照品(成都曼斯特生物科技有限公司，批號(hào)：MUST-14091408)。

2 方法與結(jié)果

2.1 HPLC測(cè)定桂皮醛的含量

2.1.1 色譜條件 色譜柱：Wondasil WR-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)柱，流動(dòng)相：乙腈-水(40：60)；檢測(cè)波長(zhǎng)：290 nm；柱溫：30 ℃；流速：1.0 mL·min-1;進(jìn)樣量：10 μL[7-8]，見圖1～2。

圖1 桂皮醛對(duì)照品溶液高效液相色譜圖

圖2 樣品溶液高效液相色譜圖

2.1.2 對(duì)照品溶液的制備 取桂皮醛對(duì)照品適量，精密測(cè)量，置5 mL量瓶中，加適量甲醇，超聲10 min，混勻，定容，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液。吸取桂皮醛對(duì)照品儲(chǔ)備液適量于100 mL量瓶中，甲醇定容，即得質(zhì)量濃度為0.04 mg·mL-1的桂皮醛對(duì)照品溶液，備用。

2.1.3 供試品溶液的制備 按處方中桂枝10 g,白術(shù)12 g,取藥材6倍量，即桂枝60 g、已粉碎成中粉(四號(hào)篩)的白術(shù)72 g，置2000 mL圓底燒瓶中，加入8倍量的水，浸泡2 h，水蒸氣蒸餾提取3 h。收集桂枝、白術(shù)中的揮發(fā)油，后將芳香水進(jìn)行二次蒸餾提取揮發(fā)油。將所收集的揮發(fā)油在溫度為15 ℃、轉(zhuǎn)速3000 r·min-1的條件下離心6 min。用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，得白術(shù)、桂枝所提混合油。取所提揮發(fā)油0.4 mL，置100 mL量瓶中，加甲醇超聲溶解，定容，得供試品溶液。

2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 取2.1.2項(xiàng)桂皮醛對(duì)照品溶液，按2.1.1項(xiàng)下色譜條件，分別進(jìn)樣5、8、10、15、18、 20、25 μL，測(cè)定并記錄峰面積，并以桂皮醛峰面積為縱坐標(biāo)(Y)，進(jìn)樣量(μL)為橫坐標(biāo)(X)進(jìn)行回歸，得回歸方程：Y=10 752 427 663.551 4X+120 287.606 5(r=0.999 9，n=7)。結(jié)果表明，在所確定的色譜條件下，桂皮醛在0.000 2～0.001 0 μL進(jìn)樣量與所測(cè)得的峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.1.5 精密度試驗(yàn) 取桂皮醛對(duì)照品按2.1.1項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，進(jìn)樣體積為10 uL，記錄色譜圖，記錄目標(biāo)峰的峰面積，并計(jì)算RSD值。結(jié)果RSD值為0.895 3%(n=6)，表明該儀器的精密度良好。

2.1.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一份供試品溶液，分別于制備后0、2、4、6、8、10 h注入液相色譜儀，按上述色譜條件進(jìn)行檢測(cè)，記錄桂皮醛的峰面積值，計(jì)算RSD值。結(jié)果桂皮醛峰面積的RSD值為1.468 5%(n=6)，表明供試品溶液在10 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.1.7 重復(fù)性試驗(yàn) 稱取同一批桂枝、白術(shù)藥材(桂枝60 g、白術(shù)過(guò)四號(hào)篩藥材72 g)共6份，按2.1.3項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按2.1.1項(xiàng)下色譜條件，記錄桂皮醛的峰面積，并計(jì)算該樣品含量的RSD值。結(jié)果桂皮醛含量的RSD值為1.886 1%(n=6)，表明該方法重復(fù)性較好。

2.1.8 加樣回收率試驗(yàn) 精密吸取已知含量的供試品溶液9份，于5 mL量瓶中，3份為一組，加入對(duì)照品溶液0.87、1.73、2.60 mL，甲醇定容，測(cè)定，計(jì)算桂皮醛平均加樣回收率為99.63%，RSD值為0.894 2%(n=9)。表明該方法測(cè)定桂皮醛的含量準(zhǔn)確可靠。

2.2 HPLC測(cè)定白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的含量

2.2.1 色譜柱：Wondasil WR-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)柱；流動(dòng)相：甲醇-水(76∶24)；檢測(cè)波長(zhǎng)：220 nm；柱溫：30 ℃；流速：0.8 mL·min-1；進(jìn)樣量：20 μL[9]，見圖3～4。

圖3 白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ對(duì)照品高效液相色譜圖

圖4 樣品溶液高效液相色譜圖

2.2.2 對(duì)照品溶液的制備 取白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ對(duì)照品適量，精密稱定，置于5 mL量瓶中，加適量甲醇，超聲處理20 min，溶解，定容至刻度，即得質(zhì)量濃度為0.686 0 mg·mL-1的對(duì)照品儲(chǔ)備液。

