新福菌素在眼眶及其附屬器腫瘤治療中的應(yīng)用體會
——附兩例典型病例

姜平　楊俊潔　姜發(fā)綱

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科，武漢　430022

新福菌素在眼眶及其附屬器腫瘤治療中的應(yīng)用體會
——附兩例典型病例

姜平楊俊潔姜發(fā)綱#

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科，武漢430022

目的觀察新福菌素在眼眶及其附屬器腫瘤中的治療效果和不良反應(yīng)。方法收集眼眶及其附屬器腫瘤患者85例，在手術(shù)前應(yīng)用新福菌素，觀察用藥后不同類型腫瘤體積的變化，藥物不良反應(yīng)以及隨訪12個(gè)月的腫瘤復(fù)發(fā)和患者生存情況。結(jié)果新福菌素對于黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤及上皮性轉(zhuǎn)移瘤等腫瘤具有良好的治療作用，可縮小腫瘤，使腫瘤邊界更明確，在盡可能保證視力的同時(shí)確保完整切除腫瘤。應(yīng)用新福菌素最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及食欲減退，但停藥后均可恢復(fù)。術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率低，患者生存率高。結(jié)論新福菌素對于眼眶及附屬器的常見腫瘤療效好且不良反應(yīng)小，圍手術(shù)期使用可利于腫瘤完整切除，減少復(fù)發(fā)，改善預(yù)后，值得臨床推薦使用。

新福菌素；眼眶及其附屬物腫瘤；圍手術(shù)期化療

Oncol Prog，2016，14（4）

新福菌素（Actinomycin）又名ACT23-21，是一類新型的放線菌素，具有廣譜抗腫瘤作用。新福菌素由發(fā)色環(huán)和多肽兩個(gè)部分組成，主要含有放線菌素D和放線菌素S3，分別占總量的65%～97.5%和5%～20%。該藥的抗腫瘤效應(yīng)主要由這兩個(gè)組份決定，當(dāng)兩種組份配比恰當(dāng)時(shí)療效具有協(xié)同作用，且不良反應(yīng)較少［1］。放線菌素D自1954年起即被人們廣泛用于抗腫瘤治療中，其作用機(jī)制主要為通過嵌入DNA和穩(wěn)定復(fù)合物拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ來抑制RNA合成。其吩惡嗪酮環(huán)和多肽內(nèi)酯環(huán)分別占據(jù)DNA的特定堿基對的位點(diǎn)和DNA雙螺旋中的小溝或拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合位點(diǎn)，達(dá)到上述效果，并且當(dāng)放線菌素D緩慢與DNA復(fù)合體解離時(shí)，其光動力特性，自由基的生成和其他生物化學(xué)特性也是其發(fā)揮抗腫瘤作用的途徑［2］。

圍手術(shù)期化療（perioperative chemotherapy）包括術(shù)前和術(shù)后化療，術(shù)前化療又稱為新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）。在眾多腫瘤的治療中證實(shí)，新輔助化療有助于減少腫瘤負(fù)荷，可在提高腫瘤手術(shù)完全切除率的同時(shí)，最大限度地保留正常組織，提高患者生存率和生存質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，新福菌素在多種原發(fā)或繼發(fā)于頭頸部的腫瘤，如淋巴瘤、黑色素瘤、鼻咽癌等疾病的化學(xué)治療中具有良好的療效［3-4］。本課題組近5年來將新福菌素應(yīng)用于眼眶及其附屬器腫物的圍手術(shù)期化療中，取得了較好的效果，現(xiàn)將體會總結(jié)如下并附兩例典型病例。

1　對象與方法

1.1研究對象

收集2009年5月至2014年9月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院收治的眼眶及其附屬器腫瘤患者共85例。納入標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)證實(shí)存在眼眶及附屬器占位并且懷疑性質(zhì)不良，且占位部位切除困難（如眶尖）或腫物邊界不清，術(shù)前評估難以完整切除者；影像學(xué)證實(shí)存在眼眶及附屬器占位并且懷疑性質(zhì)不良，患者希望首先接受保守治療者；手術(shù)切除后病理檢查結(jié)果提示性質(zhì)不良者。85例患者中男性48例，女性37例；黑色素瘤22例（25.9%），基底細(xì)胞瘤20例（23.5%），非霍奇金淋巴瘤16例（18.8%），轉(zhuǎn)移瘤14例（16.5%），多形性腺瘤7例（8.2%），其他類型腫瘤6例（7.1%）。

