白介素—33在克羅恩病中的研究進(jìn)展

孫科明 孫華文

[摘要] 克羅恩病是一種病因尚不清楚的胃腸道疾病，近年來我國克羅恩病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。白介素-33（IL-33）是近期發(fā)現(xiàn)的白介素-1（IL-1）家族中的新成員，其受體是ST2，IL-33/ST2途徑在機(jī)體多種疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)其與克羅恩病的發(fā)生也有一定的關(guān)系。本文簡(jiǎn)述了IL-33在克羅恩病中的研究發(fā)現(xiàn)。

[關(guān)鍵詞] 白介素-33；ST2；克羅恩病

[中圖分類號(hào)] R392.12 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）03（a）-0036-03

Research progress of interleukin-33 participating in Crohns disease

SUN Keming SUN Huawen

Department of Gastrointestinal Surgery， Renmin Hospital of Wuhan University Key laboratory of Hubei Province for Digestive System Disease， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Crohn's disease （CD） is a gastrointestinal disease， and the precise etiology of CD is still unclear .In recent years the incidence rate of CD has been increasing in China. Interleukin-33（IL-33） as the new member of interleukin-1（IL-1） family was found recently， and its receptor is ST2. IL-33/ST2 passageway plays a role way in the pathogenesis of various diseases， more and more studies exhibits it is also involved in the pathogenic course of CD. This paper narrates the research progress about IL-33 participating in CD.

[Key words] IL-33； ST2； Crohn's disease

克羅恩?。–D）作為炎癥性腸?。↖BD）主要類型，具有病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)、可侵及胃腸道任何部位等特點(diǎn)，近年在我國各地區(qū)的發(fā)病率出現(xiàn)顯著的上升趨勢(shì)，但是其具體的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前可以確定機(jī)體免疫功能紊亂是其發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。白介素-33（IL-33）是近期發(fā)現(xiàn)的白介素-1（IL-1）家族的最新成員，其受體是ST2，IL-33的重要作用已經(jīng)在多種疾病中得到了證明。越來越多的研究指出IL-33在CD的發(fā)病過程中也起到重要作用，本文就IL-33在克羅恩病炎癥發(fā)生發(fā)展過程中作用的研究發(fā)現(xiàn)做一簡(jiǎn)述。

1 IL-33簡(jiǎn)介

1.1 IL-33的分子結(jié)構(gòu)及表達(dá)

IL-33首先是由Baekkevold等[1]在小靜脈高內(nèi)皮細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的，由于其被發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞核中，因此初命名為“核因子”。在2005年Schmitz等[2]運(yùn)用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行蛋白水平的序列分析并將其歸于IL-1家族，作為IL-1家族的第11個(gè)成員被命名為“IL-33”，并且發(fā)現(xiàn)了IL-33相應(yīng)的配體“ST2”。人IL-33基因位于第九號(hào)染色體9p24.1區(qū)域，編碼含270個(gè)氨基酸的IL-33前體蛋白，分子質(zhì)量30 kD，小鼠的IL-33基因位于第19號(hào)染色體19qc1區(qū)域，編碼含266個(gè)氨基酸的IL-33前體蛋白，分子質(zhì)量29.9 kD[3]。人類和小鼠的IL-33基因的表達(dá)產(chǎn)物具有55%的相似度[2]。計(jì)算機(jī)對(duì)比發(fā)現(xiàn)IL-33的蛋白序列與IL-1家族中的IL-18相似度最高[2]。IL-33 mRNA可在多種組織中表達(dá)，Baekkevold等[1]通過實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)對(duì)人和小鼠的cDNA文庫進(jìn)行分析，IL-33 mRNA在多種組織中被發(fā)現(xiàn)，其中在皮膚、腦、肺、胃、脊髓高表達(dá)，在淋巴組織、脾、胰腺、腎、心臟表達(dá)水平較低[4]。但是，IL-33的蛋白形式主要在成纖維細(xì)胞[5]、上皮細(xì)胞[6]、內(nèi)皮細(xì)胞[7]中發(fā)現(xiàn)，特別是在小靜脈高內(nèi)皮細(xì)胞中被大量發(fā)現(xiàn)[1]，在適宜的刺激下，免疫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞也會(huì)表達(dá)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（TGF-α）、IL-1和干擾素-γ（IFN-γ）可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-33[8-9]。

1.2 IL-33 的生物學(xué)作用

IL-33是一種雙功能的細(xì)胞因子，IL-33一方面如同傳統(tǒng)的細(xì)胞因子通過與其受體ST2結(jié)合而發(fā)揮作用[3]，另一方面作為細(xì)胞核內(nèi)的因子通過與核小體結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用[1]。到目前為止，IL-33在細(xì)胞核中發(fā)揮作用的相關(guān)機(jī)制的研究尚未取得實(shí)質(zhì)性突破，IL-33在細(xì)胞外發(fā)揮作用的機(jī)制研究取得了一定的進(jìn)展。正常情況下IL-33位于細(xì)胞核內(nèi)，當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)IL-33可以分泌到細(xì)胞表面或體液中，研究表明IL-33具有誘導(dǎo)Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)的作用[10]，最初研究發(fā)現(xiàn)IL-33的受體ST2選擇性表達(dá)于Th2細(xì)胞表面，而不表達(dá)于Th1、Th17、Treg細(xì)胞[11-13]，通過配體受體結(jié)合的方式誘導(dǎo)Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)，接下來又有研究發(fā)現(xiàn)IL-33可以通過激活小鼠體內(nèi)的樹突狀細(xì)胞而直接誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Th2細(xì)胞表型方向極化，并且IL-33可以直接促進(jìn)Th2細(xì)胞產(chǎn)生并分泌細(xì)胞因子[14]。此外，IL-33具有激活固有免疫屏障的作用[15]，IL-33可以激活嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，并刺激它們產(chǎn)生促炎因子[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)IL-33在不同疾病中發(fā)揮截然不同的作用，如IL-33可加重氣管炎癥、關(guān)節(jié)炎等的病情，而在動(dòng)脈粥樣硬化、肝炎等疾病中卻具有治療作用。

