伊立替康和奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物一線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

董秋霞　宋巖　王興元　王璽　黃鏡

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

伊立替康和奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物一線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

董秋霞宋巖王興元王璽黃鏡#

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

目的觀察伊立替康（IRI）和奧沙利鉑（OXA）聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物（5-FU/替吉奧膠囊/卡培他濱）一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效和不良反應(yīng)。方法選取有可測量指標的晚期結(jié)直腸癌患者35例，第1天應(yīng)用IRI 130～l60 mg/m2靜脈滴注，同時予亞葉酸鈣（CF）200 mg/m2靜脈滴注后5-FU 400 mg/m2靜脈推注，之后5-FU 2400 mg/m2持續(xù)泵注44 h；或替吉奧膠囊每次40～60 mg（根據(jù)體表面積確定），卡培他濱每次1000 mg/m2，早晚飯后各1次，連續(xù)服用10 d，停藥4 d；第2天奧沙利鉑85～100 mg/m2靜脈滴注；14 d為1個周期。每3個周期評價療效及相關(guān)毒性反應(yīng)。結(jié)果全組35例可評價療效，中位化療為4個周期（3～11）?？陀^有效率（ORR）為54.3%（19/ 35），其中完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）18例?；熀蠼邮苁中g(shù)的25例患者中，20例患者達到R0切除（57.1%），其中18例患者系初始局部晚期，2例患者初始伴肝轉(zhuǎn)移。所有35例患者在治療期間，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，3級不良反應(yīng)發(fā)生率為54.3%（19/35），其中粒細胞下降發(fā)生率為20.0%（7/35），惡心發(fā)生率為17.1%（6/ 35），嘔吐發(fā)生率為14.3%（5/35），腹瀉發(fā)生率40.0%（14/35）。4級不良反應(yīng)主要為粒細胞下降發(fā)生率，發(fā)生率為17.1%（6/35）。結(jié)論三藥聯(lián)合方案一線治療晚期結(jié)直腸癌近期療效高，毒性反應(yīng)可以耐受。

結(jié)直腸癌；伊立替康；奧沙利鉑；5氟尿嘧啶；替吉奧；卡培他濱；療效

Oncol Prog，2016，14（2）

結(jié)直腸癌是常見惡性腫瘤，其發(fā)病率與病死率已分別占我國惡性腫瘤的第六位和第五位［1］。對于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，主要的治療手段是全身化療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（NCCN）推薦奧沙利鉑（OXA）和/或伊立替康（IRI）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）的方案，以是否聯(lián)合靶向藥物作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療方案。但靶向藥物價格昂貴，藥效經(jīng)濟學(xué)上并不理想［2］。臨床研究已經(jīng)證實三藥FOLFOXIRI強化治療與傳統(tǒng)兩藥方案相比，顯著增加了療效并延長患者生存，但毒性明顯增加［3-8］。如何在提高療效的前提下盡量減少不良反應(yīng)成為強化治療的關(guān)鍵。為進一步探索三藥聯(lián)合方案在臨床中應(yīng)用更加安全可行，回顧性分析35例經(jīng)氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合OXA、IRI一線治療的晚期結(jié)直腸癌患者的療效和不良反應(yīng)，并報道如下。

1　對象與方法

1.1研究對象

選取中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2013年3月至2014年10月收治的35例有可測量指標的結(jié)直腸癌患者。入選標準：經(jīng)病理學(xué)證實的初治晚期結(jié)直腸癌；有可經(jīng)影像學(xué)評估測量的病灶；年齡18～75歲；WHO體能狀況評分≤2分；預(yù)計生存期＞3個月；簽署知情同意書。排除標準：骨髓造血功能異常；既往有慢性腹瀉、腸道炎性疾病或腸梗阻（完全性或不完全性）史；有影響認知能力的神經(jīng)或精神異常，包括腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；其他嚴重疾患病史，如不能控制的活動性感染、1年內(nèi)心肌梗死、未控制的高血壓、未控制的高危心律失?；虿环€(wěn)定型心絞痛；妊娠或哺乳患者，有生育能力而未采取充分避孕措施者。其中男性25例，女性10例；年齡28～72歲，中位年齡55歲。腫瘤原發(fā)于直腸的患者6例，結(jié)腸患者29例；合并肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移1例，其他部位轉(zhuǎn)移5例，一個以上多臟器轉(zhuǎn)移（肝、肺、骨等）2例。35例病理類型均為腺癌，其中中分化腺癌19例，低分化腺癌7例，分化程度不明確的腺癌9例。局部晚期19例，遠處轉(zhuǎn)移16例。（表1）

