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    普拉格雷合成綜述

    2016-10-22 01:09:45萬(wàn)風(fēng)云
    浙江化工 2016年9期
    關(guān)鍵詞:普拉格芐基丙基

    萬(wàn)風(fēng)云

    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)

    醫(yī)藥化工

    普拉格雷合成綜述

    萬(wàn)風(fēng)云

    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)

    作為新一代血小板P2Y12受體阻斷劑普拉格雷,與噻氯匹啶、氯吡格雷相比,能更快速、更有效地抑制血小板聚集,因此研究普拉格雷全合成具有非常重要的意義,綜述了抗血栓藥物普拉格雷的全合成方法,按照起始原料和方法的不同有下面幾條路線,并分別對(duì)路線加以敘述總結(jié)。

    普拉格雷;抗血栓;合成;綜述

    0 前言

    普拉格雷(Prasugrel),化學(xué)名為2-乙酰氧基-5(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)4,5,6,7-四氫噻吩并[3、2-c]吡啶;是由日本第一制藥三共公司和美國(guó)禮來公司聯(lián)合開發(fā)的新一代血小板二磷酸腺苷受體阻斷劑。于2009年2月和2009年7月分別獲得歐盟委員會(huì)和FDA批準(zhǔn)上市,商品名為Effient,適應(yīng)癥為心力衰竭、中風(fēng)、不穩(wěn)定心絞痛等心腦血管疾病。它是一種前體藥物,在體內(nèi)經(jīng)過代謝后形成活性分子,與血小板P2Y12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的活性[1]。

    隨著人們生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快,同時(shí)也沒有合理的體育鍛煉,越來越多的人,特別是老年人出現(xiàn)血栓的概率非常高。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全世界每年因疾病死亡的人數(shù)大約有5100萬(wàn)人,其中有30%的人是死于心腦血管疾病,因此,對(duì)抗血栓藥物的研究具有非常重要的意義。

    目前,文獻(xiàn)[2-4]中報(bào)道關(guān)于普拉格雷的合成方法比較多,我們按照起始原料的不同可分為以下幾種方法合成普拉格雷。

    Prasugrel

    圖1 

    1 以鄰氟苯乙酸為原料

    程興棟等[5](如圖1)以鄰氟苯乙酸(1)和環(huán)丙基甲酸甲酯為原料合成1-環(huán)丙基-2-氟芐基酮(2),然后再經(jīng)溴化銅溴代得到1-環(huán)丙基羰基-2-氟芐溴(3),化合物3再與5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮鹽酸鹽(5)縮合后乙?;玫狡绽窭祝?),總收率為72.9%。該工藝未使用高毒試劑或溶劑,操作簡(jiǎn)單,產(chǎn)率較高。但使用了1.5當(dāng)量的溴化銅重金屬,會(huì)嚴(yán)重污染環(huán)境,而且使用了格氏試劑異丙基溴化鎂,操作繁瑣且危險(xiǎn),工業(yè)化有一定的難度。

    2 以1-環(huán)丙基-2-氟芐基酮為原料

    竺偉等[6](如圖2)用1-環(huán)丙基-2-氟芐基酮(2)在磺酰氯作用下順利得到2-氯-1-環(huán)丙基-2-(2-氟芐基)乙酮(4),化合物4與5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮對(duì)甲苯磺酸鹽(6)在碳酸鉀、碘化鈉作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到7,化合物7在三乙胺作堿條件下經(jīng)乙?;磻?yīng)得到普拉格雷(8),總收率為46%。這條路線使用了活性較低的氯代物(4),縮短了反應(yīng)時(shí)間,減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生,使該步縮合反應(yīng)收率提高,但路線總收率偏低。

    圖2 

    3 以鄰氟溴芐為起始原料

    孫志國(guó)等[8](如圖3)以鄰氟溴芐(9)和環(huán)丙基氰為原料,經(jīng)格氏反應(yīng)制得1-環(huán)丙基-2-氟芐基酮(2)再經(jīng)NBS溴代得到1-環(huán)丙基羰基-2-氟芐溴(3),以N,N-二異丙基乙胺為縛酸劑,化合物3與5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮鹽酸鹽(5)通過縮合反應(yīng)制得5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(7),化合物7經(jīng)乙?;玫狡绽窭祝?),總收率為45%;該路線使用了劇毒物質(zhì)環(huán)丙基氰,在反應(yīng)過程中易產(chǎn)生氫氰酸等劇毒副產(chǎn)物,對(duì)人體的傷害極大,污染環(huán)境,且產(chǎn)率較低,是一條較老的工藝路線。

