R軟件metagen命令在預后研究Meta分析中的應用

金甦晗，周建國，管曉燕,3，梁文紅,3 ，劉建國,3

(1.遵義醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院 牙體牙髓科， 貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 腫瘤醫(yī)院，貴州 遵義 563099；3.貴州省高等學校 口腔疾病研究特色重點實驗室暨遵義市口腔疾病研究重點實驗室，貴州 遵義 563099)

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技術與方法

R軟件metagen命令在預后研究Meta分析中的應用

金甦晗1，周建國2，管曉燕1,3，梁文紅1,3，劉建國1,3

(1.遵義醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院 牙體牙髓科， 貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 腫瘤醫(yī)院，貴州 遵義 563099；3.貴州省高等學校 口腔疾病研究特色重點實驗室暨遵義市口腔疾病研究重點實驗室，貴州 遵義 563099)

目的 介紹R軟件metagen命令在預后研究Meta分析中HR合并的運用。方法 以實例數(shù)據(jù)為例，采用R軟件metagen命令合并HR，進行預后研究Meta分析。 結果 metagen命令能夠進行相關統(tǒng)計學計算及森林圖繪制。 結論 metagen命令可作為系統(tǒng)評價制作者處理預后研究Meta分析的較好方法，以彌補R軟件其他程序包或命令的不足。

R軟件；metagen命令；預后研究；Meta分析

預后研究Meta分析是一類定量合并預后相關結局的二次文獻分析，主要以合并時間-生存相關數(shù)據(jù)的危險比(HR)為代表[1]。用于制作該類系統(tǒng)評價的軟件主要有Review Manager，STATA等，但仍面臨較多局限，如：Review Manager需將HR轉化為O-E、V方可使用，STATA為付費軟件、需將HR對數(shù)化等。隨著R軟件的傳播，由于其具有免費、開源、實時更新等優(yōu)點，因而受到各界的廣泛應用。國內已有相關學者介紹R軟件在經(jīng)典Meta分析[2]、網(wǎng)狀Meta分析[3]、劑量-反應Meta分析[4]及診斷性實驗Meta分析[5]的運用，但R軟件在預后研究Meta分析運用的相關介紹尚未發(fā)現(xiàn)。此外，雖然R軟件中有專門針對預后研究Meta分析的程序包，讀者可通過metafor程序包下的rma命令予以實現(xiàn)，但仍有諸多不足，如：需對結果進行去對數(shù)化、制作森林圖的命令復雜等。王嘉淇等[6]介紹了metagen命令在Meta分析中的運用，但未詳述其在預后研究Meta分析中的運用。現(xiàn)通過實例展示，介紹R軟件中meta程序包下的metagen命令在合并HR及制作森林圖方面的運用。

1 軟件及程序包的安裝和加載

下載與安裝R及RStudio軟件參考周建國等[5]的方法，本文使用R 3.3.0 及Rstudio 0.99.896。由于metagen命令的成功運行基于meta程序包，因此需要安裝meta程序包。有以下兩種方式：第一種是通過軟件直接下載安裝，具體命令為：install.Packages(“meta”) ，在彈出的對話框中選擇某個鏡像(CRAN)安裝；第2種是在鏡像站下載到本地，再手動安裝。安裝完成后再由library(“meta”)命令完成加載。需要注意的是，若選擇手動加載方式，需把Meta程序包的支持包(coda、lattice、MASS及MCMCpack)一并下載、加載。

2 數(shù)據(jù)的加載與預處理

2.1 數(shù)據(jù)加載 參考周建國等[5]的方法進行數(shù)據(jù)輸入，本文以Ma等[7]《The Efficacy of Erlotinib Versus Conventional Chemotherapy for Advanced Nonsmall-Cell Lung Cancer》的數(shù)據(jù)為例，以無進展生存期(progression free survival, PFS)的相關數(shù)據(jù)進行演示，根據(jù)治療方案的狀態(tài)進行亞組分析。

2.1.1 數(shù)據(jù)錄入 將表1的數(shù)據(jù)錄入Excel，按治療狀態(tài)(treatment status)進行亞組分析，具體賦值如下：一線治療為1，二線治療為2，二線或三線為3，狀態(tài)未知(not given, NG)為4，最終將數(shù)據(jù)保存于F盤，命名為erlotinib.csv。R軟件可通過命令讀取多種格式的數(shù)據(jù)，如：SPSS、STATA、SAS等軟件的數(shù)據(jù)。此外，讀者也可直接打開R軟件進行數(shù)據(jù)錄入。

