佐米曲坦用于偏頭痛治療的研究進展

徐俊 閆啟東 包巧玲 蔡嘉鋮

[摘要] 佐米曲坦作為第二代曲坦類藥物，是治療偏頭痛的重要藥物之一。近年來學者對曲坦類藥物治療偏頭痛進行了大量研究。本文簡述了佐米曲坦治療偏頭痛的研究進展，分析了佐米曲坦治療偏頭痛的作用機制、治療的藥動學、藥效學及安全性。分析表明，佐米曲坦通過與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）受體作用達到治療的效果；其口服吸收快速、完全，生物利用度高，起效快，持續(xù)時間長，耐受性好，還具有對心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性相對較小的優(yōu)點。佐米曲坦是臨床治療偏頭痛安全有效的藥物。

[關鍵詞] 佐米曲坦；偏頭痛；治療；研究進展

[中圖分類號] R747.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（c）-0043-04

Research progress of Zolmitriptan in the treatment of migraine

XU Jun YAN Qidong BAO Qiaoling CAI Jiacheng

School of Biological and Chemical Engineering， Taizhou Vocational and Technical College， Zhejiang Province， Taizhou 318000， China

[Abstract] Zolmitriptan， as the second generation of triptans drug， is one of the important medicines in the treatment of migraine. In recent years， researchers have carried out a large quantity of studies on triptans to treat migraine. This paper briefly introduces the research progress of zolmitriptan in the treatment of migraine， and analyzes the action mechanism， pharmacokinetics， pharmacodynamics and safety of zolmitriptan in the treatment of migraine. The analysis indicates that zolmitriptan can achieve the effect of treatment via interacting with receptor of neurotransmitter serotonin （5-HT）. The oral administration of Zolmitriptan has the advantages of quick and complete absorption， high bioavailability， rapid onset， long duration， good tolerance， and relatively-lower toxicity to the cardiovascular and central nervous system. In a word， zolmitriptan is safe and effective in the clinical treatment of migraine diseases.

[Key words] Zolmitriptan； Hemicrania； Treatment； Research progress

偏頭痛作為四大慢性功能障礙性疾病之一，一直困擾著人們。全球約有6億例偏頭痛患者，患者久治不愈[1]。隨著偏頭痛藥物治療的不斷革新，佐米曲坦（Zolmitriptan）在偏頭痛臨床的應用受到廣泛關注。該藥屬于二代曲坦類藥物，主治偏頭痛，是受體激動劑，是具有良好選擇性和強效血清素5HT1B/ 1D的藥物[2]。偏頭痛是一種反復發(fā)作的疾病，多數(shù)患者會周期性發(fā)作。偏頭痛以女性多見，通常發(fā)病于青春期，中年時期達到高峰。由于神經(jīng)或血管性功能失調(diào)等原因引起偏頭痛類疾病，普遍為一側(cè)頭部疼痛發(fā)作，間或有雙側(cè)頭部疼痛反復發(fā)作，發(fā)作時伴有嘔吐、眩暈、惡心等現(xiàn)象，極少有對聲音或光過敏等特點[3-4]。偏頭痛急性發(fā)作時，可選擇的藥物有曲坦類藥物和麥角制劑，這類藥物具有相對的特效性[5]，麥角制劑對多巴胺、腎上腺素受體有激活作用，副作用相對較大[6]。因此偏頭痛疾病使曲坦類該藥物在有效緩解疼痛的功效方面有了展示的機會?？诜o藥后，可以迅速有效吸收，濃度高峰值有數(shù)個，且較為廣泛分布整個身體，以肝、腎以及腺體組織中濃度最高，代謝途徑主要為肝臟[7]。因此偏頭痛剛剛發(fā)作時，服用佐米曲坦藥物可以及時達到治療的效果。本文就佐米曲坦的藥動學、藥效學及其安全性的研究進展進行綜述，為臨床合理應用佐米曲坦提供參考。

1 化學結構及作用機制

佐米曲坦為N，N-二甲基色胺衍生物，又稱佐米曲普坦，分子式為C16H21N3O2，名稱（S）4-[[3-2（二甲胺基）乙基]-1H吲哚-5-基]甲基-2-唑烷酮，化學英文名為（S）-4-[[3-[2-（dimethylamino）ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl-2-oxazolidinone，相對摩爾質(zhì)量為287.36 g/moL[8]。下文中以Z符號代替佐米曲坦。其化學結構式見圖1。