1.2方法

所有患者均在手術(shù)前應(yīng)用2個(gè)療程的新福菌素，然后進(jìn)行手術(shù)切除。新福菌素的應(yīng)用方案：將20 ml新福菌素溶于500 ml的5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注3 h以上，每天1次，連用5～7 d，間隔兩周開始第2個(gè)療程。觀察用藥后不同類型腫瘤體積的變化、藥物不良反應(yīng)，隨訪12個(gè)月的復(fù)發(fā)和患者生存情況。數(shù)據(jù)的錄入、統(tǒng)計(jì)均采用2010版Excel工作表完成。

2　結(jié)果

2.1圍手術(shù)期應(yīng)用新福菌素對腫瘤及手術(shù)的影響

通過比較新福菌素使用前后占位的影像學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新福菌素對于黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤，橫紋肌肉瘤及上皮來源的轉(zhuǎn)移瘤等腫瘤具有良好的作用，表現(xiàn)為可以縮小腫瘤（表1），使腫瘤邊界更明確，剝離更容易，術(shù)中出血少，更易于在盡可能保證視力和眼外肌功能的同時(shí)完整切除腫瘤。

表1　應(yīng)用新福菌素后眼眶及附屬器腫瘤瘤體大小變化

2.2圍手術(shù)期應(yīng)用新福菌素的不良反應(yīng)

觀察所有患者用藥后的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用新福菌素的最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及食欲減退，但停藥后均可恢復(fù)。該藥對造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)較為少見，表現(xiàn)為一過性血小板下降，停藥后也可恢復(fù)。對肝腎功能影響較小，主要表現(xiàn)為膽固醇增高，經(jīng)調(diào)節(jié)飲食后可降至正常。其他的不良反應(yīng)，如皮膚瘙癢、靜脈炎也很少見，給予抗過敏治療或停藥后即可緩解。（表2）

表2　患者應(yīng)用新福菌素的主要不良反應(yīng)

2.3應(yīng)用新福菌素的長期預(yù)后

對所有患者均隨訪12個(gè)月，記錄患者生存與復(fù)發(fā)情況，觀察應(yīng)用新福菌素聯(lián)合手術(shù)治療眼眶及附屬器腫瘤的總體預(yù)后情況。結(jié)果顯示，該組患者的生存率和無復(fù)發(fā)生存率均較高，提示聯(lián)合治療的長期效果較好。（表3）

表3　85例應(yīng)用新福菌素患者復(fù)發(fā)及生存情況

2.4兩例典型病例

病例一（圖1）：患者49歲，女性，左眼眶占位，MRI檢查示腫瘤邊界不清，與周圍組織粘連（圖1 A）。術(shù)前雙眼眶距94 mm，眼球突出度OD 14 mm，OS 17 mm。接受1個(gè)療程新福菌素化療，復(fù)查MRI示腫瘤與周圍組織分界較前明確（圖1 B）。手術(shù)切除腫瘤，術(shù)中分離腫瘤過程中出血較少，剝離容易，予以完整切除。術(shù)后眼眶CT檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤組織殘留（圖1 C）。術(shù)后病理檢查示：左眼眶孤立性纖維性腫瘤，給予兩個(gè)療程的新福菌素化療，目前恢復(fù)良好，雙眼眶距94 mm，眼球突出度雙眼14 mm，術(shù)前術(shù)后視力均為VR 0.8、VL 1.0，眼球運(yùn)動各方向均不受限。

