垂體中葉素的生物學(xué)功能研究進(jìn)展

潘琪 劉井瑞 高志棣 邵緯

[摘要] 垂體中葉素（IMD）是一種具有多種生物學(xué)功能的新型生物活性肽類，其在人體各系統(tǒng)具有重要生物學(xué)功能，在心血管系統(tǒng)疾病中通過降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平從而減輕損傷而產(chǎn)生的強(qiáng)大保護(hù)作用；在腎臟、肺臟中具有抑制炎癥介質(zhì)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的重要作用；以及通過eNOS/NO途徑，減輕高肺血流性肺動脈高壓和肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)的形成；在神經(jīng)系統(tǒng)IMD/AMD2可以促進(jìn)體內(nèi)多種激素的釋放；IMD對血糖和胃腸運(yùn)動也具有一定的調(diào)節(jié)作用；在腫瘤疾病方面發(fā)現(xiàn)IMD在體外可以促進(jìn)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖等重要生物學(xué)作用，為其作為臨床重要診斷手段及治療藥物提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 垂體中葉素；生物學(xué)功能；進(jìn)展；

[中圖分類號] R34 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（c）-0046-04

Advances in the research on the biological function of intermedin

PAN Qi1 LIU Jingrui2 GAO Zhidi2 SHAO Wei2

1.Department of General Surgery， the Ninth People's Hospital of Qingdao City， Shandong Province， Qingdao 266002， China； 2. Department of General Surgery， Qingdao Haici Medical group， Shandong Province， Qingdao 266002， China； 3. Department of Oncology， Qingdao Haici Medical group， Shandong Province， Qingdao 266002， China

[Abstract] Intermedin （IMD） is a new type of bioactive peptides with many biological functions. It has important biological function in human body system： in the cardiovascular system disease， IMD can reduce the level of oxidative stress to ease the damage caused by the strong protective effect. In the kidney and lung it is in the role of inhibition of inflammatory mediators， and it protect vascular endothelial cells. It reduce the formation of pulmonary hypertension and pulmonary vascular structural remodeling through eNOS/NO pathway. In the nervous system IMD/AMD2 can promote the release of a variety of hormones， IMD can adjust blood glucose and gastrointestinal movement. It also has a certain role in tumor disease， IMD can promote the proliferation of human breast cancer cells， which provides theoretical basis for the clinical diagnosis and treatment of it.

[Key words] Intermedin； Biological function； Progress

垂體中葉素（Intermedin，IMD）是一種具有多種生物學(xué)功能的新型生物活性肽類，而且也是CGRP家族成員之一 。比如在心血管系統(tǒng)周圍性注入IMD時可以降低周圍性血壓，而中樞性注入IMD可以明顯的升高血壓和激動交感神經(jīng)。由于其在生物特點(diǎn)的各個方面與腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）具有很多相似的地方，故又把垂體中葉素當(dāng)作 ADM2[1]，由于其生物學(xué)作用多種多樣，涉及到生物體的多個系統(tǒng)，故本文就垂體中葉素作一綜述。

1 IMD/AMD2的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能

1.1 IMD/AMD2的生物學(xué)結(jié)構(gòu)

降鈣素（CT）是一種與鈣代謝相關(guān)的激素，發(fā)現(xiàn)的時間已經(jīng)很久遠(yuǎn)。在1983年，大鼠降鈣素基因（CT）植入特性組織后產(chǎn)生32個氨基酸的rCT生物活性肽和37個氨基酸的raCGRP生物活性肽?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)：CGRP是神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的，CT是甲狀腺濾泡旁細(xì)胞產(chǎn)生的[2]。胰淀粉樣多肽（IAPP）產(chǎn)生于糖尿病患者的胰腺組織，腎上腺髓質(zhì)素（ADM）是腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤產(chǎn)生的[3-4]。以上四種活性肽類均為降鈣素超家族成員。垂體中葉素是2004年發(fā)現(xiàn)的新的CGRP降鈣素成員，研究人員發(fā)現(xiàn)：IMD和AMD2基因和蛋白質(zhì)部分結(jié)構(gòu)完全相同，這也是解釋了垂體中葉素和腎上腺髓質(zhì)素2是同一研究對象[5]。研究人員還發(fā)現(xiàn)：小鼠和大鼠的垂體中葉素的前體基因相差不多，兩組序列相差不到10%。