1.2治療方法

第一天將IRI 130～160 mg/m2溶于250 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈輸注90 min；同時將亞葉酸鈣（CF）200 mg/m2溶于100 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈輸注30 min，隨后立即靜脈推注5-FU 400 mg/m2，繼而持續(xù)靜脈泵注5-FU 2400 mg/m244 h。第二天OXA 85～100 mg/m2溶于500 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈輸注2 h?；蚩诜婕獖W膠囊（根據(jù)體表面積確定初始劑量）：體表面積＜1.25 m2，（按替加氟計）每次40 mg；體表面積1.25～1.50 m2，每次50 mg；體表面積＞1.50 m2，每次60 mg，早晚飯后各1次，連續(xù)服用10 d，停藥4 d?；蚩诜Ａ_達每次1000 mg/m2，每日2次，連續(xù)服用10 d，停藥4 d。治療每兩周重復(fù)一次，可手術(shù)切除的患者截至手術(shù)，無法手術(shù)的患者直至疾病進展或無法耐受化療。

1.3療效和不良反應(yīng)評估

療效評定根據(jù)實體瘤的客觀療效評價（RECIST 1.1）標準分為完全緩解（CR）：所有目標病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；病情進展（PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD?？陀^有效率（ORR）為CR+PR病例占可評價病例的百分數(shù)，CR或PR患者需經(jīng)4周后再證實。按毒性評估標準（NCI-CTCAE）4.0將常見不良反應(yīng)分為4級。另外神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)根據(jù)L-OHP神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)專用分級標準分為3級：I度：短時間的感覺異常和感覺麻木；Ⅱ度：治療周期間持續(xù)存在的感覺異常和感覺麻木；Ⅲ度：感覺異常和感覺麻木引起功能障礙。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用率（%）表示。

2　結(jié)果

2.1近期療效

全組35例患者共完成156個周期的化療，中位化療周期為4個（3～11）。其中延遲治療28個周期（28/156），藥物減量37個周期（37/156）；延遲治療患者9例（9/35），藥物減量患者13例（13/35）。所有35例患者均可進行療效評價。其中CR 1例，PR 18例，SD 16例，ORR 54.3%（19/35）。氟尿嘧啶組6例，其中PR 2例，SD 4例；替吉奧組15例，其中CR 1例，PR 6例，SD 8例；希羅達組14例，PR 10例，SD 4例。IRI 130～140 mg/m2劑量組10例，其中PR 7例，SD 3例；IRI 150～160 mg/m2劑量組25例，其中CR 1例，PR 10例，SD 14例；OXA 85～90 mg/m2劑量組26例，其中CR 1例，PR 13例，SD 12例；OXA 91～100 mg/m2劑量組9例，其中PR 5例，SD 4例。25例患者接受了原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，R0切除患者為20例（57.1%），其中18例為初始局部晚期（17例為結(jié)腸癌，1例為直腸癌），2例為初始伴肝轉(zhuǎn)移患者（2例均為結(jié)腸癌）。5例患者僅接受姑息性原發(fā)灶切除手術(shù)。

表1　35例患者基線特征比較

2.2生存狀況

截至2015年12月1日，中位隨訪時間為19個月，無病例失訪，2例死亡，與腫瘤進展有關(guān)。33例存活，其中18例R0切除患者未見腫瘤復(fù)發(fā)。患者的遠期生存情況尚在隨訪中。

2.3不良反應(yīng)

