102例肌層浸潤性膀胱移行細胞癌預后影響因素分析△

熱合曼·衣明　張蕾　武二偉　胡爾西旦·尼牙孜　盧素瓊　劉攀　張宋安　包永星　趙化榮

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，烏魯木齊830054

102例肌層浸潤性膀胱移行細胞癌預后影響因素分析△

熱合曼·衣明張蕾武二偉胡爾西旦·尼牙孜盧素瓊劉攀張宋安包永星趙化榮#

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，烏魯木齊830054

目的研究影響肌層浸潤性膀胱移行細胞癌患者預后相關因素。方法回顧性分析102例肌層浸潤性膀胱移行細胞癌患者的臨床病理以及完整隨訪資料，分析因素包括患者性別、年齡、合并慢性病、腎積水、腫瘤多灶性、瘤體大小、T分期、淋巴結是否轉移、腫瘤組織分化程度和治療方法，采用Kaplan-Meier法計算總生存率，采用Log-rank檢驗進行單因素分析，用Cox模型進行多因素分析。結果隨訪期為4～119個月，全部患者1、3、5年總生存率分別為78.3%、65.2%、52.9%，中位生存期為62個月。單因素分析顯示不同T分期、淋巴結是否轉移、不同腫瘤組織分化程度及有無腎積水患者預后差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Cox多因素分析顯示，合并慢性?。≧R=2.068，P=0.026）和腎積水（RR=3.218，P=0.002）是影響局部肌層浸潤性移行細胞膀胱癌患者預后的獨立因素。結論T分期、淋巴結轉移情況、腫瘤組織分化程度及腎積水是局部肌層浸潤性膀胱移行細胞癌患者預后相關因素，而合并癥及腎積水是預后的獨立影響因素。

膀胱移行細胞癌；肌層浸潤性；Cox比例風險模型，預后因素

Oncol prog，2016，14（2）

膀胱癌近年來在我國惡性腫瘤發(fā)病率中呈上升趨勢，其中膀胱移行細胞癌（transitional cell carcinoma，TCC）在膀胱癌中發(fā)病率最高。國外癌癥統(tǒng)計相關文獻示，在美國男性惡性腫瘤中，膀胱癌的發(fā)病率已上升至第四位，且男性膀胱癌的比例明顯高于女性，男女發(fā)病比例約為3∶1［1］。TCC生物學行為復雜，通常與組織分級、臨床（病理）分期相關，預后轉歸情況通常有較大差異。本文納入研究的102例患者的病理類型均為肌層浸潤性膀胱移行細胞癌，且臨床病理和隨訪資料完整。經(jīng)統(tǒng)計學分析篩選出影響患者生存預后的相關因素，為指導肌層浸潤性膀胱TCC患者診療模式的個體化、改善患者生存、正確評估患者預后提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料

查閱在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心及泌尿外科中心自2002年1月至2011年6月收治的110例肌層浸潤性膀胱TCC患者的臨床病理資料和隨訪情況（包括住院復查結果、門診復查電子病歷及電話隨訪記錄情況等），110例患者全部經(jīng)病理證實為肌層浸潤性膀胱TCC，采用國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2002年第六版TNM分期標準，患者分期均在T2～4N0～3M0范圍內。其中失訪患者8例，隨訪成功率為92.7%，獲得完整隨訪資料并納入分析的患者共102例。本組發(fā)病年齡21～92歲，中位發(fā)病年齡68歲；男性患者占80.4%（82/102），女性占19.6%（20/102），男女比例約為4∶1。明確診斷后根據(jù)病情及患者個人意愿選擇治療方案，其中接受膀胱癌根治性手術患者共有52例，其中行新輔助化療者1例，化療方案以吉西他濱聯(lián)合鉑類為主，順利完成4個療程全身化療；接受保留部分膀胱的“保留膀胱術+精確放療”患者21例，其中2例行放療同期全身化療，化療方案以單藥順鉑為主，1例完成3個療程化療，1例完成1個療程后出現(xiàn)腎功能不全而停止繼續(xù)化療；接受“保留膀胱術+膀胱灌注化療”患者29例，膀胱灌注化療以單藥鹽酸吡柔比星為主，均順利進行8個療程灌注化療。泌尿外科膀胱癌保留部分膀胱手術是指在膀胱鏡下經(jīng)尿道行膀胱腫瘤病灶電切術或鏡下膀胱部分切除術；放療靶區(qū)為真骨盆，放療方式為調強或適形放療，放療劑量45 Gy，根據(jù)腫瘤分期任何≥T2、N2期的患者行局部放療均加量至66 Gy，放療靶區(qū)設置時注意保護雙側股骨頭、直腸等重要部位。