2.2.3 供試品溶液的配制 按照2.1.3項(xiàng)下方法水蒸氣蒸餾提取桂枝、白術(shù)混合揮發(fā)油，取所提混合揮發(fā)油0.4 mL，置5 mL量瓶中，加甲醇溶解，并稀釋至刻度，即得供試品溶液。

2.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 取2.2.2項(xiàng)下對(duì)照品溶液，按2.2.1項(xiàng)下色譜條件下，分別進(jìn)樣8、10、15、18、20、25、30 μL，測(cè)定峰面積，并以白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ峰面積為縱坐標(biāo)(Y)，對(duì)進(jìn)樣量(μg)為橫坐標(biāo)(X)進(jìn)行回歸，得回歸方程：Y=393 310.5X-37 259.99(r=0.999 9，n=7)。結(jié)果表明，在所確定的色譜條件下，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ在5.448～20.580 μg進(jìn)樣量與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.2.5 精密度試驗(yàn) 取白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ對(duì)照品溶液，按2.2.1項(xiàng)下色譜條件下連續(xù)進(jìn)樣6次，進(jìn)樣體積為20 μL，記錄色譜圖，記錄目標(biāo)峰的峰面積，并計(jì)算RSD值。結(jié)果RSD值為0.563 7%(n=6)，表明該儀器的精密度良好。

2.2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一份供試品溶液，分別于制備后0、2、4、6、8、10 h進(jìn)樣，測(cè)得白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的峰面積值并計(jì)算RSD值。結(jié)果白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ峰面積的RSD值為1.132 4%(n=6)，表明供試品溶液在10 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.7 重復(fù)性試驗(yàn) 稱取同一批桂枝、白術(shù)藥材(桂枝60 g、白術(shù)過(guò)四號(hào)篩藥材72 g)共6份，按2.2.3項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按2.2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定，并計(jì)算樣品溶液含量的RSD值。結(jié)果RSD值為0.967 9%(n=6)，表明該方法重復(fù)性較好。

2.2.8 加樣回收率試驗(yàn) 精密吸取已知含量的供試品溶液9份，3份為一組，于5 mL容量瓶中，加入對(duì)照品溶液0.58、1.16、2.32 mL，甲醇定容，測(cè)定，計(jì)算白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ平均加樣回收率為98.92%，RSD為2.489%(n=9)。表明該方法測(cè)定白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的含量準(zhǔn)確可靠。

2.3 正交試驗(yàn)優(yōu)選桂枝、白術(shù)的提取工藝

在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上參考相關(guān)文獻(xiàn)[10-12]，選定加水量(A)、浸泡時(shí)間(B)、提取時(shí)間(C)為主要影響因素，以收油率、桂皮醛及白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的含量為指標(biāo)，進(jìn)行綜合評(píng)分。綜合評(píng)分[13]=0.4×揮發(fā)油得率/揮發(fā)油得率最大值+0.3×桂皮醛含量/桂皮醛含量最大值+0.3×白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ含量/白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ含量最大值。采用L9(34)安排正交試驗(yàn)，提取工藝的因素與水平見表1，正交試驗(yàn)直觀分析結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。

表1 提取工藝因素水平表

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果表

表3 方差分析表

注：F0.01(1，2)=99；F0.05(1，2)=19。

由表2、表3可知，3個(gè)因素的影響大小依次為：C>A>B，即：提取時(shí)間>加水量>浸泡時(shí)間。方差結(jié)果表明，提取時(shí)間對(duì)本次試驗(yàn)有顯著性影響。結(jié)合正交試驗(yàn)結(jié)果最終確定最佳提取工藝：A3B3C1，即：加10倍量的水，浸泡6 h，提取4 h。該工藝符合要求，且提高了工業(yè)生產(chǎn)效率，可行性較高。

2.4 提取工藝驗(yàn)證

按最佳工藝提取桂枝-白術(shù)藥材3份，測(cè)定揮發(fā)油得率、桂皮醛和白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的含量，見表4。結(jié)果表明，驗(yàn)證試驗(yàn)3個(gè)指標(biāo)及綜合評(píng)分均比正交表中9組試驗(yàn)的值高，說(shuō)明本次正交試驗(yàn)所篩選的工藝是合理可行。