35例患者在治療中的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及消化道反應(yīng)。最常見的血液毒性為白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少；最常見的非血液毒性為乏力、惡心、嘔吐、腹瀉和外周神經(jīng)毒性。未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。外周神經(jīng)毒性均為輕度，Ⅰ～Ⅱ度發(fā)生率為25.7%（9/35），其他相關(guān)不良反應(yīng)見表2。

表2　FOLFOXIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌的不良反應(yīng)［n（%）

3　討論

隨著基因檢測水平及分子靶向藥物研究的飛速發(fā)展，西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗聯(lián)合化療均被NCCN指南推薦作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療選擇［9］。本組資料顯示，三藥聯(lián)合方案一線治療晚期結(jié)直腸癌的ORR為54.3%（19/35），其中CR 1例，PR 18例。25例患者接受了原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，20例患者達到R0切除（57.1%），其中18例為初始局部晚期，2例為初始遠處轉(zhuǎn)移。臨床療效顯著，與國外文獻報道一致。2007年GONO大型Ⅲ期隨機對照臨床研究，直接頭對頭比較了FOLFOXIRI與FOLFIRI方案在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效，ORR：60%vs 34%（P＜0.001）；PFS：9.8個月vs 6.9個月（P=0.006）；OS：22.6個月vs 16.7個月（P=0.032），證實三藥聯(lián)合相比傳統(tǒng)兩藥化療顯著增加了療效及改善了生存［8］。

2015年NCCN指南已推薦FOLFOXIRI用于進展期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療，但由于三藥聯(lián)合的高毒性限制了該方案的應(yīng)用，指南僅推薦用于可耐受強化治療的患者。因此如何對藥物劑量進行優(yōu)化，用口服氟尿嘧啶類藥物替代傳統(tǒng)5-FU是否可以提高患者的耐受性值得進一步探索。作為口服的氟尿嘧啶類藥物，卡培他濱和替吉奧不但能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性，還明顯減少毒性，口服制劑還避免了因持續(xù)靜脈給藥產(chǎn)生靜脈炎及中心靜脈置管相關(guān)并發(fā)癥。已有研究證實，口服替吉奧膠囊聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效并不劣于傳統(tǒng)FOLFIRI、FOLFOX或XELOX方案，且不良反應(yīng)可以接受［10-11］。Bajetta等［12］應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，ORR達到63%，化療后手術(shù)的患者肝轉(zhuǎn)移病灶R0切除率62.5%。而Vasile等［13］應(yīng)用相同的三藥治療36例不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，ORR高達67%。筆者以卡培他濱或替吉奧膠囊代替?zhèn)鹘y(tǒng)5-FU，ORR為58.6%，臨床療效同樣顯著，這與之前的研究結(jié)果一致。

不可否認，三藥聯(lián)合方案很大的缺點是化療相關(guān)不良反應(yīng)，尤其3～4級不良事件均增加［3-8］。本研究最常見的血液毒性為白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少；最常見的非血液毒性為乏力、惡心、嘔吐、腹瀉和外周神經(jīng)毒性，但多為1～2級。發(fā)生外周神經(jīng)毒性者，大多數(shù)為輕度，均能耐受。其中7例出現(xiàn)3級中性粒細胞減少（20.0%），6例出現(xiàn)4級中性粒細胞減少（17.1%），未出現(xiàn)粒細胞缺乏性發(fā)熱。11例患者出現(xiàn)1～2級度血小板減少（31.4%），4例出現(xiàn)3級血小板減少（11.4%），注射白細胞介素-11后好轉(zhuǎn)。14例患者在用藥后出現(xiàn)3級腹瀉（40.0%），患者經(jīng)口服洛哌丁胺、補液、使用廣譜抗生素及生長抑素治療后均很快好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡事件。相對于GONO研究中患者中位年齡62歲及ECOG評分0～2分，我們選擇的患者中位年齡55歲，ECOG評分0～1分，患者更年輕，體力狀況更好，化療相關(guān)耐受性更好［8］。這說明三藥聯(lián)合的強化方案可以成為一般狀況良好患者的一線治療選擇。