研究發(fā)現(xiàn)：IMD基因位于人類23號染色體遠(yuǎn)端，其編碼代謝產(chǎn)生的氨基酸為 IMD1-47和IMD8-47。人和魚類、鼠類的IMD前體基因具有很大的相似性，大鼠和小鼠IMD前體肽只有一個氨基酸不同。IMD核苷酸的這種高度穩(wěn)定性也充分證實(shí)了IMD可能具有重要的生物學(xué)功能[6]。

1.2 IMD/AMD2的分布以及生物學(xué)效應(yīng)

IMD/AMD一樣在體內(nèi)分布廣泛，具有很多復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系；相比AMD，IMD較為少量的分布于哺乳動物體內(nèi)，常發(fā)現(xiàn)于腦、垂體、心臟、腎、胃腸道、血漿、胰腺、肺、脾、胸腺和卵巢等部位。IMD集中分布于循環(huán)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，尤其分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、冠狀動脈的平滑肌細(xì)胞以及腎小球動脈的管壁平滑肌上面[7]。IMD在體內(nèi)分布的特點(diǎn)跟其在人體和動物體內(nèi)的生物學(xué)功能具有內(nèi)在的聯(lián)系。IMD/AMD2通過CRLR/RAMPs蛋白修飾共同復(fù)合體發(fā)揮效應(yīng)[7]，有許多重要的生物學(xué)價值需要研究。IMD是一種與CGRP超家族和腎上腺素質(zhì)素相關(guān)的一種新的生物活性多肽，它可以代謝產(chǎn)生一些 C-氨基酸末端的肽類：IMD1-53，IMD1-47和IMD8-47。IMD與CGRP成員和ADM具有相似的受體和配體，比如CALCRL受體，該受體是經(jīng)過化學(xué)和生物修飾的蛋白質(zhì)。相比CGRP 超家族，IMD在CGRP1上分布的受體含量更少，而在AM1和AM2受體上分布的含量較為高。

2 IMD/AMD2在各個系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

2.1 IMD/AMD2在心血管系統(tǒng)中的作用

IMD/AMD2對損傷的大鼠心肌組織具有重要的抗損傷作用。有實(shí)驗(yàn)證明：人工培養(yǎng)的大鼠動物細(xì)胞（H9c2細(xì)胞系）分為對照組和IMD組：MTT檢測相關(guān)心肌細(xì)胞生命指標(biāo)、細(xì)胞電子顯微鏡下結(jié)構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和細(xì)胞凋亡后，結(jié)果顯示IMD組細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于實(shí)驗(yàn)組；有可能IMD通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載和減輕細(xì)胞內(nèi)缺氧來改善缺氧心肌細(xì)胞的[8]，鈣超載和氧自由基對于解釋心肌細(xì)胞受傷具有重要的依據(jù)。另外相關(guān)研究也有證明：IMD可以通過RhoA and Rac1機(jī)制來增加大鼠冠狀動脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞滲透性而減少人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞滲透性的作用，這種通過改善冠狀動脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架而降低血管通透性的生物作用的機(jī)制應(yīng)該得到重視[8]。IMD/AMD2具有外周血管擴(kuò)張作用、中樞升壓作用及抗血管鈣化作用等作用。相關(guān)研究表明：IMD/AMD2經(jīng)外周注入大鼠體內(nèi)，其降壓效果明顯優(yōu)于腎上腺素質(zhì)素，其降壓效果與劑量呈正相關(guān)；當(dāng)IMD-47持續(xù)長久注入大鼠體內(nèi)，其血壓明顯低于正常大鼠血壓[9]。大鼠側(cè)腦室持續(xù)注入 IMD1-53后，大鼠血壓和心率會經(jīng)歷一段明顯的升高趨勢，注射藥物的劑量會隨之增加而效應(yīng)變強(qiáng)，而其他注入方式卻出現(xiàn)血壓的明顯降低和心率的緩慢升高[10]。IMD對心血管系統(tǒng)有著重要的調(diào)節(jié)作用有待于研究和觀察。研究發(fā)現(xiàn)，對膿毒癥后的大鼠早期和晚期給予IMD均可明顯改善心臟功能，氧供和氧耗明顯升高，認(rèn)為IMD通過結(jié)合降鈣素受體樣受體與受體活性修飾蛋白1～3所組成的受體復(fù)合物發(fā)揮作用，IMD對膿毒癥大鼠的心臟功能有較好的治療作用[11]。

