螺內(nèi)酯治療急性心肌梗死后心力衰竭的效果及骨橋蛋白的變化

曹剛 全紅 鐘德福 朱明古 高少虎 陳改義

[摘要] 目的 探討螺內(nèi)酯治療急性心肌梗死后心力衰竭的效果及骨橋蛋白（OPN）的變化。 方法 入選2014年1～12月于廣東省韶關市鐵路醫(yī)院住院的72例急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者[左心室射血分數(shù)（LVEF）≤40%，Killip分級Ⅱ～Ⅳ級]，將其隨機分為兩組，其中螺內(nèi)酯組（A組）37例在常規(guī)治療（阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑）的基礎上加用螺內(nèi)酯20 mg，每天1次；常規(guī)治療組（B組）35例僅給予常規(guī)治療，比較兩組患者治療前、治療后7 d、治療后6個月血清OPN、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、LVEF以及左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）水平。所有患者隨訪至2015年6月，記錄隨訪期間死亡及心血管事件。 結(jié)果 治療后6個月兩組血清OPN水平與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后7 d、6個月血清NT-proBNP水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。與治療后7 d比較，兩組治療后6個月LVEDd明顯下降，LVEF明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后6個月A組血清OPN、NT-proBNP、LVEDd和LVEF水平與B組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。與B組比較，A組可以更明顯地降低患者全因死亡、心血管死亡以及再發(fā)心力衰竭的風險，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 血清OPN濃度變化與急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者的心室重構(gòu)有關，在常規(guī)治療基礎上早期加用螺內(nèi)酯可以改善患者心室重構(gòu)、心功能，但未能改善預后。

[關鍵詞] 螺內(nèi)酯；急性心肌梗死；心力衰竭；骨橋蛋白；心室重構(gòu)

[中圖分類號] R542.22 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（c）-0161-05

Effect of Spirolactone in the treatment of heart failure after acute myocardial infarction and the changes of osteopontin

CAO Gang1 QUAN Hong1 ZHONG Defu1 ZHU Minggu1 GAO Shaohu2 CHEN Gaiyi3

1.Department of Internal Medicine， Shaoguan Railway Hospital， Guangdong Province， Shaoguan 512023， China； 2.Department of Laboratory， Shaoguan Railway Hospital， Guangdong Province， Shaoguan 512023， China； 3.Department of Ultrasonography， Shaoguan Railway Hospital， Guangdong Province， Shaoguan 512023， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Spirolactone in the treatment of heart failure after acute myocardial infarction and the changes of osteopontin （OPN）. Methods Seventy two cases of patients with heart failure after acute ST-segment elevation myocardial infarction [left ventricular ejection fraction （LVEF） ≤40%， Killip class Ⅱ-Ⅳ] hospitalized in Shaoguan Railway Hospital from January to December 2014 were enrolled. They were randomly divided into two groups. 37 cases of Spirolactone group （group A） were treated with Spirolactone 20 mg， once a day on basis of routine treatment （Aspirin， Clopidogrel， statins， β receptor blocker， angiotensin converting enzyme inhibitor / angiotensin receptor blocker， hydragogue）. 35 cases of routine treatment group （group B） were only treated with routine treatment. The levels of serum OPN， amino-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， LVEF and left ventricular end-diastolic dimension （LVEDd） of the two groups before treatment and after treatment for 7 d， 6 months were compared. All patients were followed-up to June 2015， the death and cardiovascular events during follow-up were recorded. Results After treatment for 6 months， the levels of serum OPN in the two groups had statistically significant differences compared with those before treatment （P < 0.05）. Compared with before treatment， the levels of NT-proBNP in the two groups after treatment for 7 d， 6 months were decreased obviously， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Compared with after treatment for 7 d， the levels of LVEDd in the two groups after treatment for 6 months were decreased obviously， while the levels of LVEF were increased obviously， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. After treatment for 6 months， the levels of OPN， NT-proBNP， LVEDd and LVEF between group A and group B had statistically significant differences （P < 0.05）. Compared with group B， group A could obviously decrease the risk of all-cause mortality， cardiovascular mortality and recurrence of heart failure， but there were no statistically significant differences （P > 0.05）. Conclusion The changes of serum OPN is correlated with ventricular remodeling of patients with heart failure after acute ST-segment elevation myocardial infarction， early application of Spirolactone on basis of routine treatment can improve ventricular remodeling and heart function， but it can't improve the prognosis.