另外，從用藥劑量強度上看，國外報道提示三藥聯(lián)合方案由于化療相關(guān)不良反應(yīng)明顯，導(dǎo)致實際劑量強度只達到目標強度的77%～91%［3-8，12-13］。隨著對伊立替康毒性的深入研究表明UGT1A1*28或UGT1A1*28*6純合突變與伊立替康不良反應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性［14］，通過UGT1A1*28或UGT1A1* 28*6基因檢測來預(yù)測伊立替康的不良反應(yīng)，有助于伊立替康劑量的確定。本研究伊立替康劑量強度為130～160 mg/m2，低于國外研究，這可能也是相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率及療效略低的原因。但通過伊立替康不同劑量組內(nèi)的比較，適當下調(diào)化療劑量會顯著提高患者的耐受性。另外，82.58%（29/ 35）的患者口服氟尿嘧啶類藥物，明顯減少了靜脈輸注5-FU相關(guān)的并發(fā)癥。

本研究再次證實了三藥聯(lián)合化療在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的良好療效并且不良反應(yīng)可耐受。對于體力狀況良好，伴有邊界性可切除轉(zhuǎn)移病灶的患者應(yīng)用聯(lián)合方案可明顯提高R0切除率，進而轉(zhuǎn)化為生存獲益，所以三藥聯(lián)合方案應(yīng)該是最優(yōu)先選擇之一［15］。同時我們通過口服氟尿嘧啶類藥物及減少化療藥物劑量，在不影響療效的同時降低了相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，優(yōu)化了給藥方案，使其在臨床應(yīng)用中更加安全可行，值得進一步實踐探索。

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The clinical observation of combined chemotherapy of irinotecan，oxaliplatin and fluoropyrimidines medication as first-line treatment in advanced colorectal cancer

DONG Qiu-xia SONG Yan WANG Xing-yuan WANG Xi HUANG Jing#
Department of Medical Oncology，Cancer Iinstitute and Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of combined chemotherapy of irinotecan（IRI），oxaliplatin（OXA）and fluoropyrimidines（5-FU/S-1/capecitabine）as first-line treatment in advanced colorectal cancer.Method A total of 35 cases of advanced measurable colorectal cancer were enrolled，and the following regimen was administered：For day 1，IRI 130-l60 mg/m2，Ⅳ，plus leucovorin（CF）200 mg/m2，Ⅳ，followed by 5-FU 400 mg/m2Ⅳbolus，Ⅳ，then 5-FU 2400 mg/m2continuous infusion for 44 hours；or S-1 40-60 mg（based on body surface area）or capecitabine 1000 mg/m2，bid，PO，for 10 consecutive days，and then discontinue for 4 days；For day 2，oxaliplatin 85-100 mg/m2，Ⅳ，with 14 days as a cycle.The efficacy and safety were assessed every 3 cycles.ResultOf the 35 evaluable patients，the median number of chemotherapy cycles was 4（3-11）.The objective response（ORR）was 54.3%（19/35）.Complete response（CR）was observed in 1 case，with a partial response（PR）in 18 cases.25 patients underwent surgery，and 20 patients achieved R0 resection（57.1%），including 18 cases having local advancement and 2 cases with hepatic metastases.No treatment-related death was observed in all the 35 patients.The incidence of grade 3 adverse events was 54.3%（19/35），including neutropenia（20.0%，7/35），nausea（17.1%，6/35），vomiting（14.3%，5/35）and diarrhea（40.0%，14/35）.The incidence of grade 4 adverse events was 17.1%（6/35），mainly neutropenia.ConclusionThe triple combination therapy as first-line treatment for advanced colorectal cancer was associated with good short-term efficacy and tolerable toxicity.

colorectal cancer；irinotecan；oxaliplatin；5-fluorouracil；S-1；capecitabine；efficacy

R735.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.16

2015-12-11）

（corresponding author），郵箱：huangjingwg@163.com