表4 最佳提取驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

通過(guò)查閱文獻(xiàn)[14-15]，對(duì)于白術(shù)藥材提取揮發(fā)油的前期處理，僅是單一的將其粉碎為小塊狀或者粗粉，并未對(duì)白術(shù)具體粉碎的程度進(jìn)行篩選。本研究為提高揮發(fā)油得率，在預(yù)試驗(yàn)中即將白術(shù)粉碎為塊狀、最粗粉、粗粉、中粉、細(xì)粉5種規(guī)格，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，粉碎為中粉提取的揮發(fā)油的含量明顯高于其他3種規(guī)格，而細(xì)粉可能由于粉碎過(guò)細(xì)，造成揮發(fā)油部分損失，而且在水蒸氣回流過(guò)程中有泡沫過(guò)多及糊鍋現(xiàn)象，揮發(fā)油含量并不高。因此確定將白術(shù)粉碎為中粉。

在提取揮發(fā)油的過(guò)程中溫度較低時(shí)容易發(fā)生乳化現(xiàn)象，而適當(dāng)調(diào)高溫度時(shí)乳化現(xiàn)象消失，因此保證揮發(fā)油提取器中液體的流動(dòng)性是提高揮發(fā)油質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。

桂枝-白術(shù)在水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油過(guò)程中，會(huì)有一小部分揮發(fā)油溶解在熱水中，為提高揮發(fā)油含量，本試驗(yàn)完成揮發(fā)油提取后，繼續(xù)收集濾液，進(jìn)行二次蒸餾，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，以減少揮發(fā)油成分的損失。

流動(dòng)相選擇：桂皮醛首先確定使用的流動(dòng)相為乙腈，原設(shè)想白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ也在該流動(dòng)相下經(jīng)反復(fù)調(diào)節(jié)乙腈和水的比例使其出峰、分離，但由于白術(shù)揮發(fā)油含有多種內(nèi)酯類成分，且它們的極性較小且相差不大，所以在調(diào)節(jié)流動(dòng)相時(shí)相對(duì)復(fù)雜。多次嘗試不同流動(dòng)相，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ前后雜峰均很多，且拖尾現(xiàn)象嚴(yán)重，加0.1%磷酸也未能有所改善善，因此考慮改選甲醇為流動(dòng)相，反復(fù)嘗試最終選用甲醇∶水(76∶24)流動(dòng)相，結(jié)果對(duì)照品和樣品峰的分離度、拖尾因子均符合要求。

本試驗(yàn)根據(jù)揮發(fā)油得率、桂皮醛含量、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ含量3個(gè)指標(biāo)的重要性，給出相應(yīng)權(quán)重系數(shù)。由于三者都是決定揮發(fā)油提取效率的關(guān)鍵因素，且揮發(fā)油提取的體積越多，有效成分含量越多，所以加權(quán)評(píng)分中揮發(fā)油得率為0.4，桂皮醛和白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ含量各為0.3，這樣選所提混合揮發(fā)油的兩種成分不僅比單一成分的含量測(cè)定更加合理，而且保證了評(píng)價(jià)指標(biāo)的完整和全面；另一方面，由于這3個(gè)指標(biāo)中，揮發(fā)油得率的單位與后兩者指標(biāo)的單位不同，且三者原始數(shù)據(jù)相差較大，因此要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，采用Ci/Cimax，即試驗(yàn)中每組數(shù)據(jù)除以該組數(shù)據(jù)的最大值，以消除每組數(shù)據(jù)差異較大對(duì)評(píng)分結(jié)果的影響。

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OptimizationofExtractionProcessofVolatileOilfromRamulusCinnamomiandAtractylodesRhizomefromTingliShengmaiDecoctionbyMulti-indexOrthogonalTest

ZHANGJingyi1,2，ZHANGHuatan1,2，WEIYanting1,2，BAIRuidan2,LIChunhua3*

(1.Past-graduateSchool，HebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050017，China；2.HebeiUniversityofTraditionalChineseMedical，Shijiazhuang050200,China；3.DeptofTCM，HebeiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shijiazhuang050200，China)

Objective：To optimize the extraction technology of volatile oil from Atractylodes Rhizome and Ramulus Cinnamomi.MethodsRamulus Cinnamomi and Atractylodes Rhizome volatile oil was extracted by steam distillation.Contents of atractylenolide I and cinnamaldehyde were determined by HPLC.Orthogonal test was adopted to optimize extraction process with composite score of content of volatile oil of Atractylodes Rhizome，cinnamic aldehyde and atractylenolide as index，the amount of water，soaking time and extraction time as factors.ResultsRamulus Cinnamomi and Atractylodes Rhizome volatile oil extraction optimum process is：adding 10 times amount of water，soak 6 hours，extraction for 4 hours.ConclusionThe optimum extraction process of water vapor distillation method is reasonable and reliable for industrial production of Tingli Shengmai decoction.

Ramulus Cinnamomi；Atractylodes Rhizome；volatile oil；orthogonal test；extracted process；atractylenolide I；cinnamaldehyde

2015-11-02)

河北省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(15272701D)

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李春花，教授，研究方向：中藥制劑新技術(shù)、新方法的研究；E-mail：hbykdxlch@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.8.021