腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

彭珊 趙鋼 李春艷

[摘要] 腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄晕改c病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。近年來(lái)對(duì)IBS發(fā)病機(jī)制的研究取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，認(rèn)為IBS由多種因素引起，包括異常腸道黏膜細(xì)胞及神經(jīng)遞質(zhì)、胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟高敏感、腸道感染、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腦腸軸、精神心理因素、飲食因素等。

[關(guān)鍵詞] 腸易激綜合征；發(fā)病機(jī)制；動(dòng)力異常；內(nèi)臟高敏感性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R574 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（c）-0054-04

Advances in the pathogenesis of irritable bowel syndrome

PENG Shan ZHAO Gang LI Chunyan

Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian 116011， China

[Abstract] Irritable bowel syndrome （IBS） is a functional gastrointestinal disorder characterized by abdominal pain and discomfort associated with altered bowel habits. But the exact cause and the pathogenesis of IBS are poorly understood now. Recent years have witnessed substantial progress in our understanding of pathophysiology of IBS. Multiple factors， like genetic factors， gastrointestinal dysmotility， visceral hypersensitivity， intestinal infection， small intestinal bacterial overgrowth （SIBO）， the brain-gut axis，psychological factors， and so on.

[Key words] Irritable bowel syndrome； Pathogenesis； Dysmotility； Visceral hypersensitivity

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是臨床上常見(jiàn)的一種腸道功能紊亂性疾病，以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕卣?，癥狀持續(xù)或間歇發(fā)作，缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)和生化學(xué)異常[1]。隨著生活水平的提高，IBS發(fā)病率越來(lái)越高，門(mén)診及住院率也隨之上升，給患者及家屬、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為主要與胃腸道動(dòng)力、內(nèi)臟高敏感性、黏膜免疫、腸道微生態(tài)、腦腸軸及腦腸肽異常，以及飲食、精神心理等因素互相作用有關(guān)。IBS發(fā)病機(jī)制的研究受到越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注。

1 異常腸道黏膜細(xì)胞

人體腸道黏膜擁有豐富的具有調(diào)節(jié)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌功能的細(xì)胞，主要包括：腸嗜鉻細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等。近年來(lái)，諸多研究發(fā)現(xiàn)，腸道黏膜細(xì)胞數(shù)量及活性異常對(duì)IBS的發(fā)病具有重要意義。

1.1 腸嗜鉻細(xì)胞

生理情況下，腸腔壓力改變、糞便及食物通過(guò)、迷走神經(jīng)反射等均可刺激腸嗜鉻細(xì)胞向腸黏膜局部及腸腔釋放生理量的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），以維持腸道正常的運(yùn)動(dòng)、感知及分泌功能。腸嗜鉻細(xì)胞數(shù)量及5-HT釋放的變化均可導(dǎo)致IBS患者腸道功能異常。Sikander等[2]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT含量增多能夠增強(qiáng)胃腸道的運(yùn)動(dòng)、分泌功能，增加腸道移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)的頻率，并可導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性，使患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉等IBS癥狀。

1.2 肥大細(xì)胞

胃腸道中的肥大細(xì)胞在受到感染、機(jī)械牽拉后活化，以脫顆粒方式釋放多種具有生物活性的細(xì)胞因子如組胺、類(lèi)胰蛋白酶、5-HT等，作用于胃腸黏膜血管、神經(jīng)末梢，調(diào)節(jié)腸道免疫及感覺(jué)。IBS患者肥大細(xì)胞數(shù)量及活性增強(qiáng)，釋放過(guò)多活性因子如組胺、類(lèi)胰蛋白酶，引起癥狀。IBS患者升結(jié)腸及回盲部、直乙結(jié)腸交界黏膜肥大細(xì)胞及肥大細(xì)胞陽(yáng)性神經(jīng)纖維數(shù)量較對(duì)照組增多，且與患者腹痛的頻率及程度密切相關(guān)[3]。

1.3 T淋巴細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸黏膜T淋巴細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子數(shù)量、活性異常及細(xì)胞亞型比例失常，導(dǎo)致抑炎、促炎失衡。有研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者結(jié)腸各部分黏膜上皮內(nèi)及固有層內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著增多，CD45+CD4+ T淋巴細(xì)胞及CD4+CD8+的淋巴細(xì)胞數(shù)目較對(duì)照組增加，而CD19+ T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少[4-5]。推測(cè)IBS患者腸道T淋巴細(xì)胞數(shù)量增多、亞型分布失調(diào)，與發(fā)病密切相關(guān)?？赡芘cT細(xì)胞激活周?chē)c神經(jīng)及釋放免疫活性因子，影響腸黏膜通透性有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.4 樹(shù)突狀細(xì)胞

