應(yīng)用Open Meta-Analysis軟件實現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性試驗的Meta分析

何倩，吳君怡，陶圓，許楊鵬，喻亞宇，張超，牛玉明，4

· 循證理論與實踐 ·

應(yīng)用Open Meta-Analysis軟件實現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性試驗的Meta分析

何倩1，2，吳君怡1，2，陶圓1，3，許楊鵬1，2，喻亞宇1，2，張超1，牛玉明1，4

Open Meta-Analysis軟件是用于二分類數(shù)據(jù)、連續(xù)型數(shù)據(jù)以及診斷數(shù)據(jù)Meta分析的開放軟件，該軟件提供了四種模型來執(zhí)行診斷準(zhǔn)確性試驗的Meta分析，即診斷隨機效應(yīng)模型、倒方差混合效應(yīng)模型、雙變量模型和分層綜合受試者工作特征曲線法，其中前兩者為單變量模型，只能執(zhí)行單個指標(biāo)合并，而后兩者為雙變量模型，能夠?qū)`敏度和特異度之間的負相關(guān)性進行綜合分析。本文以實例就Open Meta-Analysis軟件實現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性試驗Meta分析做相關(guān)簡述。

診斷準(zhǔn)確性試驗；倒方差混合效應(yīng)模型；雙變量模型；HSROC；Open Meta-Analysis軟件

Meta分析已逐漸成為臨床實踐證據(jù)的關(guān)鍵來源，其理論和方法學(xué)也在不斷完善，為許多新的具有挑戰(zhàn)的問題提供了解決方案。在實踐中，大多數(shù)Meta分析還需要通過專業(yè)的統(tǒng)計軟件或程序來完成其復(fù)雜的運算和分析過程。Open Meta-Analysis軟件是一款功能強大內(nèi)容清晰直觀并且免費的Meta分析程序，本文將以Walusimbi等［1］發(fā)表的文章中的Gene Xpert 組的數(shù)據(jù)即表1為例，來演示該程序的使用方法。

1　Open Meta-Analysis軟件簡介及運行

Open Meta-Analysis軟件（completely opensource， cross-platform software for advanced metaanalysis）是Meta-Analysis軟件［2］的更新版本，由Tufts醫(yī)學(xué)中心下的循證醫(yī)學(xué)實踐中心研發(fā)，用于二分類數(shù)據(jù)、連續(xù)型數(shù)據(jù)以及診斷數(shù)據(jù)的Meta分析，可使用混合或隨機效應(yīng)模型，包括貝葉斯方法［3］和最大似然分析方法［4］，同時該軟件還提供了累積分析、敏感性分析、亞組分析、回歸分析等功能。

Open Meta-Analysis軟件是一款開放軟件，其官方網(wǎng)址為http：//www.cebm.brown.edu/openmeta/。該軟件對操作系統(tǒng)有一定的限制性，當(dāng)前只能運行于OSX： Yosemite （10.10）以及Windows 8-64 bit或Windows 7-64 bit，不支持32位系統(tǒng)。該軟件無需安裝，直接在網(wǎng)站中下載壓縮包，保存在電腦中，在壓縮包中找到laund Open Meta Analysis應(yīng)用程序，雙擊即可運行。

2　Open Meta-Analysis軟件實現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性試驗Meta分析的操作步驟

2.1主操作界面介紹 程序運行后，可以選擇操作的方式。本處選擇“Create a new Project”，即新建一個分析。該功能還可以通過菜單欄dataset/ new dataset完成。選擇后進入到圖1所示的Meta分析類型選擇界面。本例選擇“diagnostic”即可激活“Next”，進入結(jié)局指標(biāo)名稱輸入界面，輸入結(jié)局指標(biāo)名稱后可激活“Finish”，點擊“Finish”，即可進入到Open Meta-Analysis軟件的主操作界面。

主操作界面的最頂端是菜單欄，包括文件（File），編輯（Edit），分析（Analysis），數(shù)據(jù)（Dataset）和幫助（Help）。菜單欄下是工具欄，提供了一些操作常用的工具圖示按鈕，如新建（New dataset）、打開（Open）、保存（Save）等。

圖1　數(shù)據(jù)類型選擇界面

2.2輸入數(shù)據(jù) Open Meta-Analysis軟件的數(shù)據(jù)輸入有三種方式：① 手動輸入；② 直接從Excel表格中復(fù)制；③ 從窗口菜單欄中的File/Import Dataset導(dǎo)入“.csv”格式文件。