圖1　病例一治療前后的影像學(xué)檢查結(jié)果

病例二（圖2）：患者59歲，男性，左眼眶尖占位，CT檢查示腫瘤與視神經(jīng)及周圍組織分界不清（圖2 A）。視力VR 1.0、VL 0.5，考慮到保留視力完整切除占位難度大，遂給予新福菌素化療。病程中發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部一鴿蛋大小腫物，B超提示腫瘤邊界不清，大小約41.5 mm×21.6 mm×24.5 mm（上下徑×前后徑×左右徑，圖2 B）。使用兩個(gè)療程新福菌素化療后，頸部包塊大小縮小為24.0 mm×19.0 mm×20.1 mm，穿刺細(xì)胞學(xué)提示：轉(zhuǎn)移癌（低分化鱗癌），PET示鼻咽部異常代謝增高，患者轉(zhuǎn)至腫瘤?？评^續(xù)治療。

圖2　病例二治療前和治療中的影像學(xué)檢查結(jié)果

3　討論

新福菌素在淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血?。?］、妊娠期滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤［6］、黑色素瘤［7］、鼻咽癌等疾病的治療中具有良好的療效，已經(jīng)在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，甚至被推薦作為一線用藥使用。鑒于該藥不良反應(yīng)小，且對多種腫瘤的療效肯定，目前越來越多的臨床與科研工作者試圖將新福菌素用于其他腫瘤的治療，尤其是作為圍手術(shù)期的化療方案，應(yīng)用于手術(shù)前后及放療前后，如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤［8］、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌等。臨床研究證實(shí)，術(shù)前使用含有新福菌素的化療方案可以顯著減少腫瘤體積，使腫瘤的邊界更明確，提高嬰兒型纖維肉瘤［9］、腎母細(xì)胞瘤等腫瘤的完整切除率，改善疾病預(yù)后。放線菌素D是橫紋肌肉瘤經(jīng)典化療方案的重要組成部分，聯(lián)合丙卡巴肼和阿霉素治療喉部橫紋肌肉瘤可使患者免除喉頭切除術(shù)，提高其生存質(zhì)量［10］。在眼眶及其附屬器腫物中，原發(fā)性和繼發(fā)性淋巴瘤是老年患者最常見的腫瘤，以非霍奇金淋巴瘤多見，其中黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤最為多見。脈絡(luò)膜黑色素瘤是成人最常見的原發(fā)性眼腫瘤。在轉(zhuǎn)移性眼眶腫瘤中，乳腺癌是最常見的病因，其次是前列腺癌、黑色素瘤和肺癌。來源于視神經(jīng)或視神經(jīng)鞘的腫瘤主要包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤，來源于周圍神經(jīng)的腫瘤有神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)纖維瘤。海綿狀血管瘤是最常見的眼眶良性腫瘤，最常位于肌錐內(nèi)［11］。據(jù)報(bào)道，新福菌素對眼眶及附屬器常見腫瘤中的很多類型都具有較好的療效，但目前無新福菌素用于眼部和頭頸部腫瘤圍手術(shù)期化療的文獻(xiàn)報(bào)道。因此，筆者參照文獻(xiàn)，嘗試將其應(yīng)用于眼眶及附屬器腫瘤的圍手術(shù)期治療中。通過總結(jié)目前使用新福菌素圍手術(shù)期化療的作用可知，對于臨床懷疑性質(zhì)不良的眼眶及附屬器腫瘤可以采用術(shù)前新福菌素輔助化療，尤其是位于眶尖，與視神經(jīng)或眼外肌等重要組織結(jié)構(gòu)分界不清的腫瘤，可以達(dá)到縮小腫瘤體積，明確腫瘤邊界，便于術(shù)中分離的作用，以在最大限度保留視力的同時(shí)完整切除腫瘤，改善患者生存質(zhì)量。另外，術(shù)后使用新福菌素可以消除殘余病灶，減少腫瘤的復(fù)發(fā)。因此，對于術(shù)后病檢提示性質(zhì)不良或者病理檢查/影像學(xué)提示術(shù)后有殘余灶的病例，可以視檢查結(jié)果給予2～3個(gè)療程的新福菌素化療，以減少復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。本研究也存在一定的局限性。此研究為回顧性研究，癌癥種類較為分散，且每一類的病例數(shù)較少。本研究已證實(shí)新福菌素用于部分眼眶周圍腫瘤的圍手術(shù)期效果較好，可提高和鞏固手術(shù)效果，因此后續(xù)可考慮開展前瞻性研究，在設(shè)計(jì)上使病種更集中，并進(jìn)行分組對照研究進(jìn)一步明確新福菌素的敏感病種和有效性，為頭頸部腫瘤的手術(shù)提供更多、更詳細(xì)的指導(dǎo)與幫助。

［1］徐燕和.新福菌素精制工藝:中國，200610019395.5［P］. 2010-05-12.

