聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑對(duì)中重度持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎的療效觀察

徐　鷗，任秀敏，董金輝，王建星

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻喉科，河北 石家莊 050000)

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·論著·

聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑對(duì)中重度持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎的療效觀察

徐鷗，任秀敏，董金輝，王建星

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻喉科，河北 石家莊 050000)

目的觀察聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥以及抗白三烯藥物對(duì)中重度持續(xù)性過(guò)敏性鼻炎的治療效果和臨床治療時(shí)程的選擇。方法將84例過(guò)敏性鼻炎患者隨機(jī)分為2組各42例。對(duì)照組給予糠酸莫米松鼻噴劑200 μg，1次/d，地氯雷他定10 mg口服，1次/d；試驗(yàn)組給予糠酸莫米松鼻噴劑200 μg，1次/d，地氯雷他定10 mg口服，1次/d，孟魯司特鈉10 mg口服，1次/d。連續(xù)用藥8周，觀察治療后臨床癥狀的改善和治療效果。結(jié)果2組治療后癥狀體征評(píng)分呈逐漸下降趨勢(shì)，但試驗(yàn)組下降幅度更大，2組組間、時(shí)間點(diǎn)、組間·時(shí)間點(diǎn)交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周后，2組臨床療效和總有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，2組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論鼻噴激素、抗組胺藥物和抗白三烯藥物聯(lián)用效果明顯優(yōu)于鼻噴激素和抗組胺藥物聯(lián)用，值得推薦。

鼻炎，變應(yīng)性，常年性; 受體，白三烯；治療結(jié)果

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.011

變應(yīng)性鼻炎(allergicrhinitis,AR)是耳鼻咽喉頭頸外科常見病多發(fā)病，近年來(lái)呈逐年升高趨勢(shì)，我國(guó)中心城市自報(bào)患病率為8%～20%[1]。根據(jù)《變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響》(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)指南，AR按照病程長(zhǎng)短分為間歇性和持續(xù)性，按癥狀和對(duì)生活的影響程度分為輕度、中重度2種類型。研究表明，CD4+輔助T淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2分化失衡，其中Th2呈現(xiàn)出更高的免疫反應(yīng)活性，這可能是AR的關(guān)鍵因素；當(dāng)AR患者發(fā)生以Th2細(xì)胞為主的變態(tài)反應(yīng)炎癥時(shí)，相應(yīng)的炎癥介質(zhì)如組胺、白三烯類、前列腺素等釋放明顯增加，進(jìn)而出現(xiàn)如鼻癢、打噴嚏、鼻塞、流清涕等臨床癥狀[2]。藥物治療是目前AR治療的主要措施，常用的藥物包括鼻用糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥以及抗白三烯藥物。盡管抗組胺藥物和鼻用糖皮質(zhì)激素是治療AR的一線用藥，治療效果顯著，但對(duì)于某些中重度持續(xù)性過(guò)敏性鼻炎患者并不能完全控制癥狀，甚至個(gè)別患者用藥無(wú)效。本研究聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥以及抗白三烯藥物，治療中重度持續(xù)性過(guò)敏性鼻炎，并觀察其治療效果，旨在探討藥物聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)劣和臨床治療時(shí)程的掌控。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年10月—2014年10月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻喉科門診就診的過(guò)敏性鼻炎患者84例，將其隨機(jī)分為2組。對(duì)照組42例，男性28例，女性14例，年齡18～56歲，平均(31.43±9.62)歲；試驗(yàn)組42例，男性25例，女性17例，年齡21～52歲，平均(29.76±8.71)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ARIA指南中對(duì)AR的分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，入選患者均為中重度持續(xù)性AR，即持續(xù)發(fā)作時(shí)間≥4周并且每周發(fā)作時(shí)間≥4 d，影響睡眠、日?；顒?dòng)、休閑、運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)或工作；年齡18～60歲，性別不限；有明確的變應(yīng)原接觸史以及與之相關(guān)的典型癥狀和體征，病程超過(guò)2年；變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性，至少一種變應(yīng)原為++或++以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有鼻息肉、明顯鼻中隔偏曲等鼻部解剖結(jié)構(gòu)異常；②合并哮喘，正在長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素、白三烯抑制劑及茶堿類藥物其中任何一種藥物治療；③近3個(gè)月內(nèi)用抗組胺藥或皮質(zhì)類固醇治療的特應(yīng)性皮炎或蕁麻疹患者；④妊娠、哺乳期婦女以及育齡期婦女未采取醫(yī)學(xué)認(rèn)可的避孕方法者；⑤試驗(yàn)前6周接受鼻腔手術(shù)治療的患者；⑥試驗(yàn)前12個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)接受免疫治療的患者；⑦近期應(yīng)用相關(guān)藥物的患者。

1.2方法對(duì)照組給予糠酸莫米松鼻噴劑200 μg，噴鼻，1次/d，地氯雷他定10 mg口服，1次/d，連續(xù)用藥8周；試驗(yàn)組給予糠酸莫米松鼻噴劑200 μg/d，1次/d，地氯雷他定10 mg口服，1次/d，孟魯司特鈉10 mg口服，1次/d，連續(xù)用藥8周。治療期間不用其他治療AR的藥物。

