注意缺陷多動(dòng)障礙患兒腦結(jié)構(gòu)和功能磁共振成像研究

謝娜，孫龍偉，徐守軍，曾偉彬

注意缺陷多動(dòng)障礙患兒腦結(jié)構(gòu)和功能磁共振成像研究

謝娜*，孫龍偉，徐守軍，曾偉彬

目的 使用三維高分辨結(jié)構(gòu)磁共振和靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)研究注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit/hyperactivity disorder， ADHD）兒童的腦部改變，探討其腦功能改變是否具有結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。材料與方法 對(duì)10例ADHD患兒及10例正常對(duì)照組兒童進(jìn)行全腦掃描，獲取高分辨T1加權(quán)圖像，得到每個(gè)被試的灰質(zhì)及白質(zhì)體積參數(shù)圖；獲取靜息態(tài)功能圖像，得到低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation， ALFF）參數(shù)圖。采用基于體素的分析方法比較兩組被試參數(shù)圖之間的差別。結(jié)果 與正常對(duì)照組相比，ADHD患兒雙側(cè)額中回、中央前回、前扣帶皮質(zhì)、殼核，左側(cè)眶額皮質(zhì)、尾狀核及右側(cè)小腦的灰質(zhì)體積減??；雙側(cè)前額葉白質(zhì)、胼胝體前部和后部及左側(cè)眶額白質(zhì)體積減小。在前扣帶回、前額葉、尾狀核等區(qū)域，ADHD患兒存在顯著的ALFF的升高，提示自發(fā)功能活動(dòng)更加活躍。結(jié)論 ADHD兒童在腦部功能和結(jié)構(gòu)兩方面均有異常，且存在相互關(guān)聯(lián)，揭示該疾病的病理機(jī)制。

注意缺陷多動(dòng)障礙；磁共振成像；腦；磁共振成像，功能；兒童

注意缺陷多動(dòng)障礙（attention defcit/hyperactivity disorder， ADHD）是以注意渙散、多動(dòng)和沖動(dòng)為主要特征的精神障礙，在學(xué)齡兒童很常見(jiàn)，發(fā)病率約3%～7%。ADHD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，有學(xué)者提出，ADHD有其神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)，腦功能的異?？赡苁前l(fā)病的原因，已經(jīng)在以前的研究中得到較多闡述，同時(shí)腦組織結(jié)構(gòu)形態(tài)的改變也在影像學(xué)研究多有報(bào)道［1］。本研究擬通過(guò)對(duì)同一批被試進(jìn)行結(jié)構(gòu)磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）和靜息態(tài)功能磁共振成像（restingstate functional MRI， rs-fMRI）研究，特別是通過(guò)基于體素的形態(tài)學(xué)（voxel-based morphometry， VBM）分析，獲取全腦白質(zhì)與灰質(zhì)體積的信息，來(lái)同時(shí)檢測(cè)ADHD患兒的腦結(jié)構(gòu)及功能與健康兒童的差異，并探討二者的關(guān)系，為ADHD的發(fā)病機(jī)制提供影像試驗(yàn)依據(jù)，為此病早期康復(fù)提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

ADHD組為2012年1月至2013年12月在我院兒童保健科心理門(mén)診就診的ADHD患兒，共10例，均為男童，年齡6～16歲，平均10.5歲（SD=2.2）。所有患兒均符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-IV）中關(guān)于ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；韋氏智力測(cè)驗(yàn)智商≥80分；顱腦常規(guī)MRI表現(xiàn)正常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，掃描前向受試者父母或監(jiān)護(hù)人解釋清楚試驗(yàn)?zāi)康?、方法，并與其簽訂知情同意書(shū)。正常對(duì)照組10例，為年齡和性別與ADHD患者相匹配的健康兒童。20例受試者均為右利手。