1.2統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。將可能對患者預后產(chǎn)生影響的性別、年齡、合并慢性?。ü跔顒用}粥樣硬化性心臟病、原發(fā)性高血壓、糖尿病等）、腎積水（均因膀胱癌侵及輸尿管入口或瘤體過大壓迫輸尿管入口而導致輸尿管阻塞并腎積水）、腫瘤多灶性、瘤體大小、T分期、淋巴結是否轉移、腫瘤組織分化程度、治療方法等因素作為分析變量。本組研究中，因新輔助或同期全身化療患者例數(shù)很少（共3例），未將全身化療作為單獨分析指標。生存期的起點以病理學免疫組化確診為肌層浸潤性膀胱TCC當天為計算標準，終點以死亡日期為計算標準，至隨訪截止患者仍存活者，按隨訪截尾數(shù)據(jù)處理，將肌層浸潤性膀胱TCC相關的死亡和各種原因導致的死亡均作為計算患者總生存率（OS）的終點。在進行生存預后分析時，用Kaplan-Meier法計算總生存率，預后相關單因素分析時用Log-rank檢驗，用Cox比例風險模型進行多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1肌層浸潤性膀胱TCC患者總生存率

本組102例患者生存分析結果示，總體生存時間為4～119個月，至隨訪截止日期，共死亡患者39例，其中37例死于原發(fā)腫瘤復發(fā)和（或）血行轉移，1例因合并有糖尿病酮癥酸中毒而死亡，另1例因合并有高血壓、心力衰竭誘發(fā)嚴重心律失常而死亡?？傮w1、3、5年OS分別為78.3%、65.2%、52.9%，中位數(shù)生存時間為62.3個月。（圖1）

圖1　102例TCC患者總生存率曲線圖

2.2影響肌層浸潤性膀胱TCC患者預后的單因素分析

單因素分析結果示，性別、年齡、合并慢性病、瘤體大小、腫瘤多灶性、治療方式因素對肌層浸潤性膀胱TCC患者生存預后的影響，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而有無腎積水、T分期、淋巴結是否轉移、腫瘤組織分化程度因素對患者生存預后的影響差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中有無腎積水對患者生存期的影響最為顯著。（表1）

2.3影響肌層浸潤性膀胱TCC預后的多因素Cox分析

通過應用Cox比例風險模型對患者預后可能相關的臨床病理指標及治療方式等因素進行多因素分析，結果顯示：有無合并慢性病及因膀胱癌導致的腎后性積水因素為影響肌層浸潤性膀胱TCC患者生存預后的重要因素（P＜0.05）。在患者其他因素不變的條件下，有合并慢性病肌層浸潤性TCC患者的相對死亡風險度在無合并慢性病的基礎上增加了106.8%，而有腎積水患者的相對死亡風險度較無腎積水患者高221.8%。（表2）

2.4肌層浸潤性膀胱TCC患者生存曲線圖

根據(jù)治療方式分組，根治性膀胱切除術組、保留膀胱術+放療組及保留膀胱術+膀胱內灌注化療組患者的1年OS分別為75.7%、71.4%及86.2%，3年OS分別為69.8%、35.4%及75.8%，5年OS則分別為57.1%、23.6%、63.2%。生存曲線顯示根治性膀胱切除術組及保留膀胱術+膀胱內灌注化療組患者OS較保留膀胱術+放療組患者高，而單因素及多因素分析結果示，不同治療方式對患者OS的影響差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（圖2）