研究表明，IBS模型大鼠腸道DC數(shù)量高于對(duì)照組，并通過(guò)激活CD4+ T淋巴細(xì)胞分泌IL-4，調(diào)節(jié)黏膜免疫，參與IBS內(nèi)臟高敏感的形成。IL-4的表達(dá)上調(diào)促進(jìn)抗原特異性IgE的產(chǎn)生，導(dǎo)致肥大細(xì)胞活化，從而增強(qiáng)異常炎性反應(yīng)[6]。另有研究報(bào)道，感染后IBS患者存在樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受異常，導(dǎo)致黏膜炎癥的發(fā)生[7]。認(rèn)為樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)活化肥大細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)腸道黏膜免疫反應(yīng)，導(dǎo)致黏膜低度炎癥，以及異常免疫耐受，參與IBS的發(fā)病。

2 異常神經(jīng)遞質(zhì)

2.1 血管活性腸肽

血管活性腸肽是一種非膽堿能非腎上腺素能物質(zhì)，與腸黏膜上皮細(xì)胞的受體結(jié)合可刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，從而抑制腸道平滑肌收縮，發(fā)揮著抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用。血管活性腸肽與其受體相互作用后還可以提高腸道環(huán)形平滑肌細(xì)胞中L型鈣離子通道蛋白的表達(dá)，從而加速腸道的運(yùn)動(dòng)和傳輸[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者血漿及乙狀結(jié)腸黏膜血管活性腸肽水平均高于對(duì)照組，腹瀉型IBS患者直腸血管活性腸肽含量較對(duì)照組是升高，證實(shí)了血管活性腸肽在IBS致病中的作用[9-10]。

2.2 P物質(zhì)

P物質(zhì)可促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，刺激小腸、結(jié)腸黏膜分泌水和電解質(zhì)，還能促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺白三烯、緩激肽等，引起局部炎性反應(yīng)、介導(dǎo)內(nèi)臟高敏反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)：腹瀉型IBS患者乙狀結(jié)腸黏膜P物質(zhì)含量明顯升高，提示P物質(zhì)在IBS致病中的作用[9-11]。

2.3 降鈣素基因相關(guān)肽

降鈣素基因相關(guān)肽具有擴(kuò)張腸壁血管，增加內(nèi)臟血流，加快腸道蠕動(dòng)以及調(diào)節(jié)胃腸分泌的作用，介導(dǎo)IBS腹瀉及腹痛等癥狀的產(chǎn)生。Shi等[12]測(cè)得IBS大鼠血清及結(jié)腸黏膜降鈣素基因相關(guān)肽含量高于對(duì)照組。牛慶慧等[13]發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS患者回盲部和乙狀結(jié)腸黏膜降鈣素基因相關(guān)肽陽(yáng)性神經(jīng)肽纖維強(qiáng)度較對(duì)照組高，而IBS其他亞型組降鈣素基因相關(guān)肽的表達(dá)與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)差異，表明IBS腹瀉與降鈣素基因相關(guān)肽分泌過(guò)多有關(guān)。提示降鈣素基因相關(guān)肽可能為IBS致病的因素，具體機(jī)制尚不清楚，可能與其他炎癥因子協(xié)同調(diào)節(jié)腸道功能。

3 胃腸道動(dòng)力異常

IBS患者胃腸道動(dòng)力異常表現(xiàn)為廣泛性及高反應(yīng)性，可累及胃、食管、小腸、結(jié)腸乃至全消化道，同時(shí)對(duì)各種生理及非生理刺激動(dòng)力反應(yīng)增強(qiáng)。

3.1 胃食管動(dòng)力異常

臨床上發(fā)現(xiàn)IBS患者食道下括約肌壓力降低，常合并胃食管反流病，而食管排空異常的患者也常伴有IBS樣癥狀，提示了IBS患者可能存在上消化道動(dòng)力異常。國(guó)內(nèi)學(xué)者行24 h pH監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，IBS患者食道pH基本處于4以下，表明食道長(zhǎng)期處于高酸狀態(tài)[14]。Thomaidis等[15]發(fā)現(xiàn)IBS患者近端食管收縮振幅明顯高于對(duì)照組，而食道下端括約肌靜息壓明顯低于對(duì)照組，提示食管也存在動(dòng)力紊亂，且IBS常有胃食管反流病重疊。DuPont等[16]研究中76%的IBS患者存在胃排空時(shí)間延長(zhǎng)現(xiàn)象，表明胃食管動(dòng)力異常參與了IBS的發(fā)生。

