結(jié)直腸癌患者胸苷酸磷酸化酶活性與XELOX新輔助化療療效的關(guān)系

白景舒　程衛(wèi)東　李斌　趙雪峰

大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院肛腸科，大連　116021

結(jié)直腸癌患者胸苷酸磷酸化酶活性與XELOX新輔助化療療效的關(guān)系

白景舒#程衛(wèi)東李斌趙雪峰

大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院肛腸科，大連116021

目的研究結(jié)直腸癌中胸苷酸磷酸化酶（TP）活性與XELOX新輔助化療療效之間的關(guān)系。方法收集64例采用XELOX方案化療的結(jié)直腸癌患者臨床資料，根據(jù)TP酶活性不同分為T(mén)P高酶活性組（32例）和TP低酶活性組（32例），統(tǒng)計(jì)兩組患者的化療效果以及術(shù)后5年生存期。結(jié)果TP高酶活性組患者化療后病灶減小程度高于TP低酶活性組，周?chē)M織的浸潤(rùn)程度低于TP低酶活性組，同時(shí)患者的術(shù)后生存率亦高于TP低酶活性組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論結(jié)直腸癌中胸苷酸磷酸化酶活性越高，XELOX化療敏感性越高，化療效果越好，預(yù)后相對(duì)優(yōu)于TP酶活性低者。

結(jié)直腸癌；胸苷酸磷酸化酶；酶活性；新輔助化療

Oncol Prog，2016，14（3）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，僅次于肺癌和乳腺癌，位居我國(guó)第三位［1］，并且每年仍以4.2％的速度持續(xù)增長(zhǎng)［2］。目前，結(jié)直腸癌的治療方式仍以手術(shù)切除為主，因其臨床效果常受到腫瘤分期、周?chē)M織浸潤(rùn)程度等其他因素影響，故使治療效果不理想［3］。對(duì)于結(jié)腸癌患者，尤其是Ⅲ期、Ⅳ期患者予術(shù)前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NC）干預(yù)可以有效地降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率和治愈率，減少術(shù)中癌細(xì)胞擴(kuò)散，降低術(shù)后復(fù)發(fā)概率。XELOX新輔助化療方案是目前應(yīng)用比較廣泛的臨床化療方案之一。

胸苷酸磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）為血小板源性?xún)?nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其表達(dá)水平在多種人類(lèi)腫瘤組織中都有不同程度的提高，這與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成及預(yù)后關(guān)系密切［4］。但是關(guān)于TP在結(jié)直腸癌中的臨床報(bào)道較少，本文通過(guò)研究結(jié)直腸癌中TP活性與XELOX化療療效之間的關(guān)系，為臨床結(jié)直腸癌的個(gè)性化治療及預(yù)后工作提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1.1一般資料

收集大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院2009年2月至2010年2月收治的64例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，均為采用XELOX新輔助化療方案治療并經(jīng)手術(shù)切除的Ⅲ期及Ⅳ期患者。所有患者年齡39～80歲，平均年齡（55.04±11.74）歲；Ⅲ期40例，Ⅳ期24例（肝臟轉(zhuǎn)移18例，脾臟轉(zhuǎn)移6例）；結(jié)腸癌38例，直腸癌26例，并且患者均知情并簽署知情協(xié)議書(shū)，每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，隨訪(fǎng)日期截至2015年2月。根據(jù)予患者測(cè)定的酶活性中位數(shù)分為T(mén)P高酶活性組和TP低酶活性組，每組32例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、浸潤(rùn)程度等一般資料無(wú)明顯差異（P＞0.05）。（表1）

1　資料與方法

表1　兩組基本特征比較［n（％）］

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷證實(shí)為原發(fā)性結(jié)直腸癌，無(wú)其他惡性腫瘤病史；②術(shù)前無(wú)其他新輔助化療或放療史；③依據(jù)TNM腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期明確為Ⅲ期或Ⅳ期；④預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；⑤臨床資料記錄完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者同時(shí)患有其他惡性腫瘤；②腫瘤分期不確定或已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移；③其他器官?lài)?yán)重病變；④臨床資料缺失或失訪(fǎng)。