表1　影響肌層浸潤性膀胱TCC患者OS的單因素分析結果

3　討論

表2　影響肌層浸潤性膀胱TCC預后的多因素Cox分析

全國第三次全國死因調查報告結果顯示，在所有惡性腫瘤中，膀胱惡性腫瘤已成為導致男性死亡的第九大疾?。?］。膀胱癌隨臨床（病理）分期及組織學分級的升高，癌細胞表現(xiàn)出更加明顯的異質性和異型性。余紹龍等［3］研究表明腫瘤臨床及病理學分期越高、組織分化程度越低患者預后越差。膀胱癌根治性手術是目前治療浸潤性膀胱TCC的首選療法。Giannarini等［4］通過對479例無遠處轉移膀胱癌患者行單純膀胱癌根治術治療，對其進行長期隨訪研究，結果顯示5年生存率為65.5%～74.3%。本組研究中，患者根據(jù)不同治療方式分組并進行生存分析，結果提示，行膀胱癌根治性手術、“保留膀胱術+精確放療”、“保留膀胱術+灌注化療”患者的1、3、5年總生存率存在一定差異，但單因素及多因素分析結果顯示差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與樣本量少有關，需要擴大樣本量進一步研究。生存曲線提示（圖2E），“保留膀胱術+灌注化療”患者的生存情況較“保留膀胱術+精確放療”患者好，接近根治性手術患者，但因保留了膀胱的基本生理功能，患者生活質量較根治性手術患者更佳。此結果考慮因素如下：①T分期較早，29例患者中有27例以T2期為主，占93.1%，其余2例為T3期；②淋巴結轉移率低，僅有1例，占3.4%；③合并有因膀胱癌造成的腎后性積水的病例數(shù)較少，有5例，占17.2%，同時整體上分析患者一般狀況較好。R?del等［5］的研究認為保留膀胱治療的最佳人選為早期浸潤性膀胱癌（T2期），并且單發(fā)、腫瘤體積小的患者。本研究結果顯示對于臨床或病理分期較早的患者，比如肌層浸潤深度較淺且無合并淋巴結轉移的患者可首選行“保留膀胱術+灌注化療”，其5年生存率與根治術相近，預后相對較佳，患者后期因保留了膀胱生活質量較前兩種好；“保留膀胱術+放療”患者5年生存率最低，分析其影響因素如下：①T分期較晚：21例肌層浸潤性膀胱TCC患者中有11例患者屬于T3或T4期，占該組患者的52.4%；②有淋巴結轉移患者以及膀胱癌導致的腎積水患者比例均偏高：21例患者中有7例患者淋巴結陽性，7例患者合并有腎積水，各占33.3%；③年齡結構不同：高年齡組（≥65歲）的患者共有16例，達76.2%；④合并有慢性病患者比例較大：影響患者生存預后的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、原發(fā)性高血壓、糖尿病等合并癥患者共9例，達42.9%。對肌層浸潤性膀胱TCC患者治療方面，建議能做手術的患者盡可能行根治術以提高生存獲益，若不能耐受根治性手術或不愿手術者，可選擇“保留膀胱術+精確放療”或“保留膀胱術+灌注化療”等治療方法，以提高患者生存率，改善其預后，一定程度上改善患者生活質量。本組研究中，單因素分析結果示：患者性別、年齡、合并慢性?。ü跔顒用}粥樣硬化性心臟病、原發(fā)性高血壓、糖尿病等）、瘤體大小、腫瘤多灶性、治療方法對患者生存預后的影響無統(tǒng)計學差異，但不同年齡段的生存率仍有一定的差異性，年齡越大表現(xiàn)為生存期越短的傾向性（表1），＜65歲患者的5年OS為53.7%，而65歲及以上患者則為42.4%，與楊柏帥等［6］的研究報道結論相似。Noguchi等［7］的研究顯示，與浸潤性膀胱癌患者生存預后的相關因素有腫瘤臨床病理分期、組織學分級、淋巴結有無轉移、腫瘤形態(tài)、病理學類型、瘤灶數(shù)目等。本組研究的單因素分析結果示：腫瘤T分期、淋巴結有無轉移、腫瘤組織分化程度及有無腎積水與患者生存預后可能相關。本組患者中生存期未達到5年的患者具有以下特點：腫瘤T分期為T4期、有淋巴結轉移、有膀胱癌導致的腎積水等。不難看出，T分期高、淋巴結轉移陽性、合并有腎積水、組織分化程度低的患者預后差。在多因素分析中，合并慢性病及腎積水均為影響肌層浸潤性膀胱TCC患者生存的獨立預后因素，有合并慢性病、腎積水的患者的死亡風險顯著增加。其中有合并慢性病患者的相對死亡風險度在無合并慢性病患者的基礎上增加了106.8%，說明肌層浸潤性膀胱TCC患者有合并慢性病時預后較差；有腎積水患者預后較無腎積水者差，前者相對死亡風險度較后者高221.8%。本研究中合并腎積水患者的腫瘤生長位置均較特殊，部分患者腫瘤體積過大，腫瘤阻塞輸尿管出口導致腎后性水腫，在24例肌層浸潤性膀胱TCC合并有腎積水患者中，腫瘤直徑＞3 cm的患者達18例，腫瘤體積大壓迫輸尿管下端而梗阻輸尿管是造成腎積水的主要原因。Bartsch等［8］研究788例患者行膀胱癌根治術中，膀胱癌合并有腎積水患者大多屬于腫瘤晚期，影響無復發(fā)生存期因素中，腎積水為獨立預后相關因素。本研究24例膀胱癌合并腎積水患者中，分期屬于T3和T4者達13例，占腎積水患者的54.2%，與Bartsch等［8］學者的研究結果基本一致，且膀胱癌合并有腎積水的膀胱癌中大多數(shù)為晚期患者。