    Pan X H等[7](如圖4)也報(bào)道了以鄰氟溴芐(9)作為起始原料,在四丁基溴化胺和氰化鈉的作用下制得2-氟苯乙腈(10),化合物10經(jīng)液溴溴代得到2-溴-(2-氟苯基)乙腈(11),化合物11與2-甲氧基-4,5,6,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶在堿性條件下反應(yīng)得到2-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基-6,7二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-(4H)-基)乙腈(13),13與環(huán)丙基溴化鎂經(jīng)格式反應(yīng)得到1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基-6,7二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-(4H)-基)乙酮(14),化合物14經(jīng)鹽酸水解和乙?;饔玫玫狡绽窭祝?),總收率為21%。這條路線使用了2-甲氧基-4,5,6,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(12)作為縮合反應(yīng)的一邊側(cè)鏈,用甲氧基保護(hù)了噻吩位的氧,提高了縮合反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度。缺點(diǎn)是反應(yīng)路線太長(zhǎng),而且使用了氰化鈉,溴素等劇毒物,操作繁瑣,收率十分低,成本較高,環(huán)境污染大,所以非常不適合工業(yè)化生產(chǎn),但可作為學(xué)術(shù)研究推廣。

    圖3 

    圖4 

    圖5 

    4 以鄰氟苯乙酸乙酯為起始原料

    王相泉等[9](如圖5)用鄰氟苯乙酸乙酯(16)為起始原料,經(jīng)N-溴代丁二酰亞胺溴化制得2-溴-2-鄰氟苯基乙酸乙酯(17),化合物17與2-(叔丁基二甲基硅氧基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(18)經(jīng)縮合反應(yīng)制得2-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(α-乙氧羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(19),化合物19與溴化環(huán)丙基鎂發(fā)生格氏反應(yīng)得到2-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶(20),化合物20經(jīng)脫保護(hù)、乙?;玫狡绽窭祝?),總收率約為48%。此路線在制備化合物11時(shí)以羥基被保護(hù)的10為原料,可以避免O-位點(diǎn)的反應(yīng),減少雜質(zhì)的產(chǎn)生,反應(yīng)相對(duì)溫和,但產(chǎn)率偏低,工業(yè)化應(yīng)用成本較高。

    5 總結(jié)

    從本文中可看出普拉格雷的合成目前要經(jīng)過格氏反應(yīng)、溴代反應(yīng)、縮合反應(yīng)、脫保護(hù)乙?;磻?yīng),工藝中難點(diǎn)不多,但反應(yīng)步驟過長(zhǎng),操作繁瑣,產(chǎn)率偏低,有待優(yōu)化。在整個(gè)工藝中,縮合反應(yīng)是關(guān)鍵一步,如1-環(huán)丙基羰基-2-氟芐溴與5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮鹽酸鹽間的縮合反應(yīng),文獻(xiàn)中普遍使用碳酸鉀和三乙胺作為縛酸劑,而且對(duì)1-環(huán)丙基-2-氟芐基酮上溴,然后脫溴縮合,不經(jīng)反應(yīng)步驟多,產(chǎn)率降低,有待優(yōu)化;目前已有文獻(xiàn)[10]報(bào)道通過催化量溴化銅一步法合成氯吡格雷,優(yōu)化后降低了環(huán)境污染,縮短了反應(yīng)步驟,提高收率,節(jié)約成本,值得借鑒來合成普拉格雷。

    [1]荊亞萍,申?yáng)|升,鄧爵安,等.新一代血小板抑制劑-普拉格雷[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志,2008,35(5):373-376.

    [2]張雅然,郝曉燕,米國(guó)瑞,等.鹽酸普拉格雷的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)新藥雜志,2014,23(3):275-277.

    [3]代黎,姜志輝,蔡瞻,等.鹽酸普拉格雷合成工藝的改進(jìn)[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2013,31(3):195-197.

    [4]李素義,梁艷霞,陳國(guó)華,等.鹽酸普拉格雷合成路線圖解[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì)2010,41(11):869-871.

    [5]程興棟,童玲,楊玉雷,等.普拉格雷的合成工藝研究[J].中國(guó)新藥雜志,2010,19(15):1314-1316.

    [6]竺偉,陳宇.普拉格雷的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43(8):647-648.

    [7]Pan X H,Huang R,Zhang JS,et al.Efficient synthesis of prasugrel,a novel P2Y12 receptor inhibitor[J].TetrahedronLetters,2012,53,5364-5366.

    [8]孫志國(guó),侯建,鄒強(qiáng),等.普拉格雷的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(4):244-246.

    [9]王相泉,岳珊珊,李進(jìn)都,等.普拉格雷的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2014,45(10):913-915.

    [10]Ryan W E,Jason R Z,Zhu S L,et al.Simple catalytic mechanism for the direct coupling ofα-carbonyls with FuncTionalized Amines:A One Synthesis of Plavix[J]. 2013,135:16074-16077.

    Review of the Synthesis of Prasugrel

    WAN Feng-yun
    (College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

    As a new generation of platelet P2Y12 receptor antagonist prasugrel,compared with ticlopidine,clopidogrel,more quickly and more effectively inhibit platelet aggregation,therefore,the total synthesis of prasugrel has very important significance.This paper reports the antithrombotic drug prasugrel total synthesis,in accordance with the startingmaterials and differentmethods have the following route,and then to summarize the route.

    Prasugrel;antithrombosis;synthesis;overview

    1006-4184(2016)9-0004-03

    2016-02-29

    萬(wàn)風(fēng)云(1988-),男,江西豐城人,從事藥物及中間體的合成。E-mail:wanfengyun90@163.com。

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