[Key words] Spirolactone； Acute myocardial infarction； Heart failure； Osteopontin； Ventricular remodeling

2013年美國急性ST段抬高型心肌梗死指南建議：心肌梗死后3～14 d、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%并有心力衰竭癥狀或糖尿病的患者，推薦使用選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮[1]。然而依普利酮在我國尚未上市且價格昂貴，而螺內(nèi)酯在我國作為保鉀利尿劑應用相對廣泛。與依普利酮比較，螺內(nèi)酯有其自身的特點，其對雄激素受體、孕酮受體和糖皮質(zhì)激素受體的親和力相對較強，除具有拮抗醛固酮的作用外，還可抑制雙氫睪酮以及在外周血中促進睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化[2]。本研究旨在觀察在常規(guī)治療基礎上早期加用螺內(nèi)酯對心肌梗死后心力衰竭患者血清骨橋蛋白（OPN）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）以及預后的影響，同時觀察血清OPN濃度高低及其變化與急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者的心室重構(gòu)和心力衰竭的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1～12月廣東省韶關市鐵路醫(yī)院心內(nèi)科收治的急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者72例為研究對象，其中男40例，平均年齡（50.5±9.8）歲，女32例，平均年齡（59.2±12.1）歲。所有入選患者均為首次發(fā)生心肌梗死，并且在發(fā)病后3 h內(nèi)治療，LVEF≤40%且有心力衰竭癥狀（Killip分級Ⅱ～Ⅳ級），所有入選患者均行尿激酶溶栓治療（南京南大藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H10920040；150萬U溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，于45 min內(nèi)快速靜脈滴注），且通過心電圖、心肌酶、患者癥狀以及再灌注心律失常等綜合判定溶栓治療有效，急性心肌梗死的診斷入選標準依據(jù)《2001年中華醫(yī)學會心血管病學分會急性心肌梗死診斷和治療指南》。排除標準：低血壓狀態(tài)，腎功能不全者[腎小球濾過率（GFR）<30 mL/min]或血鉀水平>5.0 mmol/L的患者，合并惡性腫瘤、感染、自身免疫性疾病，應用類固醇激素類藥物或非甾體類抗炎藥。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有參與者對本研究知情同意并簽署協(xié)議書。

1.2 方法

將72例入選患者隨機分為兩組，37例螺內(nèi)酯組（A組）和35例常規(guī)治療組（B組）均給予常規(guī)治療：阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130078）100 mg，每天1次；氯吡格雷（樂普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20123116）75 mg，每天1次；辛伐他?。ê贾菽硸|制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字20130068）20 mg，每晚1次；美托洛爾（珠海經(jīng)濟特區(qū)生物化學制藥廠生產(chǎn)，國藥準字H20057288）6.25 mg起始，每天2次，根據(jù)心率調(diào)整藥物劑量；貝那普利（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20054771）5 mg起始，每天1次，根據(jù)血壓調(diào)整劑量；呋塞米（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H32021428）20 mg，每天1次。A組另加用螺內(nèi)酯（江蘇正大豐海制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H32020077）20 mg，每天1次。

1.3 觀察指標及檢測方法

所有入選患者分別于治療前、治療后7 d、治療后6個月經(jīng)外周靜脈取血2 mL，B組清晨空腹經(jīng)外周靜脈取血2 mL。取血后置于EDTA抗凝試管中，靜置10～20 min后，3000 r/min，離心20 min，分離血漿，取上層血清置于-80℃冰箱凍存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）方法檢測OPN濃度，試劑盒購自上海瓦蘭生物科技有限公司，檢測范圍62.5～4000 ng/L，NT-proBNP送至檢驗科檢驗。所有患者在治療1周內(nèi)行超聲心動圖檢查，并于發(fā)病后6個月復查超聲心動圖。采用超聲心動圖機（飛利浦 M2540A）測量LVEDd及LVEF等數(shù)據(jù)。