表1 厄洛替尼單藥治療非小細胞肺癌的無進展生存期匯總

StudyTearHRLCIUCITreatmentstatusLilenbaum20081．450．982．15NGZhou20150．160．100．26first-lineStinchcombe20111．030．751．42first-lineCiuleanu20121．211．041．42first-lineGridelli20121．531．311．77first-linePerol20121．261．051．52second-lineRosell20120．370．250．54first-lineChen20120．64440．43250．9601NGKelly20120．840．611．14second-lineKarampeazis20131．210．911．61secondorthird-lineLee20130．990．701．40second-lineHeigener20141．601．222．09first-lineKawaguchi20141．220．971．55secondorthird-lineWu20150．420．270．66first-line

2.1.2 數(shù)據(jù)讀取 通過read.csv命令在RStudio中讀取數(shù)據(jù)，并將數(shù)據(jù)集命名為cont。圖1顯示RStudio讀取數(shù)據(jù)已成功。

圖1 RStudio軟件讀取數(shù)據(jù)

2.2 HR數(shù)據(jù)轉換 由于HR不服從正態(tài)分布，因此需將HR、UCI、LCI取對數(shù)轉換為ln(HR)、ln(UCI)、ln(LCI)，如無特殊說明，均按95%CI，計算公式如下：

按以上公式計算繁瑣，通過Metafor程序包的cbind命令進行HR對數(shù)化及標準誤的計算， lnhr表示HR的對數(shù)化結果，lnuci及l(fā)nlci分別表示95%CI上下限的對數(shù)化結果，selnhr表示HR對數(shù)化后的標準誤。具體命令如下：lnhr=log(contMYMhr)；

lnlci=log(contMYMlci)；lnuci=log(contMYMuci)；selnhr=(lnuci-lnlci)/(2*1.96)。

3 metagen命令進行HR的Meta分析

3.1 Meta分析 首先，運行metagen命令前需加載meta程序包，命令為：library(meta)。其次，進行HR的Meta分析，命令為：pfs=metagen(lnhr,selnhr,sm="HR",data=cont,studlab=paste(contMYMstudy,contMYMyear,sep = ","))。其中，studlab為設定研究的標簽，這里設置為study及year，且兩者之間用逗號隔開。最終運行結果如圖2，納入研究數(shù)目k=14，顯示了隨機效應及固定效應模型的具體結果。由于限制性極大似然估計方差分量tau2=0.192 4，H=3.44，I2=91.5%，異質性檢驗Q=153.62，P<0.001，說明納入研究間存在較大異質性，因此，選擇隨機效應模型的結果，即合并效應量HR=0.885 2(95%CI:0.692 7-1.131 2)，P=0.329 7，可得出厄洛替尼與化療治療非小細胞肺癌在PFS方面沒有顯著性差異。

圖2 metagen命令運行的Meta分析結果

3.2 亞組分析 由于存在異質性，因此進行亞組分析探索異質性來源。本文通過對治療方案的狀態(tài)(treatment status)進行亞組分析予以演示。

加入byvar命令進行亞組分析，具體命令為byvar=treatmentstatus。本例只需顯示隨機效應結果，則加入命令comb.random=TRUE,comb.fixed=FALSE。運行結果如圖3，可看出不同治療方案狀態(tài)并未對PFS產(chǎn)生明顯影響，也不能解釋異質性來源。