圖1 佐米曲坦化學結構式

偏頭痛發(fā)作的治療通常在緩解其疼痛及其伴隨癥狀上，臨床上多應用鈣拮抗劑、β受體阻斷劑及5-羥色胺受體阻斷劑等。Z的化學結構與舒馬曲坦、利扎曲坦等曲坦類藥物相似，發(fā)揮療效的途徑主要為通過與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）受體作用。該類藥物的作用機制有以下3點：①與突觸前5-HT1D受體的作用，減少血管擴張性和炎癥性神經(jīng)肽的釋放；②與刺激腦干的5-HT1B/1D受體作用，減少三叉血管調(diào)節(jié)系統(tǒng)引起的神經(jīng)元興奮性；③與刺激血管5-HT1B受體作用，讓顱內(nèi)部或外部的血管進行收縮[9]。Z能夠選擇性地激動5-HT受體，通過此受體作用于大腦的血管平滑肌細胞，從而起到治療的效果，讓顱內(nèi)血管收縮并緩解頭痛。也有推測為位于延髓的嘔吐中樞的5-HT3受體，在被激活后引發(fā)偏頭痛，因此對偏頭痛的惡心嘔吐有治療作用的還可能有5-HT3受體拮抗劑。

2 藥動學

Z通過口服吸收迅速和完全，血漿濃度可以維持4～6 h。其藥代動力學呈線性關系的劑量范圍在2.5～50 mg之間，約2.5 h的消除半衰期，生物利用度大約為40%，Z和它的代謝物與血漿蛋白結合率較低，大約為25%[10]。

為了比較進口和國產(chǎn)Z的效果，以中國健康成年男性志愿者為樣本，比較研究進口和國產(chǎn)Z片劑的藥動學參數(shù)，研究表明，Z的血藥濃度與給藥劑量、給藥途徑以及患者的血液循環(huán)狀況和給藥部位等因素有關[11]。國產(chǎn)佐米曲坦半衰期、達峰時間、達峰濃度以及藥物生物等效。國內(nèi)外相關報道，有關單劑量給藥后在中國健康人體內(nèi)耐受良好，人體內(nèi)的藥動學行為與國外文獻報道基本一致[11-12]。

Z主要在肝臟細胞內(nèi)完成代謝，代謝產(chǎn)物主要有N-氧化物、N-去甲基佐米曲坦和吲哚乙酸等， 其中N-去甲基佐米曲坦是有活性的代謝產(chǎn)物，為5HT1B/1D受體刺激作用。Z代謝主要依賴細胞色素P450， 而負責N-去甲基佐米曲坦代謝的為單胺氧化酶A[13]。代謝物中經(jīng)尿排出的約占65%，經(jīng)糞便排出的約占25%，只有<10%的母體在尿中被發(fā)現(xiàn)[14]。

3 藥效學

偏頭痛的發(fā)作基本都是外周和中樞神經(jīng)血管被激活，引發(fā)級聯(lián)式神經(jīng)源性炎癥所致，導致病痛越來越厲害[15]。偏頭痛發(fā)作時疼痛劇烈且伴有血管搏動感或眼球跳出感，通常在1～2 h內(nèi)達到頂點，如不及時治療，頭痛可持續(xù)4～6 h或十幾個小時，嚴重者歷時數(shù)天，故患者痛苦難忍。雖然國內(nèi)外已經(jīng)生產(chǎn)部分藥物力求解決突發(fā)性偏頭痛的問題，但對于大多數(shù)患者來說疼痛仍是一個難以解決的問題。偏頭痛的治療目前一般憑借醫(yī)生經(jīng)驗選擇用于緩解頭痛發(fā)作癥狀或減少發(fā)作次數(shù)的藥物進行治療。

有效地控制腦部突發(fā)性疼痛、減少相應的不良反應顯得尤為重要。曲坦類藥物中第一代舒馬曲坦口服25 mg在2 h內(nèi)有效率達到60%～80%。研究發(fā)現(xiàn)，舒馬曲坦經(jīng)鼻噴霧吸入可在15 min內(nèi)減輕頭痛，皮下注射可在10 min左右起效，緩解頭痛、視物不清等癥狀。第二代曲坦類藥物佐米曲坦與其相比，口服藥物后20～30 min即可見效，生物利用度提高，起效加快，服藥劑量減小，可減小副作用，提高安全性。