IL-33的受體ST2包括跨模型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）[18]，ST2L為膜表面受體與IL-33結(jié)合后通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)機(jī)體的生理反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)調(diào)節(jié)，而sST2存在于體液中作為IL-33的“誘騙受體”主要對(duì)IL-33/ST2L途徑起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[2]。ST2L主要表達(dá)于Th2細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞[19]，正常情況下機(jī)體sST2表達(dá)量極低，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)某些疾病時(shí)sST2表達(dá)量增加[20-21]。

2 IL-33在CD發(fā)病機(jī)制中的作用

CD的發(fā)病機(jī)制從免疫學(xué)方面解釋為CD是以Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞過度激活和活化，而Treg細(xì)胞缺乏為特點(diǎn)的腸道疾病。前文已經(jīng)提及ST2是Th2細(xì)胞表面的特異性標(biāo)志物之一，研究者并未在Th1、Th17、Treg細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)ST2，而目前人們僅僅認(rèn)識(shí)到IL-33/ST2途徑是IL-33發(fā)揮作用的主要方式，同時(shí)研究者對(duì)IL-33在CD中表現(xiàn)出的作用仍未達(dá)成統(tǒng)一，這就造成了目前IL-33在CD中的爭(zhēng)議。下面就IL-33在CD發(fā)病過程中的作用的研究作一簡(jiǎn)介。

Kobori等[22]測(cè)得CD患者腸黏膜中IL-33 mRNA表達(dá)水平與正常對(duì)照組相比并沒有明顯差異；而有學(xué)者[3]運(yùn)用相同的方法發(fā)現(xiàn)CD患者腸壁IL-33 mRNA表達(dá)較正常對(duì)照組明顯升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究者在接下來的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)IL-33在CD中的具體作用。Pastorelli等[23]運(yùn)用Western blots法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CD患者腸壁中IL-33和ST2水平與正常對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，接下來研究者用英夫利普單抗緩解患者病情后再檢測(cè)CD患者外周血中IL-33及ST2水平變化以驗(yàn)證IL-33表達(dá)水平與CD嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，但是處理前后的檢測(cè)結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。Duan等[13]運(yùn)用重組鼠IL-33治療通過化學(xué)方法建立的小鼠CD模型，發(fā)現(xiàn)具有明顯的治療效果，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞活性減弱，Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞活性升高，而Th17細(xì)胞的活性并沒有明顯變化，同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)小鼠腸系膜淋巴結(jié)中未成熟的樹突狀細(xì)胞的數(shù)量增多，因此研究者認(rèn)為IL-33可以有效治療CD，其緩解機(jī)制是IL-33反轉(zhuǎn)了CD中Th1型細(xì)胞極化，使得Th1型細(xì)胞向Th2/Treg型細(xì)胞轉(zhuǎn)化，特別是Treg細(xì)胞水平的升高在其中起重要作用，另外研究者認(rèn)為IL-33通過誘導(dǎo)未成熟樹突狀細(xì)胞的增多間接起到治療CD的作用。Matthew等[24]發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL-33處理的樹突狀細(xì)胞可以明顯增加Th2細(xì)胞的數(shù)量及Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)量，但并未發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞的相關(guān)變化，結(jié)合研究發(fā)現(xiàn)的經(jīng)IL-33治療的小鼠CD模型腸系膜淋巴結(jié)中未成熟的樹突狀細(xì)胞的數(shù)量增多這一現(xiàn)象，為IL-33通過誘導(dǎo)未成熟的樹突狀細(xì)胞分化而緩解CD提供了進(jìn)一步理論支持。

3 小結(jié)

IL-33是近年來發(fā)現(xiàn)的IL-1家族中新成員，其在許多疾病發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用也得到了證實(shí)，針對(duì)IL-33這一靶點(diǎn)的治療也取得了比較好的效果，如IL-33/ST2通路的抗體可以有效治療關(guān)節(jié)炎和慢性支氣管炎。IL-33在炎性腸病方面的相關(guān)研究報(bào)道是從2010年開始的，至于其在炎性腸病，特別是在CD中的作用至今仍存在爭(zhēng)論，但是已有研究發(fā)現(xiàn)IL-33可以有效緩解CD，鑒于IL-33這一靶點(diǎn)在疾病治療方面的良好前景，因此深入研究IL-33在CD中的作用及相關(guān)機(jī)制，為CD的治療提供新的靶點(diǎn)具有深遠(yuǎn)的意義。

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（收稿日期：2015-12-02 本文編輯：蘇 暢）