完成數(shù)據(jù)輸入后，可以保存為“.ma”格式的文件，方便下次調(diào)用數(shù)據(jù)。

實例數(shù)據(jù)排列見表1，包括研究者、研究年代、診斷試驗數(shù)據(jù)（TP、PN、FP、TN）以及一些研究協(xié)變量。

將表1的數(shù)據(jù)通過上述第二種方法，即復(fù)制的形式一次性全部輸入，操作時將鼠標(biāo)放置于“Study name”下方的空白處點擊右鍵粘貼即可。輸入后即可顯示主界面，程序會自動給出靈敏度特異度的計算結(jié)果，同時，上方的快捷功能鍵自動激活。

2.3數(shù)據(jù)分析 在主界面上，依次點擊Analysis/ Meta-Analysis（或直接使用工具欄中的快捷鍵），可彈出參數(shù)選擇對話框，如果選擇了“l(fā)ikelihood ratio”（似然比），程序會同時給出陽性似然比和陰性似然比。本例直接選擇默認(rèn)的設(shè)置，點擊Next即可進入詳細設(shè)置界面。

Open Meta-Analysis軟件提供了四種模型來執(zhí)行準(zhǔn)確性試驗的Meta分析，即診斷隨機效應(yīng)模型（Diagnostic Random Effect Model）［5］，診斷倒方差混合效應(yīng)模型（Diagnostic Fix Effect Inverse Variance Model），雙變量模型（Bivariate Model）［6］和分層綜合受試者工作特征曲線法（Hierarchical Summary Receiver Operating Curve）［7］，其中前兩者為單變量模型，只能執(zhí)行單個指標(biāo)合并，而后兩者為雙變量模型，能夠?qū)`敏度和特異度之間的負相關(guān)性進行綜合分析。若在參數(shù)選擇對話框中，僅選擇了靈敏度和特異度，則默認(rèn)方法為雙變量模型最大似然法完成Meta分析。

本例選擇雙變量模型對靈敏度和特異度進行合并，選擇隨機效應(yīng)模型對診斷比值比和似然比進行合并，最后點擊OK執(zhí)行運算分析。

分析完成后出現(xiàn)結(jié)果展示界面（圖2），程序給出了數(shù)字化和圖示化（圖3～7）的Meta分析結(jié)果，左側(cè)欄是結(jié)果目錄，右側(cè)框是對應(yīng)的具體結(jié)果展示。

根據(jù)軟件給出的數(shù)字化結(jié)果，將各個效應(yīng)量的估計值、可信區(qū)間以及P值進行匯總展示，匯總結(jié)果見表2。

表1　數(shù)據(jù)排列格式

點擊圖2左側(cè)結(jié)果目錄中的“Sensitivity and Specificity Forest”，即可在右側(cè)框中顯示靈敏度和特異度森林圖（圖3），在圖形上點擊右鍵，即可以“pdf”或“png”的形式保存圖形。以同樣的方法可得到綜合受試者工作特征曲線［8］（SROC）（圖4），陽性和陰性似然比森林圖（圖5）和診斷比值比森林圖（圖6）。

表2　結(jié)果匯總

圖2　Meta分析結(jié)果展示界面

圖3　靈敏度和特異度森林圖

2.4亞組分析

2.4.1添加協(xié)變量 以表1中的“Specimen type”作為亞組分析的協(xié)變量，“Sputum”為0，“Various”為1，以發(fā)表年代為Meta分析的協(xié)變量［9］。

在菜單欄點擊dataset/add covariate，在彈出的對話框中輸入亞組分析名稱并選擇協(xié)變量類型，點擊OK即可完成添加。按照同樣的方法完成發(fā)表年代的設(shè)置。

圖4　SROC曲線圖

圖5　陽性和陰性似然比森林圖

圖6　診斷比值比森林圖

2.4.2亞組分析 點擊快捷工具欄的亞組分析圖標(biāo)，在彈出的對話框中選擇需要進行分析的協(xié)變量并點擊OK，會彈出對話框，選擇需要進行亞組分析的指標(biāo)，此處默認(rèn)選擇，可以得到亞組分析的森林圖（圖7）。

2.5其他功能 敏感性分析［9］、累計Meta分析［10］及回歸分析等功能可直接通過快捷工具欄完成，其操作與亞組分析相同，此處不再贅述。

3　小結(jié)