1.4 隨訪

每月電話或門診隨訪患者的基本情況并記錄全因死亡、心血管死亡/心力衰竭情況，并要求患者出院后6個月門診接受隨訪并行心臟超聲檢查及留取血樣本。所有患者隨訪至2015年6月，平均隨訪（425±51）d。

1.5 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)應用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用R×C表的χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，采用K-M曲線及COX回歸進行生存分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、腎功能、既往史、使用藥物方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組治療前后血清OPN、NT-proBNP、LVEDd、LVEF水平比較

治療前，兩組患者血清OPN、NT-proBNP、LVEDd、LVEF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后6個月兩組患者血清OPN水平與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），治療后7 d兩組血清OPN水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后7 d、6個月血清NT-proBNP水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。與治療后7 d比較，兩組治療后6個月LVEDd明顯下降，LVEF明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。A組治療6個月后血清OPN、NT-proBNP、LVEDd、LVEF水平與B組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者的預后關系

隨訪至2015年6月，A組有3例患者失訪，B組有2例患者失訪。結(jié)果顯示：與B組比較，A組雖然可以更明顯地降低患者全因死亡、心血管死亡及再次心力衰竭的風險，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見圖1～2以及表3。

3 討論

Montalescot等[3]研究表明，對于急性ST段抬高的急性心肌梗死合并心力衰竭患者，早期使用依普利酮可以降低患者的心血管死亡率。本研究結(jié)果顯示螺內(nèi)酯治療和常規(guī)治療均可以降低血清OPN、NT-proBNP水平，降低LVEDd，同時改善LVEF，但螺內(nèi)酯優(yōu)于常規(guī)治療，提示心肌梗死后心力衰竭患者可能存在“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，而螺內(nèi)酯的使用可以拮抗醛固酮對心肌的不良反應[4-8]。螺內(nèi)酯通過抑制醛固酮對心血管的影響從而降低OPN、NT-proBNP、LVEDd，同時改善LVEF。但是本研究結(jié)果雖然顯示螺內(nèi)酯治療可以減少心血管死亡及再次發(fā)生心力衰竭的風險，但與常規(guī)治療比較，差異無統(tǒng)計學意義，與既往研究結(jié)果不符，可能與本研究入選的病例數(shù)較少（72例）、隨訪時間較短等有關。

孟磊等[9]研究表明，急性心肌梗死患者發(fā)病時OPN明顯升高，3 d時達高峰，第7天時有所下降，但仍高于發(fā)病時。Okyay等[10]研究也表明，急性心肌梗死后第3天血清OPN水平明顯升高。本研究結(jié)果顯示：心肌梗死患者治療前血清OPN明顯升高，且第7天時血清OPN值進一步升高，但在6個月時血清OPN水平下降。心梗后早期血清OPN升高可能與在機械（壓力或容量增高）或低氧所致心肌損傷時心肌OPN表達明顯增加有關[11-15]，而在心梗后期，即心肌梗死6個月，血清OPN水平雖有所下降但仍然高于正常水平，提示可能心肌梗死后期仍然存在RAAS系統(tǒng)的過度激活，從而導致血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平明顯升高，而AngⅡ不僅參與了血流動力學和內(nèi)皮功能的損害，同時AngⅡ可通過ERK和P38MAPK信號途徑促進OPN的表達[16-20]。本研究結(jié)果顯示心肌梗死后血清OPN水平隨時間延長，其與LVEDd的相關性越好，進一步提示心肌梗死后早期OPN水平與心肌損傷相關，后期OPN則與心室重塑相關。而OPN引起心室重塑的可能機制為OPN可趨化各種炎癥細胞直接參與炎癥應答；增加心肌成纖維細胞的增殖和黏附作用，促進Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原分泌并加速二者沉積等[21-23]。

綜上所述，心肌梗死后血清OPN濃度與心室重構(gòu)相關，在常規(guī)治療基礎上早期加用螺內(nèi)酯可以改善急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者心室重構(gòu)以及心功能，但未能改善預后。然而本研究為單中心、小樣本的研究，仍需多中心、大樣本、前瞻性、隨機雙盲研究。

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（收稿日期：2015-11-01 本文編輯：張瑜杰）