1.3觀察指標(biāo)臨床癥狀評(píng)分采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)制定的《過(guò)敏性鼻炎診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)：1分：間斷鼻癢，噴嚏1次3～5個(gè)，偶有鼻塞，每日擤鼻次數(shù)≤4次；2分，癥狀明顯，鼻癢有蟻行感，可以忍受，噴嚏1次6～10個(gè)，有明顯鼻塞，每日擤鼻次數(shù)5～9次；3分，癥狀重，鼻癢有蟻行感，難以忍受，噴嚏1次≥11個(gè)，鼻塞重，幾乎全天用口呼吸，每日擤鼻次數(shù)次≥10個(gè)。

1.4療效評(píng)價(jià)①臨床體征評(píng)分：1分，下鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見;2分，下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間尚有小縫隙;3分，下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變、息肉形成。②療效評(píng)估為(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%，≥66%為顯效，26%～65%為有效，≤25%為無(wú)效?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2　結(jié)　　果

2.12組癥狀和體征評(píng)分比較重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，2組治療后癥狀、體征評(píng)分均呈逐漸下降趨勢(shì)，但試驗(yàn)組下降幅度更大，2組組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　2組癥狀和體征評(píng)分比較Table 1　Symptoms and signs score comparison of 2 groups　，分)

2.22組臨床療效和總有效率比較治療4周后，2組臨床療效和總有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，2組臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療有效率比較Table 2　Treatment effective rate comparison of 2 groups　(n=42，例數(shù))

3　討　　論

AR患者是易感性個(gè)體在接觸變應(yīng)原后，發(fā)生的以IgE介導(dǎo)為主的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。其中肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的主要成員。由肥大細(xì)胞和(或)嗜堿性粒細(xì)胞釋放的組胺和半胱氨酰白三烯是炎癥反應(yīng)中的2種關(guān)鍵性炎癥介質(zhì)。組胺按其受體不同分4個(gè)亞型，分別是H1R、H2R、H3R和H4R。組胺不僅可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和其他細(xì)胞，還可通過(guò)與H1R、H4R結(jié)合以自分泌方式作用于肥大細(xì)胞。目前臨床上多采用H1-抗組胺藥物和H2-抗組胺藥物治療AR。白三烯受體抑制劑可以穩(wěn)定肥大細(xì)胞脫顆粒，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化和成熟，抑制Th2細(xì)胞分化和成熟，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，減少IgE的釋放[4]。作為白三烯受體拮抗劑之一的孟魯司特鈉能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體1，且能抑制肽基生長(zhǎng)因子對(duì)嗜酸性、嗜堿性粒細(xì)胞的促成熟作用，使外周血及呼吸道中的嗜酸性粒細(xì)胞減少，從而減輕炎癥[5]。而鼻用糖皮質(zhì)激素可明顯抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，減少黏附分子的表達(dá)，降低嗜酸性粒細(xì)胞聚集，從而可有效改善過(guò)敏性鼻炎患者鼻癢、打噴嚏、流涕等鼻部癥狀[6]。

盡管通過(guò)應(yīng)用鼻用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物和抗白三烯藥物治療過(guò)敏性鼻炎取得了明顯療效，但是總有部分患者即便藥物使用劑量已達(dá)最大，卻仍無(wú)法有效控制癥狀。其原因可能是：①類固醇激素不能有效抑制AR患者氣道中半胱氨酰白三烯的形成，半胱氨酰白三烯的合成對(duì)類固醇激素有抵抗作用[7]；②組胺和半胱氨酰白三烯受體其他類型在炎癥中的作用未能明確，目前僅僅是針對(duì)主要參與炎癥反應(yīng)的受體類型進(jìn)行藥物干預(yù)；③肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞不僅通過(guò)釋放可溶性炎癥介質(zhì)導(dǎo)致Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)癥狀的產(chǎn)生，還釋放其他炎癥介質(zhì)，如β-類胰蛋白酶、胰蛋白酶、前列腺素D2等，它們通過(guò)不同的途徑導(dǎo)致炎癥發(fā)生[8]。有研究表明，通過(guò)阻斷白三烯受體, 有效預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致的血管通透性增加，對(duì)二氧化硫、運(yùn)動(dòng)、冷空氣等刺激及各種變應(yīng)原如花粉、毛屑等引起的速發(fā)性或遲發(fā)性炎癥均有抑制作用，不但能改善噴嚏、鼻癢和流清涕，而且明顯改善鼻塞[9]。孟魯司特鈉除了與白三烯受體結(jié)合，降低外周血及呼吸道中的嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，改善半胱氨酰白三烯對(duì)類固醇激素的抵抗外，還可以通過(guò)與嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞，尤其是類固醇激素敏感的中性粒細(xì)胞靶點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用，提高類固醇激素療效[10]。以往研究認(rèn)為組胺H4R主要表達(dá)于成熟的肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞，但最近研究顯示，H4R也參與調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞的功能[11]，聯(lián)合應(yīng)用抗組胺H1受體和抗組胺H4受體藥物治療大鼠慢性皮炎，可明顯增強(qiáng)療效，H4R受體拮抗劑有可能成為治療過(guò)敏性疾病的新型藥物[12]。半胱氨酰白三烯包括LTC4、LTD4 和LTE4，LTC4和LTD4通過(guò)與半胱氨酰白三烯受體1和半胱氨酰白三烯受體2結(jié)合，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，引發(fā)哮喘，而LTE4并非與半胱氨酰白三烯受體結(jié)合發(fā)揮作用，它通過(guò)與嘌呤P2Y12結(jié)合引起炎癥反應(yīng)[13]。所以，應(yīng)用半胱氨酰白三烯受體1拮抗劑并不能阻斷其他受體引發(fā)的炎癥反應(yīng)，故本研究除應(yīng)用白三烯受體拮抗劑外，同時(shí)應(yīng)用鼻噴激素及抗組胺藥物，以期更加有效地控制炎癥反應(yīng)，結(jié)果顯示，3種藥物聯(lián)合應(yīng)用在控制AR癥狀方面療效顯著。