1.3XELOX化療方案及TP酶活性檢測(cè)

XELOX化療：化療前30 min給予患者3 mg格拉斯瓊靜脈注射，第1天靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2；卡培他濱：從化療起始日起1000 mg/m2，早晚飯后30 min口服，每天2次，口服2周后停1周，3周為1個(gè)療程。同時(shí)予患者口服維生素B6100 mg，早晚各1次，以減輕藥物反應(yīng)?；熎陂g每周檢查1次血常規(guī)，療程開(kāi)始及結(jié)束時(shí)檢查肝功能和腎功能。每例患者均接受3～6個(gè)化療療程，化療結(jié)束1個(gè)月后進(jìn)行手術(shù)切除治療。

TP酶活性檢測(cè)：手術(shù)切除腫瘤病灶后取相應(yīng)的新鮮腫瘤組織，采用ELISA法檢測(cè)腫瘤組織中TP酶活性。

1.4化療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

新輔助化療后，使用B超、CT等檢測(cè)病灶大小、周?chē)M織浸潤(rùn)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況。按照WHO實(shí)體瘤判定標(biāo)準(zhǔn)：CR，可見(jiàn)病灶完全消失且維持1個(gè)月以上；PR，病灶體積縮小50％以上且維持1個(gè)月以上；SD，病灶體積減少小于25％，但未見(jiàn)增長(zhǎng)；PD，病灶體積增加?；熡行?（CR+ PR）例數(shù)/總例數(shù)×100％。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組患者的TP酶活性差異采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，術(shù)后5年生存情況比較采用Kaplan Meier中的Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1結(jié)直腸癌腫瘤組織中TP酶活性檢測(cè)

術(shù)后取一定質(zhì)量的腫瘤組織檢測(cè)其相應(yīng)的TP酶活性，因TP酶活性不符合正態(tài)分布，故選取酶活性中位數(shù)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。其中TP高酶活性組的TP濃度為（381.57±63.22）ng/ml，明顯高于TP低酶活性組（202.18±65.52）ng/ml，兩組對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2兩組患者化療療效比較

結(jié)直腸癌患者按照TP酶活性中位數(shù)進(jìn)行分組后，統(tǒng)計(jì)分析兩組患者化療后效果。其中TP高酶活性組CR患者4例，其中有3例Ⅲ期和1例Ⅳ期患者均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故行根治性手術(shù)切除；TP低酶活性組CR患者1例，該患者屬于臨床Ⅲ期，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，亦接受根治性手術(shù)切除。結(jié)果顯示，TP高酶活性組患者的化療有效率明顯高于TP低酶活性組，同時(shí)周?chē)M織的浸潤(rùn)程度也明顯小于TP低酶活性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2　兩組患者化療后的療效［n（％）］

2.3兩組患者術(shù)后5年生存時(shí)間比較

從術(shù)后1周時(shí)間開(kāi)始，分別統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后5年內(nèi)的生存時(shí)間。結(jié)果顯示TP高酶活性組患者整體生存時(shí)間長(zhǎng)于TP低酶活性組患者的整體生存時(shí)間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1和表3。

圖1　兩組患者的生存曲線(xiàn)

表3　兩組患者術(shù)后5年的生存情況［n（％）］

3　討論

XELOX新輔助化療方案是以卡培他濱和奧沙利鉑為化療藥物的治療方案，廣泛應(yīng)用于臨床多種腫瘤的化療。與同類(lèi)FOLFOX相比，它能夠明顯地減少化療毒性，縮短住院時(shí)間，為患者提供更多便利［5］。TP是DNA合成過(guò)程中的重要參與者，能夠催化胸腺嘧啶核苷酸生成胸腺嘧啶和2-脫氧核苷核糖-1-磷酸的可逆反應(yīng)，并參與DNA合成活動(dòng)進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖；也可以從脫氧核苷酸上將脫氧核糖轉(zhuǎn)移給新的堿基，形成新的脫氧核苷酸，參與血管的形成［6］。此外，TP也可以通過(guò)NF-κB、IL-8等參與抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡活動(dòng)。早期的研究結(jié)果表明，TP在胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)，密切影響腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后。因此，TP是臨床化療的重要藥物靶點(diǎn)之一，與藥物敏感性及預(yù)后密切相關(guān)［7-8］，對(duì)化療效果也有一定的預(yù)示作用［9］。