圖7　亞組分析森林圖

Open Meta-Analysis軟件為一款強大的開放軟件，能夠滿足多種數(shù)據(jù)類型的Meta分析，其在診斷準(zhǔn)確性試驗Meta分析的方法學(xué)上較前一版本的Meta-Analysis軟件有更大的突破，包括貝葉斯方法和經(jīng)典頻率學(xué)方法，大大簡化了貝葉斯和頻率學(xué)復(fù)雜的運算和分析過程，尤其是雙變量模型的應(yīng)用解決了診斷準(zhǔn)確性試驗Meta分析中靈敏度與特異度之間的負相關(guān)性問題，保留了原始數(shù)據(jù)的二維特性。該軟件在操作上也較為簡單，幾步操作即可獲得全部結(jié)果及圖形，結(jié)果顯示界面直觀明了。亞組分析、敏感性分析及回歸分析等功能較為全面且操作簡易，能夠滿足常規(guī)的Meta分析需要。

［1］ Walusimbi S，Bwanga F，de Costa A，et al. Meta-analysis to compare the accuracy of Gene Xpert， MODS and the WHO 2007 algorithm for diagnosis smear-negative pulmonary tuberculosis［J］. BMC Infect Dis，2013，13（1）：1-13.

［2］ Wallace BC，Schmid CH，Lau J，et al. Meta-Analyst： software for metaanalysis of binary， continuous and diagnostic data［J］. BMC Med Res Methodol，2009，9（9）：157.

［3］ Menten J，Lesaffre E. A general framework for comparative Bayesian meta-analysis of diagnostic studies［J］. BMC Med Res Methodol，2015，15（1）：1-13.

［4］ Luo X，Willse JT. A Dual-Purpose Rasch Model with Joint Maximum Likelihood Estimation［J］. Stat Methods Med Res，2015，16（3）：298-314.

［5］ Hamza TH，Reitsma JB，Stijnen T. Meta-analysis of diagnostic studies：a comparison of random intercept， normal-normal， and binomialnormal bivariate summary ROC approaches［J］. Med Decis Making，2008，28（5）：639-49.

［6］ Reitsma JB，Glas AS，Rutjes AW，et al. Bivariate analysis of sensitivity and specificity produces informative summary measures in diagnostic reviews［J］. J Clin Epidemiol，2005，58（10）：982-90.

［7］ O’Malley AJ，Zou KH. Bayesian multivariate hierarchical transformation models for ROC analysis［J］. Stat Med，2006，25（3）：459-79.

［8］ 劉關(guān)鍵，吳泰相. 診斷性試驗的Meta分析-SROC曲線法介紹［J］. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2003，3（3）：41-4.

［9］ 張世洪. Meta分析應(yīng)合理設(shè)置亞組分析與敏感性分析以準(zhǔn)確解釋結(jié)果［J］. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2016，16（1）：1-2.

［10］ 曾子，田旭. 遞歸累積Meta分析簡介［J］. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2015，15（12）：1475-8.

本文編輯：姚雪莉

Meta-analysis of diagnostic test accuracy （DTA） realized by applying open Meta-analysis software HE Qian*，

WU Jun-yi， TAO Yuan， XU Yang-peng， YU Ya-yu， ZHANG Chao， NIU Yu-ming.*Center for Evidence-Based Medicine and Clinical Research， Taihe Hospital， Hubei University of Medicine， Shiyan 442000， China.

NIU Yu-ming， E-mail： niuyuming@yeah.net

Open Meta-analysis software is the open-source software for performing Meta-analyses of binary，continuous or diagnostic data. Open Meta-analysis software provides 4 methods to the Meta-analysis of DTA including diagnostic random-effect model， mixed-effect inverse variance model， bivariate model and hierarchical standard receiver operating curve （HSROC）. The former two that are the univariate models， can only pool single indexes， while the latter two as the bivariate models， can execute comprehensive analysis of negative correlation between sensitivity and specificity. The realization of Meta-analysis of DTA by applying open Meta-analysis software is introduced in this article with an example.

Diagnostic accuracy test； Mixed-effect inverse variance model； Bivariate model； Hierarchical standard receiver operating curve； Open Meta-analysis software

R4

A

1674-4055（2016）09-1029-04

湖北省教育廳重點項目（D20142102）

1442000 十堰，十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院）循證醫(yī)學(xué)中心；2442000 十堰，湖北醫(yī)藥學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院12級；3442000 十堰，湖北醫(yī)藥學(xué)院醫(yī)學(xué)影像系12級；4442000 十堰，十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬）口腔科

共同第一作者：吳君怡

牛玉明，E-mail：niuyuming@yeah.net

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.09.02