［2］Koba M，Konopa J.Actinomycin D and its mechanisms of action［J］.Postepy Hig Med Dosw（Online），2005，59:290-298.

［3］謝穎，蔣金妍，黃海輝，等.新福菌素聯(lián)合CHOP方案治療非何杰金惡性淋巴瘤［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，26（24）:2282.

［4］蔣金妍，邊志衡，謝穎，等.PF和PF+新福菌素聯(lián)合放療對中晚期鼻咽癌的近期療效對比［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，26（24）:2209-2211.

［5］Merkel O，Wacht N，Sifft E，et al.Actinomycin D induces p53-independent cell death and prolongs survival in highrisk chronic lymphocytic leukemia.Leukemia，2012，26（12）:2508-2516.

［6］Alazzam M，Tidy J，Hancock BW，et al.First-line chemotherapy in low-risk gestational trophoblastic neoplasia［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，7:CD007102.

［7］Kroon HM，Huismans AM，Kam PC，et al.Isolated limb infusion with melphalan and actinomycin D for melanoma: asystematic review［J］.J Surg Oncol，2014，109（4）:348-351.

［8］Narita Y，Asai A，Kuchino Y，et al.Actinomycin D and staurosporine，potent apoptosis inducers in vitro，are potentially effective chemotherapeutic agents against glioblastoma multiforme［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2000，45（2）:149-156.

［9］Akyüz C，Küpeli S，Varan A，et al.Infantile fibrosarcoma: retrospective analysis of eleven patient［J］.Tumori，2011，97（2）:166-169.

［10］Kato MA，F(xiàn)lamant F，Terrier-Lacombe MJ，et al.Rhabdomyosarcoma of the larynx in children:a series of five pa-tients treated in the Institut Gustave Roussy［J］.Med Pediatr Oncol，1991，19（2）:110-114.

［11］Tailor TD，Gupta D，Dalley RW，et al.Orbital neoplasms in adults:clinical，radiologic，and pathologic review［J］. Radiographics，2013，33（6）:1739-1758.

Clinical study on the application of actinomycin in the treatment for the tumor of orbit and ocular adnexa:two typical cases

JIANG Ping YANG Jun-jie JIANG Fa-gang#
Department of Ophthalmology，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，WuHan 430022，Hubei，China

ObjectiveTo determine the efficacy and safety of actinomycin in the treatment for the cancer of orbit and adnexa.Method85 patients who were diagnosed as cancer of orbit and adnexa that received actinomycin in jection before surgery were enrolled in this study.The change of tumor size，adverse reactions，tumor recurrence and patient survival in the 12-month follow-up were observed.ResultActinomycin was fairly effective in the treatment of melanoma，nonhodgkin lymphoma，and epithelial metastatic tumors by reducing tumor size and sharpening tumor border，which provided a better chance of complete removal of tumor without further damage to the vision.The most common adverse reactionsseen in this study were gastrointestinal reactions，including nausea，vomiting and loss of appetite，while all were recovered after drug withdrawal.After the treatment，low tumor recurrencerate and a high survival rate were determined. ConclusionActinomycin is effective and safe when applied in the treatment of the tumor of orbit and adnexa，with minor adverse reactions occurred，perioperative use of this medication is recommended in clinical practice to ensure complete tumor resection，and to reduce recurrence and improve prognosis.

actinomycin；tumor of orbit and adnexa；perioperative chemotherapy

R739.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.25

2015-12-24）

（corresponding author），郵箱：626739558@qq.com