本研究所有患者在腫瘤分期、年齡、性別、浸潤(rùn)程度方面并無(wú)明顯差異（P＞0.05），故可以排除此類(lèi)因素的影響，具有可比性。隨后，對(duì)兩組患者的XELOX新輔助化療療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，TP高酶活性組患者化療后的有效率為87.5％，高于TP低酶活性組的46.9％，同時(shí)TP高酶活性組患者周?chē)M織的浸潤(rùn)程度低于TP低酶活性組患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。患者術(shù)后5年的生存期統(tǒng)計(jì)結(jié)果也表明，TP高酶活性組患者的整體生存期限長(zhǎng)于TP低酶活性組，差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以上的結(jié)果提示，TP高酶活性組患者較TP低酶活性組患者對(duì)XELOX化療更具敏感性，化療效果更為顯著?？ㄅ嗨麨I屬于5-FU前體藥物，在體內(nèi)可以被TP作用代謝為5-FU的甲酸酯類(lèi)代謝藥物，發(fā)揮其抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用［10］，也可以減少5-FU對(duì)正常組織的細(xì)胞毒性。結(jié)直腸癌中TP酶活性越高，患者更能有效地將卡培他濱轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的藥物作用形式，干擾腫瘤細(xì)胞DNA合成活動(dòng)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。奧沙利鉑屬于鉑類(lèi)藥物，經(jīng)口服后作用形成水化類(lèi)衍生物后與卡培他濱共同作用，參與DNA合成過(guò)程。Cassidy等［11］的研究表明，奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合作用，可以提高腫瘤組織中TP表達(dá)，提高化療敏感性，這與本文研究結(jié)果相似。此外，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也表明，奧沙利鉑可以提高TP的mRNA表達(dá)水平。由此提示，卡培他濱與奧沙利鉑相互協(xié)同用藥在治療結(jié)腸癌方面會(huì)取得更佳的治療效果。但是，Soong等［12］對(duì)945例結(jié)直腸癌患者的治療研究中發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期患者中低水平的TP預(yù)示更好的臨床轉(zhuǎn)歸。因此，結(jié)直腸癌中TP mRNA表達(dá)、TP蛋白表達(dá)、TP酶活性與XELOX化療療效之間關(guān)系的相關(guān)數(shù)據(jù)還較少，需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，結(jié)直腸癌中的TP酶活性與XELOX的化療效果密切相關(guān)。TP酶活性越高，XELOX化療敏感性越高，結(jié)直腸癌患者的化療效果更佳，患者預(yù)后也相對(duì)優(yōu)于TP酶活性較低的患者。由此推測(cè)，結(jié)直腸癌患者TP酶活性對(duì)臨床XELOX的化療效果有一定的預(yù)示作用。

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The correlation between enzymatic activity of thymidine phosphorylase and the efficacy of XELOX NC in colorectal cancer patients

BAI Jing-shu#CHENG Wei-dong LI Bin ZHAO Xue-feng
Department of Anorectal，Xinhua Hospital of Dalian University，Dalian 116021，Liaoning，China

ObjectiveTo study the correlation between thymidine phosphorylase（TP）and XELOX neoadjuvant chemotherapy.Method64 cases of colorectal cancer patients who were administered with XELOX regimen were enrolled in this study，and were then stratified as either high TP group（n=32）or low TP group（n=32）by individual TP enzymatic activity，the efficacy and 5-year survival of both groups were analyzed.ResultThe TP lesions shrank more in the high TP group compared with that of the low TP group，besides，a less infiltration and a higher postoperative survival rate were observed in the low TP group，and all differences were of statistical significance（P＜0.05）.ConclusionTP enzymatic activity is higher，the XELOX is more sensitive，the effect of chemotherapy is better in colorectal cancer.

colorectal cancer；TP；enzyme activity；NC

R735.35

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.28

2015-07-29）

（corresponding author），郵箱：Bjs690711@sohu.com