作為傳導的三叉神經(jīng)系統(tǒng)在將疼痛傳入腦內(nèi)時，腦血管上的三叉神經(jīng)感覺末梢會產(chǎn)生無菌性炎性反應，其釋放出對應的化學物質(zhì)或?qū)难仔苑磻橘|(zhì)，引起滲漏和舒張現(xiàn)象，進而增強并延長了疼痛反應[16]，目前主要認為是其首先作用于血管壁，再而對造成偏頭痛的顱內(nèi)擴張或者是水腫的血管產(chǎn)生強烈收縮的作用。另外一種起到治療偏頭痛的作用解釋是，作用于三叉神經(jīng)系統(tǒng)的末梢，來減少降鈣素基因相關肽等其他神經(jīng)肽的釋放[17]，這也是佐米曲坦各類劑型之所以用藥后能夠更好地控制偏頭痛癥狀的道理所在。與一代5HT1B/1D受體激刺劑曲坦類藥物代表之一的舒馬曲坦（Sumatriptan）相比，Z有更高效的生物利用度和更長久的血漿半衰期[18]。Z有著在10倍正常劑量使用情況下，不會引發(fā)任何嚴重的安全擔擾，還有令人滿意的安全曲線，在減輕偏頭痛癥狀時有迅速和持續(xù)的療效[19]。與舒馬曲坦50 mg規(guī)格的制劑相比，佐米曲坦2.5 mg或5 mg規(guī)格的制劑就有類似的應答率、有效性和持久性[20]。與安慰劑對比，Z的2.5 mg和5 mg規(guī)格制劑，在治療后2 h頭痛緩解率和24 h持續(xù)頭痛緩解率比較差異均有統(tǒng)計學意義[21]。相關研究表明，Z藥物是一種具有高效性和特異性的治療急性偏頭痛的藥物。對于Ca2+離子通道具有較強的抑制作用，在減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放方面起到了治療偏頭痛作用。

另有文獻報道了佐米曲坦治療偏頭痛急性發(fā)作的效果強于復方對乙酰氨基酚，并進行了對照，以此證明佐米曲坦的療效[22]。采用佐米曲坦治療方法在24 h內(nèi)疼痛緩解維持時間明顯延長，且服藥4 h后總有效率高于復方對乙酰氨基酚。胡榮等[23]研究了Z藥物制劑在不同pH值條件下的平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)，在此基礎上評價佐米曲坦的有效性。研究發(fā)現(xiàn)Z藥物的分子結構中存在叔胺基基團，當pH值相對較低時，和溶液中的氫離子形成季銨鹽，在溶液中主藥以離子型態(tài)為主要存在形式，平衡溶解度相對增大，表觀油水分配系數(shù)相應減小，即脂溶性能力降低；當pH值相對增大時，主藥以游離堿分子形態(tài)存在的比例相應增加，平衡溶解度相應減小，而表觀的油水分配系數(shù)則隨之增大，即脂溶性能力提高，符合pH值-分配學說。而其脂溶性直接影響了頭痛治療過程中藥物的藥效性。

4 不良反應及安全性

研究發(fā)現(xiàn)，佐米曲坦藥物的副作用無論在發(fā)生率或在嚴重程度上都低于傳統(tǒng)的抗偏頭痛藥物。比如第一代曲坦類藥物舒馬曲坦的副作用有發(fā)口干、頭昏、熱感、疲勞等，肌肉氧儲存減少引起咽喉及胸部緊壓就是由食管變窄或靜息的毛細血管容量減少所致；還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如眩暈不適及嗜睡等，但其發(fā)生率不超過15%。第二代曲坦類藥物佐米曲坦的副作用雖與舒馬曲坦相似，但變得輕微和短暫，無需治療亦可自行緩解，故患者耐受性較好。臨床試驗和應用表明，Z藥物具有良好的耐受性和安全性， 相對較多的不良反應是溫和的、中等的，消除或解除這類不良反應不需要干預或撤藥，其最常見的不良反應為身體乏力、口舌干燥、身體有沉重感、頭暈惡心、身體困倦、胸或頸部緊縮感感覺異常以及胸部疼痛[24]。對佐米曲坦研究的后期評價表明，對于勞動能力喪失的偏頭痛發(fā)作患者而言，頭痛輕微階段及早使用佐米曲坦藥物進行干預，疼痛解除的可能性大大增大，不良反應減小，用藥后24 h之內(nèi)，頭痛復發(fā)率顯著降低。所以，偏頭痛急發(fā)時應優(yōu)先考慮使用佐米曲坦或其同類藥物，以增強療效，保障安全。

經(jīng)臨床試驗和使用，作為曲坦類藥物的佐米曲坦藥物，有關的嚴重不良反應主要是心血管不適反應。可能的原因是激動冠狀動脈上的5-HT1B受體受到影響而繼發(fā)動脈狹窄[25]。慎重起見，為患者身體健康考慮，雖然這些嚴重反應較為罕見，如果患有冠狀動脈疾病或腦血管粥樣硬化疾病等的患者最好少用或禁用。

5 小結

作為治療偏頭痛最有效的曲坦類藥物之一的佐米曲坦，在偏頭痛治療過程中的藥動學、藥效學以及安全性方面，都表現(xiàn)出了令人滿意的效果。用于偏頭痛給藥具有持續(xù)時間長，耐受性好，對心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性相對較小的優(yōu)點。佐米曲坦是臨床治療偏頭痛疾病安全有效的給予藥物。

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（收稿日期：2015-11-04 本文編輯：趙魯楓）