對(duì)于過(guò)敏性鼻炎尤其中重度持續(xù)性過(guò)敏性鼻炎進(jìn)行治療需要多種藥物的綜合干預(yù)。有學(xué)者對(duì)5 781例過(guò)敏性鼻炎患者進(jìn)行Meta分析，比較H1-抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑在控制癥狀和安全性方面的優(yōu)劣，結(jié)果顯示，二者效果相當(dāng)，H1-抗組胺藥在控制日間癥狀(充血、流涕、鼻癢、打噴嚏)方面作用更突出，而白三烯受體拮抗劑在控制夜間癥狀(難以入睡、夜間覺醒、鼻塞導(dǎo)致覺醒)方面效果顯著[14]。趙勇等[15]對(duì)120例過(guò)敏性鼻炎患者進(jìn)行不同藥物治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用布地奈德鼻噴劑和口服孟魯司特鈉，在控制過(guò)敏性鼻炎癥狀方面效果明顯優(yōu)于單一藥物的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)有學(xué)者通過(guò)采用生物共振治療系統(tǒng)聯(lián)合氯雷他定治療AR，發(fā)現(xiàn)儀器組和藥物組療效相當(dāng)，二者結(jié)合可提高療效，且復(fù)發(fā)率低[16]。本研究結(jié)果表明，鼻噴激素、抗組胺藥物和抗白三烯藥物聯(lián)用效果明顯優(yōu)于鼻噴激素和抗組胺藥物聯(lián)用。孟魯司特鈉可有效改善氣道對(duì)類固醇激素的抵抗，提高過(guò)敏性鼻炎臨床療效，尤其對(duì)鼻阻、噴嚏等癥狀的控制明顯優(yōu)于抗組胺藥物。對(duì)于中重度持續(xù)性過(guò)敏性鼻炎患者，聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特鈉療程4～8周，可有效控制癥狀，防止復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)小，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：劉斯靜)

The theraputic effect observation of the combined use of leukotriene receptor antagonist on the moderate to severe persistent allergic rhinitis

XU Ou， REN Xiu-min， DONG Jin-hui， WANG Jian-xing

(Department of Ear-Nose-Throat， The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China)

ObjectiveTo evaluate the effect of glucocorticoid, oral antihistamines plus anti leukotriene drugs for treatment of moderate and severe persistent allergic rhinitis and the choice of clinical treatment schedules. MethodsEighty-four patients were randomized devided into two groups, the control group was administered with mometasone furoate aqueous nasal spray 200 μg per day and desloratadine 10 mg per day, the treatment group was administered with mometasone furoate aqueous nasal spray 200 μg per day and desloratadine 10 mg per day and montelukast sodium 10 mg per day, respectively for eight weeks. The improvement of symptom and the effect of treatment were observed. ResultsAfter therapy, the symptom and sign score were both decreased gradually in these two groups,especially in experiment group. The difference was significant between these two groups, in different time and group·time interaction(P<0.05). After 4 weeks, the differences of the treatment effectiveness and the total effect rate were not significant between these two groups(P>0.05). After 8 weeks, the difference of the treatment effectiveness was not significant between these two groups(P>0.05). But the difference of the total effect rate was significant(P<0.05). ConclusionFor treatment of allergic rhinitis, the treatment effect of glucocorticoid, oral antihistamines plus anti leukotriene drugs in conjunction is better than that of glucocorticoid and oral antihistamines in conjunction, which is worth widely used.

rhinitis, allergic, perennial； receptors, leukotriene； treatment outcome

2016-04-06；

2016-04-25

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(ZL20140002)

徐鷗(1978-)，女，河北邢臺(tái)人，河北醫(yī)科大學(xué)第二

R765.21

A

1007-3205(2016)09-1034-04

醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事耳鼻喉疾病診治研究。