2.2 IMD/AMD2在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

IMD/AMD2可以促進(jìn)體內(nèi)多種激素的釋放。在人類下丘腦室上核和室旁核分泌與促黑激素共同分泌 IMD/AMD2，而且垂體前細(xì)胞 IMD/AMD2免疫組化染色陽性。IMD/AMD2 刺激促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、催乳素（PRL）、催產(chǎn)素的釋放，但抑制生長激素（HGH）的釋放[12]。相關(guān)研究報(bào)道也表明：IMD/AMD2的功能作用特點(diǎn)與腎上腺素的相差不多。IMD/AMD2與血壓的調(diào)節(jié)具有重要的作用。中樞性外源性藥物 IMD1-53用藥后，大鼠血壓和心率明顯升高；當(dāng)ADM受體抗體注入大鼠體內(nèi)后，血壓和心率有所緩解。以上說明 IMD/AMD2與腎上腺素具有共同的受體，可能通過過 CGRP和ADM受體發(fā)揮生物功能。相關(guān)報(bào)道，內(nèi)源性IMD/AMD2對血壓和心率的影響卻是比較小的[13]。

2.3 IMD/AMD2在內(nèi)分泌系統(tǒng)中的作用

除了上述IMD/AMD2對神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響外，IMD/AMD2 對血糖和胃腸運(yùn)動也具有一定的調(diào)節(jié)作用。在STZ糖尿病模型的研究中，IMD/AMD2隨著糖尿病病情的加重而含量增加。在糖尿病病情發(fā)展加重的過程中：胃腸激素的分泌量減少、胃腸蠕動減慢以及胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)遞質(zhì)的含量也減少。推測可能 IMD/AMD2對人體消化系統(tǒng)具有一定的生物學(xué)作用[14]。

2.4 IMD/AMD2在泌尿系統(tǒng)中的作用

IMD/AMD2在腎臟中有大量表達(dá)，而且對于衰竭器官具有擴(kuò)張血管的效應(yīng)。高血壓伴有慢性腎功能衰竭的大鼠模型研究提示：免疫組化結(jié)果顯示在模型第5、6天，內(nèi)在 IMD/AMD2明顯衰減。推測IMD/AMD2可能對于大鼠腎臟具有保護(hù)作用[15]。IMD/AMD2在對腎小管上皮細(xì)胞耐缺氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）機(jī)制方面發(fā)揮重要作用。有關(guān)研究表明：IMD可以通過上調(diào) cyclin D1啟動子活性及AP-1位點(diǎn)結(jié)合活性，增加cyclin D1、cyclin E蛋白表達(dá)，從而直接促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，促進(jìn)腎組織IRI后細(xì)胞增殖和修復(fù)，減少細(xì)胞凋亡周期，對于細(xì)胞功能恢復(fù)具有重要作用[16]。另外，IMD/AMD2對于腎臟擴(kuò)張血管和保護(hù)的作用可以推測：IMD/AMD2可以劑量依賴性地增加腎臟血流，具有增加尿量的作用。

2.5 IMD/AMD2在呼吸系統(tǒng)中的作用

IMD/AMD2對正常大鼠肺動脈血管影響輕微，但對有腎動脈高壓的大鼠具有降低肺血管阻力，增加肺臟血流量的作用。具體機(jī)制可能是通過激活cGMP通路來時實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)閏GMP激活后可以代謝產(chǎn)生NO，NO具有局部擴(kuò)張血管的作用[17]。急性肺損傷是由多種原因?qū)е潞粑δ苷系K，臨床表現(xiàn)為頑固性低氧血癥。其病理生理機(jī)制為肺泡表面上皮的損傷和各種炎癥介質(zhì)的釋放以及肺泡表明活性物質(zhì)的減少等具有重要作用。有報(bào)道顯示：IMD1-53在急性肺損傷的模型中發(fā)揮重要作用，通過減少炎癥介質(zhì)和SP-A含量，增加肺泡儲氣量，改善肺泡血流比值，以上說明IMD1-53在急性肺損傷早期可發(fā)揮保護(hù)作用[18]。