3.2 小腸動(dòng)力異常

有學(xué)者應(yīng)用小腸測(cè)壓管監(jiān)測(cè)小腸運(yùn)動(dòng)各時(shí)相，結(jié)果表明：腹瀉型IBS患者小腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)（migrating motor complex，MMC）周期縮短，Ⅲ相延長(zhǎng)，而便秘型IBS患者M(jìn)MC周期延長(zhǎng)，Ⅲ相縮短，而MMCⅠ相延長(zhǎng)，MMCⅡ相時(shí)程較長(zhǎng)[17]。國(guó)內(nèi)學(xué)者采用16導(dǎo)水灌注測(cè)壓導(dǎo)管對(duì)IBS患者進(jìn)行MMC的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)便秘型IBS患者的MMC周期明顯延長(zhǎng)，而腹瀉型IBS患者M(jìn)MC周期明顯縮短，提示IBS患者小腸運(yùn)動(dòng)功能存在異常，主要與MMC周期異常有關(guān)[18]。

3.3 結(jié)腸動(dòng)力異常

主要表現(xiàn)在結(jié)腸平滑肌電活動(dòng)、收縮功能、結(jié)腸反射，以及傳輸時(shí)間的變化。便秘型IBS患者表現(xiàn)為結(jié)腸慢波頻率明顯增加，高幅收縮波減少，乙狀結(jié)腸內(nèi)壓力可增高至正常的10倍，腸內(nèi)容物運(yùn)轉(zhuǎn)速度減慢導(dǎo)致便秘；腹瀉型IBS患者結(jié)腸高幅收縮波明顯增加，乙狀結(jié)腸腸腔內(nèi)壓力正?；蚪档?，表現(xiàn)為腹瀉為主[19]。梁榮新等[20]研究證實(shí)腹瀉型IBS患者乙狀結(jié)腸推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)；便秘型IBS患者胃結(jié)腸反射強(qiáng)度弱且消失快。結(jié)腸高幅度的收縮傳遞運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)引起腹痛及腹瀉等癥狀，而與慢波頻率有關(guān)的分節(jié)收縮增加會(huì)引起腹脹及便秘。

4 內(nèi)臟高敏感性

內(nèi)臟高敏感性指的是內(nèi)臟器官對(duì)各種機(jī)械、化學(xué)、神經(jīng)電、溫度刺激的敏感增強(qiáng)，表現(xiàn)為對(duì)生理性的腸道活動(dòng)的感知增強(qiáng)，內(nèi)臟生理性刺激也可以被感知并引起腹痛、腹脹等癥狀。內(nèi)臟高敏感性作為IBS主要的病理生理基礎(chǔ)，在IBS發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。研究表明，直腸內(nèi)球囊擴(kuò)張時(shí)IBS患者的初始感覺(jué)閾值與痛覺(jué)閾值明顯降低[21]。張超等[22]研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸鏡檢查過(guò)程中，IBS患者腹部疼痛感知水平高于健康對(duì)照；且IBS各亞型患者在接受結(jié)腸鏡檢查過(guò)程中承受腹部疼痛感知水平相當(dāng)，說(shuō)明IBS亞型患者在結(jié)腸鏡中腹部疼痛所反映的內(nèi)臟高敏感性水平基本一致，證實(shí)了內(nèi)臟高敏感性在IBS致病中的作用。

5 腸道感染及黏膜屏障異常

5.1 腸道感染

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，部分急性腸道感染緩解后會(huì)發(fā)生感染后IBS（postinfectious IBS，PI-IBS），7%～30%的IBS患者既往有急性胃腸道感染病史[23]。Marshall等[24]針對(duì)加拿大Walkerton地區(qū)細(xì)菌性痢疾感染人群的流行病學(xué)調(diào)查顯示，PI-IBS的發(fā)病率在感染后2～3年為28.3%，感染后8年為15.4%，其主要表現(xiàn)為腹瀉、腸道蠕動(dòng)次數(shù)增加和腹痛。認(rèn)為腸道急性感染后，雖然腸道病原體已清除，但腸黏膜會(huì)存在長(zhǎng)期慢性低度炎癥，腸黏膜內(nèi)有異常增多的炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子，免疫細(xì)胞活化削弱腸黏膜屏障，分泌5-HT、白介素、抗體等，導(dǎo)致腸道分泌、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)異常，出現(xiàn)腹瀉、腹痛癥狀。