1.2 MRI數(shù)據(jù)采集

磁共振掃描使用1.5 T MR全身成像系統(tǒng)（GE EXCITE， Mikaukee， USA）進(jìn)行，并用8通道頭線圈接收信號(hào)。掃描前向被試介紹具體掃描情景，或者直接躺入磁體體驗(yàn)，緩解緊張情緒。掃描時(shí)要求受試者仰臥，頭部采用軟泡沫外裹吸氣氣囊固定。首先進(jìn)行常規(guī)頭部磁共振成像獲得標(biāo)準(zhǔn)的臨床T1與T2圖像，由放射科醫(yī)師進(jìn)行實(shí)時(shí)診斷，未發(fā)現(xiàn)顯著形態(tài)學(xué)異常者繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)的掃描，此時(shí)確認(rèn)被試已經(jīng)適應(yīng)掃描環(huán)境。

1.2.1 圖像后處理和統(tǒng)計(jì)分析

采用3D擾相梯度回波序列（SPGR）：重復(fù)時(shí)間（TR）=12 ms，回波時(shí)間（TE）=4 ms，反轉(zhuǎn)角12度，掃描視野（FOV）=22 cm×22 cm，層厚l.5 mm，矩陣192×192，信號(hào)累加兩次，全腦共采集232層軸位圖像。

1.2.2 圖像后處理和統(tǒng)計(jì)分析

采用單次激勵(lì)平面回波成像（echo planner imaging， EPI）序列，TR=2000 ms，TE=30 ms，F(xiàn)OV=20 cm×20 cm，掃描矩陣=64×64，無(wú)間隔軸位掃描30層，層厚=5 mm，層面方位左右對(duì)稱，前后方向沿矢狀位上前后聯(lián)合連線確定，掃描范圍包括全腦，掃描時(shí)間6 min，重復(fù)180個(gè)TR。掃描時(shí)受試者被要求安靜平臥，保持清醒并注視線圈上方通過(guò)反射鏡投射的屏幕中的十字標(biāo)記，而避免其他思考，使用橡皮耳塞降低噪聲。被試的狀態(tài)在掃描結(jié)束后與其進(jìn)行確認(rèn)。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 三維高分辨率T1圖像采用優(yōu)化的基于體素的形態(tài)學(xué)（voxel-based morphometry， VBM）方法處理

VBM是統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖軟件（SPM8，http：//www. fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）內(nèi)嵌的一套結(jié)構(gòu)影像數(shù)據(jù)處理流程。優(yōu)化的VBM算法流程如下：（1）創(chuàng)建平均全腦模板，將所有的原始圖像用12個(gè)參數(shù)的仿射變換配準(zhǔn)到MNI（Montreal Neurological Institute）模板T1像，進(jìn)行空間高斯平滑，及疊加平均。（2）創(chuàng)建灰白質(zhì)模板，將原始圖像配準(zhǔn)到之前產(chǎn)生的模板，分割提取灰質(zhì)或白質(zhì)，空間高斯平滑，及疊加平均。（3）優(yōu)化的處理過(guò)程，對(duì)原始圖像進(jìn)行分割，將原始的灰質(zhì)或白質(zhì)圖像用創(chuàng)建的灰質(zhì)或白質(zhì)模板進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，所得的標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)應(yīng)用于相應(yīng)的原始圖像，得到最終標(biāo)準(zhǔn)化的全腦圖像。將標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像進(jìn)行分割，而后將灰質(zhì)圖像進(jìn)行平滑，對(duì)所得的圖像選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法就可以進(jìn)行灰質(zhì)或白質(zhì)體積或密度的比較，本研究取組織的體積作為形態(tài)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3.2 靜息態(tài)功能MRI影像數(shù)據(jù)使用SPM8預(yù)處理