圖2　肌層浸潤性膀胱TCC患者生存曲線圖

綜上所述，本組102例肌層浸潤性膀胱TCC患者的回顧性分析結果提示，腫瘤T分期、淋巴結轉移情況、腫瘤組織分化程度及有無腎積水等是肌層浸潤性膀胱TCC患者的預后相關因素，但并不是獨立預后因素，而有無合并慢性病及腎積水是影響患者生存的獨立預后因素。“保留膀胱術+灌注化療”適合于臨床上不宜行或不接受根治性手術的肌層浸潤性膀胱TCC患者，因保留膀胱的正常生理功能，更多的肌層浸潤性膀胱TCC患者可能選擇保留膀胱術，但因膀胱癌惡性程度高，保留膀胱術時聯(lián)合放療或膀胱灌注化療是臨床上常用的治療模式。本研究結果示，“保留膀胱術+灌注化療”患者的5年總體生存率與根治術相近。對于接受保留膀胱術的肌層浸潤性膀胱TCC患者，若患者體質允許，盡可能完成灌注化療，以保證患者最大限度地從手術中獲得生存收益，若不能耐受手術或不愿手術治療，可選擇放射治療。

［1］Siegel RL，Miller KD，Jemal A，et al.Cancer statistics，2015［J］.CACancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

［2］陳竺.全國第三次全國死因回顧抽樣調查報告［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2008：24.

［3］余紹龍，周芳堅，秦自科，等.217例膀胱移行細胞癌外科治療的臨床分析［J］.癌癥，2006，25（1）：73-75.

［4］Giannarini G，Kessler TM，Thoeny HC，et al.Do patients benefit from routine follow-up to detect recurrences after radical cystectomy and ileal orthotopic bladder substitution？［J］.Eur Urol，2010，58（4）：486-494.

［5］R?del C，Grabenbauer GC，Kühn R，et al.Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer：long-term results［J］.J Clin Oncol，2002，20（14）：3061-3071.

［6］楊柏帥，葉定偉，沈益君，等.年齡對膀胱癌根治術的影響及預后分析［J］.中國癌癥雜志，2009，19（11）：851-855.

［7］Noguchi S，Takase K，Yoshida M，et al.Effectiveness of neoadjuvant chemotherapy for the patients with locally invasive bladder cancer［J］.Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi，2005，96（5）：548-553.

［8］Bartsch GC，Kuefer R，Gschwend JE，et al.Hydronephrosis as a prognostic marker in bladder cancer in a cystectomyonly series［J］.Eur Urol，2007，51（3）：690-697.

Analysis of prognostic in factors 102 cases of muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder△

REHEMAN Yi-ming ZHANG Lei WU Er-wei HUERXIDAN Niyazi LU Su-qiong LIU Pan ZHANG Song-an BAO Yong-xing ZHAO Hua-rong#
Tumor Center，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

ObjectiveTo investigate the prognostic factors affecting the survival of patients with muscle-invasive transitional cell carcinoma of bladder（TCCB）.MethodThe clinicopathological profile and complete follow-up data of 102 cases of TCCB were retrospectively analyzed.The possible prognostic variables were analyzed，including gender，age，chronic comorbidities，hydronephrosis，multifocality，tumor size，T stage，N stage，lymph node metastasis，tumor tissue differentiation and treatment modalities.Overall survival（OS）rates were calculated by Kaplan-Meier method and Log-Rank test was used in univariate analysis.A multivariate analysis was performed by the Cox proportional hazard model.ResultThe follow-up period varied from 4 to 119 months，the OS of all the patients at 1-，3-，and 5-year were 78.3%，65.2%and 52.9%，respectively，with a median survival time of 62 months.The univariate analysis showed that the T stage，lymph node metastasis，tumor differentiation，hydronephrosis were all correlated with patients’prognosis（P＜0.05）.In multivariate Cox proportional hazard model analysis，the chronic comorbidities（RR=2.068，P=0.026）and hydronephrosis（RR=3.218，P=0.002）were the independent prognostic factors for survival of the local muscle-invasive TCCB patients（P＜0.05）.ConclusionT stage，lymph node metastasis，tumor differentiation and hydronephrosis were prognostic factors in patients with local muscle-invasive TCCB，while the comorbidities and hydronephrosis were independent prognostic factors.

transitional cell carcinoma of bladder；muscle-invasive；Cox proportional hazard model；prognostic factors

R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.14

2015-07-24）

烏魯木齊市科學技術計劃（Y141310033）

（corresponding author），郵箱：xydyfyzhr@163.com