2.6 IMD/AMD2在消化系統(tǒng)中的作用

重癥胰腺炎是臨床上較為棘手的一種疾病，心臟衰竭并發(fā)癥是重癥胰腺炎死亡的常見原因；IMD/AMD2作為一種重要的內(nèi)源性血管保護(hù)肽，相關(guān)研究表明：SAP動物模型中在應(yīng)用外源性 IMD/AMD2后，其凋亡基因表達(dá)降低、生存基因表達(dá)升高，心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)下降，重癥胰腺炎大鼠死亡率明顯下降。以上也表明：IMD/AMD2對于SAP大鼠具有保護(hù)作用[19]。最新動物實(shí)驗(yàn)研究表明：IMD/AMD2在正常大鼠和胰腺炎大鼠胰腺炎組織中均有表達(dá)，且IMD/AMD2含量與胰腺炎嚴(yán)重程度呈現(xiàn)為正相關(guān)；考慮AMD和IMD具有相似的功能，所以推測IMD/AMD2也具有抑制炎性反應(yīng)、降低氧自由基方面發(fā)揮作用[20]。

2.7 IMD/AMD2 在臨床腫瘤疾病中的作用

AMD最初發(fā)現(xiàn)于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，以后有大量的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了AMD的表達(dá)，而且也同樣證實(shí)了AMD具有以下重要的生物學(xué)功能：①刺激有絲分裂；②抑制免疫反應(yīng)；③抑制凋亡；④刺激新血管的形成[21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IMD在術(shù)前血漿中的水平與患者較差的預(yù)后高度相關(guān)，IMD是一種潛在的乳腺癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物[22]。最近有報(bào)道：在人體腎上腺腫瘤和非腎上腺腫瘤中已經(jīng)檢測到AM2/IMD、CRLR、RAMP1、RAMP2、RAMP3 mRNA 的大量存在，但具體詳細(xì)的機(jī)制尚未清楚。

3 小結(jié)與展望

通過上述了解，我們認(rèn)識到 IMD/AMD2在各個系統(tǒng)中具有重要的生物學(xué)功能：比如在心血管系統(tǒng)，IMD在缺血再灌注損傷、糖尿病、冠狀動脈疾病、心室重構(gòu)等，尤其在心血管系統(tǒng)疾病中具有強(qiáng)大的保護(hù)作用，且該保護(hù)作用主要是通過降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平從而減輕損傷所致。還有在腎臟、肺臟中具有抑制炎癥介質(zhì)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的重要作用，上調(diào)腎組織IMD的表達(dá)能明顯減輕腎間質(zhì)纖維化，但其作用不是通過直接抑制TGF-β1的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，其確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究[23]；IMD可能通過eNOS/NO途徑，減輕高肺血流性肺動脈高壓和肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)的形成，這一理論正待研究者證實(shí)[24]。隨著腫瘤高發(fā)期的到來以及腫瘤治療的迫切需要，IMD/AMD2 在腫瘤系統(tǒng)方面的研究價值十分重要，如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IMD 在體外可以促進(jìn)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖，并能抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能與VEGF、COX-2和Bcl-2基因表達(dá)水平變化有關(guān)[25]。重癥胰腺炎作用臨床上較為嚴(yán)重的急腹癥，其高居不下的死亡率給臨床醫(yī)生和患者帶來了災(zāi)難性后果。如何早期診斷并對病情給予合理評價顯得十分必要，臨床評分系統(tǒng)的復(fù)雜性和耗時給臨床推廣帶來不利。血清免疫學(xué)標(biāo)志物操作簡便，能在短期內(nèi)給予臨床評價。期望 IMD/AMD2在重癥胰腺炎機(jī)制方面得到深入的研究。同時也進(jìn)一步充實(shí)對降鈣素基因超家族新成員的理解。

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（收稿日期：2015-08-14 本文編輯：蘇 暢）