5.2 腸黏膜屏障破壞

正常情況下，腸上皮細(xì)胞間的緊密連接、腸壁黏膜表面分泌物、腸道正常菌群、腸壁免疫系統(tǒng)等構(gòu)成腸黏膜屏障。研究提示：IBS患者結(jié)腸上皮細(xì)胞表達(dá)緊密連接蛋白降低，導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞通透性增加、腸黏膜屏障破壞，使腸壁免疫內(nèi)分泌細(xì)胞、炎癥介質(zhì)異常，通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌等途徑影響腸道動(dòng)力和感覺(jué)，從而產(chǎn)生腹痛、腹瀉、腹脹等IBS癥狀[25-26]。

6 小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)

小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）主要是因?yàn)樾∧c細(xì)菌過(guò)度繁殖而造成吸收不良，近端小腸內(nèi)容物的培養(yǎng)出的菌落數(shù)大于1×105 cfu/mL。Ghoshal等[27]對(duì)IBS患者的上消化道吸出液行細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果SIBO陽(yáng)性率為4%～78%，明顯高于對(duì)照組。IBS患者由于小腸中過(guò)多細(xì)菌發(fā)酵攝入的碳水化合物，而氣體產(chǎn)生增多，氣體在腸內(nèi)積累導(dǎo)致腹脹和胃腸脹氣；以及細(xì)菌代謝的毒素等可能刺激腸局部神經(jīng)，影響腸道感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)，引起腹痛。

7 腦腸軸及腦腸肽

中樞神經(jīng)系統(tǒng)接受并整合傳入的信息，經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)傳送到腸神經(jīng)或直接調(diào)控胃腸效應(yīng)細(xì)胞，稱(chēng)為腦-腸軸。胃腸道內(nèi)外界的信息通過(guò)一些神經(jīng)遞質(zhì)，如5-HT、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性腸肽等，也稱(chēng)為腦腸肽，傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦腸軸及腦腸肽出現(xiàn)異常，都會(huì)影響到胃腸道的功能[28]。IBS患者存在內(nèi)臟高敏感，比正?；颊吒菀赘惺艿酱碳?。電擊IBS患者腹部時(shí)，通過(guò)核磁共振技術(shù)觀察觀察其頭部活化區(qū)域，發(fā)現(xiàn)IBS患者控制感情的區(qū)域（杏仁核、腦島）及丘腦部、額中回等區(qū)域異常激活，證實(shí)了IBS患者中樞神經(jīng)活動(dòng)功能異常，存在腦腸軸的改變[29]。

8 精神心理因素

近年來(lái)，隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的建立，心理精神因素研究逐漸成為IBS發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)。生活節(jié)奏過(guò)快、精神壓力過(guò)大、突發(fā)社會(huì)應(yīng)激，均有可能引起IBS。2012年美國(guó)某機(jī)構(gòu)對(duì)141 295例IBS患者心理調(diào)查顯示，其中79.1%的IBS患者合并有精神心理障礙[30]。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)160例IBS患者測(cè)試發(fā)現(xiàn)，78例合并焦慮狀態(tài)，93例合并抑郁狀態(tài)，進(jìn)一步證實(shí)了精神狀態(tài)異常與IBS的關(guān)系[31]。精神心理問(wèn)題在這個(gè)生活節(jié)奏日益加快的社會(huì)應(yīng)得到更多關(guān)注。

9 飲食

一般認(rèn)為飲食對(duì)IBS作用機(jī)制可能為：食物不耐受、食物過(guò)敏、食物吸收不良，以及食物對(duì)腸道的直接刺激作用和對(duì)腸道菌群的影響等。另外，乳糜瀉較多見(jiàn)于IBS患者，是人體對(duì)麥膠等成分吸收不良引起的腹瀉癥狀，主要為上段小腸隱窩及絨毛萎縮，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，呈慢性炎癥改變[32]。研究表明IBS患者中乳糜瀉患者占5.7%[33]。證實(shí)了食物因素在IBS致病中的作用。

10 小結(jié)

綜上所述，IBS是一種異質(zhì)性、多因素作用、慢性長(zhǎng)期疾病，其發(fā)病主要涉及精神心理、動(dòng)力、感染、免疫、腦-腸軸調(diào)節(jié)異常、飲食等，這些因素相互聯(lián)系、相互影響，最終導(dǎo)致動(dòng)力、敏感性、免疫等異常，在不同亞型、不同個(gè)體主要的發(fā)病機(jī)制可能有所不同。目前雖然關(guān)于IBS的研究諸多，但具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，為治療帶來(lái)了困難。因此，必須進(jìn)一步通過(guò)科學(xué)、規(guī)范、深入的方法探討IBS的發(fā)病機(jī)制，以有效地指導(dǎo)臨床治療。

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（收稿日期：2015-11-23 本文編輯：蘇 暢）