圖3 metagen命令的亞組分析結果

3.3 森林圖的繪制 通過forest(pfs)命令，可顯示PFS的森林圖(見圖4)，可看到每個亞組的異質性檢驗結果及合并結果。

圖4 metagen命令制作PFS的森林圖

4 metagen命令與rma命令的異同

對于熟悉R軟件的系統(tǒng)評價制作者而言，使用R軟件中Meta分析相關程序包進行Meta分析較容易，其大多采用metafor程序包中的“rma()”函數(shù)對HR及其可信區(qū)間進行合并，操作方法同metagen命令，均需將HR對數(shù)化、計算對數(shù)化后的標準誤，具體方法參見董圣杰等[2]的文獻。不同點如下：①Metafor程序包默認只提供隨機效應模型的合并結果，如需在固定效應模型中進行異質性檢驗，則需加上命令method=“FE”，具體命令為：pfs=rma(yi=lnhr,sei=selnhr,methods= "FE",data=cont)。②本例數(shù)據(jù)運行rma命令的結果如圖5，得出的限制性極大似然估計方差分量及異質性檢驗結果均與metagen命令相一致，但rma不能直接顯示HR的合并結果，須通過predict(pfs,transf=exp)命令對合并結果進行去對數(shù)化。③rma運行結果中隨機效應模型的合并效應量為HR=0.871 2(95%CI：0.624 6-1.215 1)，P=0.416 6，與metagen結果基本符合，但metagen命令的合并效應量相對保守。④兩者均能顯示森林圖，metagen命令繪制的森林圖較為美觀，能夠顯示異質性檢驗、合并效應量等結果，而rma若要顯示上述結果需自行編輯相關命令予以實現(xiàn)，繪制的森林圖也稍顯單調(見圖6)。

圖5 rma命令Meta分析相關結果

圖6 rma命令制作的PFS森林圖

R軟件是一款開源的免費統(tǒng)計分析軟件，用戶可通過加載不同程序包實現(xiàn)各種統(tǒng)計學運算及統(tǒng)計圖繪制。R軟件在普通Meta分析中擁有眾多程序包，常用的是meta程序包、metafor程序包，其他類型的Meta分析亦可通過其他相關程序包予以實現(xiàn)[8-11]。對于預后研究的Meta分析尚無專門程序包來實現(xiàn)所有統(tǒng)計計算及圖形繪制，雖可通過metafor程序包下的rma命令、metabin命令等實現(xiàn)，但上述命令也有不同程度缺陷，如：rma命令只能進行單一模型運算，且森林圖的繪制需要復雜的編程過程，無疑給廣大生物醫(yī)學使用者帶來了挑戰(zhàn)。本文介紹的metagen命令，能夠實現(xiàn)預后研究中HR及其95%CI的合并、亞組分析，且命令簡單、圖形精美、讀者易重復。

當然，metagen命令尚存不足，如不能簡單、快速地進行meta回歸、敏感性分析、檢測發(fā)表偏倚等，讀者可通過meta程序包或者metafor程序包予以實現(xiàn)。隨著R軟件程序包的逐漸優(yōu)化、預后研究Meta分析方法學的不斷完善，這些不足將會被一個完整的程序包一一解決。

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[3] 曾憲濤, 張超, 郭毅. R軟件R2WinBUGS程序包在網(wǎng)狀Meta分析中的應用[J]. 中國循證醫(yī)學雜志, 2013, 13(9): 1137-1144.

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[6] 王嘉淇, 邱洪斌, 劉軍秋. R軟件metagen命令在Meta分析中的應用[C]//第七次全國流行病學學術會議暨中華預防醫(yī)學會流行病學分會、中華醫(yī)學會中華流行病學雜志編輯委員會第七屆換屆會議.南京：2014: 1.

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[收稿2016-06-23;修回2016-08-31]

(編輯：王 靜)

Application of metagen command of R software for Meta-analysis of prognosis studies

JinSuhan1,ZhouJianguo2,GuanXiaoyan1,3，LiangWenhong1,3,LiuJianguo1,3

(1.Department of Endodontics, Stomatological Hospital Affiliated of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China;2.Department of Oncology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China; 3.Special Key Laboratory of Oral Diseases Research, Institutions of Higher Learning in Guizhou Province, Key Laboratory of Oral Diseases Research in Zunyi City, Zunyi Guizhou 563099, China)

Objective To introduce the method of Meta-analysis of prognosis studies in R software. Methods We conducted Meta-analysis to consolidate hazard ratio (HR) by using metagen command in R software through an example data. Results We obtained descriptive statistics, subgroup analysis, and forest plot for the fixed or random model. Conclusion Meta-analysis of prognosis studies can be realized by metagen command in R software.

R software； metagen command；prognsis studies; Meta-analysis

貴州省科技創(chuàng)新人才團隊建設項目(NO：黔科合人才團隊[2013]4026)；貴州省高等學校重點學科建設項目(NO：SZXK-201207-04)；貴州省高等學校特色重點實驗室建設項目(NO：黔教合KY字[2013]109)；省市科技合作專項資金項目(NO：省市科合[2014]41)；貴州省教育廳青年項目(NO：黔教科[2010]045)。

劉建國，男，博士，教授，碩士生導師，研究方向：口腔生物學、齲病和牙周病的病因與預防、牙頜畸形矯治的基礎與臨床研究，E-mail:13087891001@163.com。

R319；TP317

A

1000-2715(2016)05-0529-06