先將靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)的前5個(gè)剔除，以排除掃描開(kāi)始階段由于縱向磁化未達(dá)穩(wěn)態(tài)及受試者不適應(yīng)掃描噪聲對(duì)結(jié)果造成的影響，隨后進(jìn)行片層時(shí)序調(diào)整，頭動(dòng)校正，標(biāo)準(zhǔn)化等步驟，并將頭動(dòng)平移超過(guò)2 mm或轉(zhuǎn)動(dòng)超過(guò)2度的數(shù)據(jù)排除。預(yù)處理過(guò)后的rs-fMRI數(shù)據(jù)在REST軟件（http：// resting-fmri.sourceforge.net）中完成帶通濾波（0.01～0.08 Hz）以去除生理噪聲如心跳及呼吸節(jié)律的影響，最后去線性。每個(gè)體素的時(shí)域信號(hào)經(jīng)傅里葉變換到頻域，將頻域譜在0.01～0.08 Hz范圍內(nèi)做均方根計(jì)算，即為該體素的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation， ALFF）值。筆者用ALFF參數(shù)圖表征全腦的自發(fā)功能活動(dòng)強(qiáng)度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有參數(shù)圖像（灰質(zhì)體積、白質(zhì)體積和ALFF）的組間比較均使用SPM8進(jìn)行基于體素的分析。所有比較采用雙樣本t檢驗(yàn)，首先設(shè)置體素水平的P＜0.005作為最初閾值，然后將經(jīng)過(guò)多重檢驗(yàn)校正的團(tuán)簇水平P＜0.05，團(tuán)簇體積＞10個(gè)體素作為確定顯著區(qū)域的條件，比較ADHD患兒與正常對(duì)照組間的差異。

圖1 ADHD患兒較對(duì)照組灰質(zhì)體積顯示減少的腦區(qū)Fig. 1 Brain maps that show reduction of gray matter volumes in ADHD children compared with healthy controls

表1 與健康對(duì)照相比，ADHD患者灰質(zhì)體積減小的區(qū)域Tab.1 Compared with healthy controls， children with ADHD showed gray matter volume decreases

2 結(jié)果

ADHD患兒與正常對(duì)照組相比，雙側(cè)額中回、中央前回、前扣帶皮質(zhì)、殼核，左側(cè)眶額皮質(zhì)、尾狀核及右側(cè)小腦的灰質(zhì)體積減?。ū?、圖1）。雙側(cè)前額葉白質(zhì)、胼胝體前部和后部及左側(cè)眶額白質(zhì)體積減?。ū?、圖2）。靜息態(tài)數(shù)據(jù)的比較顯示，相比健康兒童組，ADHD兒童在雙側(cè)前扣帶回、右側(cè)額中回、右側(cè)額上回及雙側(cè)尾狀核ALFF顯著升高（表3、圖3）。

3 討論

ADHD是最常見(jiàn)的兒童行為問(wèn)題，主要表現(xiàn)注意缺陷、沖動(dòng)和多動(dòng)，對(duì)患者的學(xué)習(xí)、工作及社交生活各個(gè)方面都有很大影響。結(jié)構(gòu)MRI是研究腦部解剖及確定其改變最主要的影像學(xué)手段［2］。高分辨磁共振結(jié)構(gòu)成像以及相關(guān)的圖像分析技術(shù)為研究大腦組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征提供了可行的技術(shù)手段［3］。rs-fMRI是被廣泛接受的腦功能研究技術(shù)［4］，尤其是對(duì)于執(zhí)行特定任務(wù)難度較大的兒童，簡(jiǎn)便易行，數(shù)據(jù)更加可靠，而ALFF是利用rs-fMRI得到的最直接的功能指標(biāo)，反映局部腦神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)水平的高低。通常的假設(shè)是ALFF值增大，

圖2 ADHD患者較對(duì)照組白質(zhì)體積顯示減少的腦區(qū)Fig. 2 White matter regions that show significant volume decrease in ADHD children compared to the controls

1表示腦區(qū)興奮性增高，反之則提示活動(dòng)減弱。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，ADHD患兒雙側(cè)前扣帶回皮質(zhì)和白質(zhì)體積都較對(duì)照組減小，而ALFF顯著升高，說(shuō)明ADHD患兒這個(gè)腦區(qū)無(wú)論是結(jié)構(gòu)還是功能，都可能異常。前扣帶回位于額葉內(nèi)側(cè)面，是前額葉-扣帶回腦區(qū)的一部分，主要維持背外側(cè)前額皮質(zhì)、頂葉皮層和紋狀體之間的聯(lián)系。前扣帶回認(rèn)知區(qū)在認(rèn)知過(guò)程、反應(yīng)選擇與抑制、目標(biāo)檢測(cè)、差錯(cuò)判別以及動(dòng)機(jī)等多方面起著關(guān)鍵作用［5］。很多研究都證明前扣帶回認(rèn)知區(qū)機(jī)能障礙可能導(dǎo)致注意缺陷多動(dòng)障礙的一系列癥狀，如注意分散、活動(dòng)過(guò)度、行為沖動(dòng)等［6］。

圖3 ADHD患者較對(duì)照組rs-fMRI低頻振幅顯著升高的腦區(qū)Fig. 3 Map of increased ALFF between ADHD children compared with the controls

表2 與健康對(duì)照相比，ADHD患兒白質(zhì)體積減小的區(qū)域Tab.2 Compared with healthy controls， children with ADHD showed decrease of white matter volumes

表3 相比正常對(duì)照兒童，ADHD患者的低頻振幅顯著升高的腦區(qū)Tab.3 Compared with healthy controls， children with ADHD showed increased ALFF in the bilateral

筆者發(fā)現(xiàn)，ADHD患兒額葉的其他幾個(gè)腦區(qū)，如雙側(cè)額中回及中央前回、左側(cè)眶額皮質(zhì)等，灰質(zhì)體積較對(duì)照組為低，雙側(cè)前額葉白質(zhì)體積也減少，而功能數(shù)據(jù)中，右側(cè)額中回和額上回的ALFF增高。有研究報(bào)道，前額葉的眶額部與社會(huì)抑制和沖動(dòng)控制有關(guān)，而背外側(cè)前額葉則和工作記憶和注意過(guò)程相關(guān)，前額部腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)改變，及其與紋狀體和小腦的連接，已被發(fā)現(xiàn)與ADHD兒童和成年患者認(rèn)識(shí)障礙，如注意力分散、健忘、沖動(dòng)、不良計(jì)劃和多動(dòng)有關(guān)［7-8］。

基底節(jié)區(qū)是另一受累的區(qū)域。筆者發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)殼核和右側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積減小，而雙側(cè)尾狀核ALFF增高?；坠?jié)被認(rèn)為與目標(biāo)導(dǎo)向行為的準(zhǔn)確執(zhí)行有關(guān)［9］，而ADHD患者基底節(jié)，特別是紋狀體的結(jié)構(gòu)與功能異常與其反應(yīng)控制行為缺陷相關(guān)，這些都能夠解釋所觀察到的尾狀核及殼核區(qū)域結(jié)構(gòu)和功能的異常。近年來(lái)的神經(jīng)解剖［10］及神經(jīng)影像研究［11］表明，小腦不僅參與機(jī)體運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)和控制，也參與注意、工作記憶、視覺(jué)記憶等認(rèn)知行為活動(dòng)，而工作記憶缺陷是ADHD行為抑制缺陷的繼發(fā)表現(xiàn)之一。這也與本研究中右側(cè)小腦皮層體積較對(duì)照組減小相符。本研究中ADHD患兒胼胝體前部和后部體積均較對(duì)照組減小，而胼胝體作為最大的白質(zhì)纖維束連接兩側(cè)大腦半球，它的異?？赡苡绊懸蕾囉陔p側(cè)大腦共同作用的認(rèn)知功能。一些針對(duì)成年ADHD患者的研究發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)/紋狀體體積與正常對(duì)照組并沒(méi)有差異［12］。同時(shí)有臨床研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患者雖然注意缺陷的癥狀很少消失，但多動(dòng)/沖動(dòng)的癥狀會(huì)隨著時(shí)間顯著減輕［13］。這可以解釋很多臨床病例成年后多動(dòng)和沖動(dòng)癥狀減少。研究發(fā)現(xiàn)額葉-紋狀體環(huán)路在執(zhí)行功能中起重要作用［2］，這個(gè)環(huán)路包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶額葉、前扣帶回和基底神經(jīng)節(jié)等。而本研究發(fā)現(xiàn)的異常腦區(qū)大部分都處于這個(gè)環(huán)路之上，更進(jìn)一步證明ADHD患兒執(zhí)行功能異?？赡芘c此環(huán)路的異常有關(guān)，這也與之前的任務(wù)相關(guān)功能磁共振的研究結(jié)果大致吻合［14］。

由于本研究的樣本量較小，對(duì)于開(kāi)展基于體素的影像學(xué)分析，精確度可能會(huì)受到一些影響。但筆者發(fā)現(xiàn)的ADHD患兒腦部結(jié)構(gòu)和功能的異常與先前的研究基本一致，證實(shí)了結(jié)果的可靠性。同時(shí)腦部3D T1結(jié)構(gòu)與靜息態(tài)數(shù)據(jù)的結(jié)果匹配，提示ADHD患兒同時(shí)存在的腦部結(jié)構(gòu)和功能異常發(fā)育是互相關(guān)聯(lián)的。聯(lián)合運(yùn)用結(jié)構(gòu)MRI和功能MRI技術(shù)能夠更好地揭示ADHD的病理生理機(jī)制，有利于指導(dǎo)ADHD的臨床治療和康復(fù)。

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A study of brain structural and functional magnetic resonance imaging in children with attention defcit hyperactivity disorder

XIE Na*， SUN Long-wei， XU Shou-jun， ZENG Wei-bin
Department of Radiology， Shenzhen Children's Hospital， Shenzhen 518026， China
*

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of Shenzhen science and technology research and development fund project（No. JCYJ20130401114111467）； Shenzhen health science and research project（No. 201303267）.

Objective： To investigate the structural and functional brain changes in ADHD children using MRI. Materials and Methods： Ten ADHD children and 10 matched healthy controls underwent whole brain MRI scans on a GE 1.5 T scanner. High resolution 3-dimensional T1 weighted images and resting-state functional MRI were acquired. From MRI data， parametric maps （the volume maps of gray/white matter tissues and ALFF） were computed in standard toolkits， and group comparisons were performed in SPM8 using a voxel-based approach. Results： Compared with healthy controls， children with ADHD showed decrease of gray matter volumes in the bilateral mid-frontal cortex， precentral cortex， anterior cingulate cortex， putamen， and left orbitofrontal cortex and right caudate and cerebellum， decrease of white matter volumes in the bilateral prefrontal gyrus， anterior and posterior of corpus callosum and left orbitofrontal gyrus， and increased ALFF in bilateral anterior cingulate cortex， right mid- and superior-frontal cortex. Conclusion： ADHD is associated with both structural and functional defcits in brain development. High resolution 3D T1WI and rs-fMRI provides complementary neuropathological information underlying ADHD.

Attention deficit hyperactivity disorder； Magnetic resonance imaging；Brain； Magnetic resonance imaging， functional； Child

深圳市科技研發(fā)資金項(xiàng)目（編號(hào)：JCYJ20130401114111467）；深圳市衛(wèi)生科研項(xiàng)目（編號(hào)：201303267）

深圳市兒童醫(yī)院放射科， 深圳518026

謝娜，E-mail：xiena@139.com

2016-04-15

接受日期：2016-07-25

R445.2；R742

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.08.005

謝娜， 孫龍偉， 徐守軍， 等. 注意缺陷多動(dòng)障礙患兒腦結(jié)構(gòu)和功能磁共振成像研究. 磁共振成像， 2016， 7（8）： 582-586.