不同途徑給予氨溴索對ARDS患者炎癥反應(yīng)水平及疾病嚴(yán)重程度的影響

孫　杰，張小坤

(河北省邢臺市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 邢臺 054001)

?

·論著·

不同途徑給予氨溴索對ARDS患者炎癥反應(yīng)水平及疾病嚴(yán)重程度的影響

孫杰，張小坤

(河北省邢臺市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 邢臺 054001)

目的觀察不同劑量氨溴索通過靜脈注射及氣道內(nèi)滴入2種不同途徑用藥對急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者炎癥反應(yīng)水平及疾病嚴(yán)重程度的影響。方法將91例ARDS患者隨機分為4組：A組(對照組)給予呼吸機輔助呼吸，針對原發(fā)病治療及對癥、支持治療；B組(靜脈注射氨溴索組)在對照組基礎(chǔ)上給予稀釋后的氨溴索37.5 mg/h持續(xù)靜脈泵入，900 mg/d，連用5 d；C組(氣管內(nèi)滴入小劑量氨溴索組)在對照組基礎(chǔ)上給予稀釋后濃度為1.875 g/L的氨溴索5 mL/h持續(xù)氣管內(nèi)滴入，225 mg/d，連用5 d；D組(氣管內(nèi)滴入大劑量氨溴索組)在對照組基礎(chǔ)上給予稀釋后濃度為3.75 g/L的氨溴索5 mL/h持續(xù)氣管內(nèi)滴入，450 mg/d，連用5 d。比較各組治療過程中超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hsCRP)、高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB-1)、腫瘤壞死因子α( tumor necrosis factor-α，TNF-α)、氧合指數(shù)(PO2/FiO2)、急性生理與慢性健康評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health eval-uation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、序貫器官衰竭估計(sequential organ failure asses,SOFA)評分等指標(biāo)的差異。結(jié)果4組間hsCRP、TNF-α和HMGB-1均隨著治療時間的延長呈逐漸下降趨勢，4組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組和C組PO2/FiO2在治療第3天開始顯著升高，而B組和D組是隨著治療時間逐漸升高的，D組升高的最多；4組APACHEⅡ評分均在治療第1天達(dá)高峰，隨后逐漸降低，B組和D組SOFA評分在治療第1天升高，隨后逐漸下降，A組和C組則逐漸降低；4組PO2/FiO2、APACHE Ⅱ評分組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，4組SOFA評分只在時點間和組間·時點間交互作用差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論應(yīng)用氨溴索可顯著降低ARDS患者的炎癥反應(yīng)水平，減輕疾病嚴(yán)重程度，提示氨溴索可通過抗炎機制治療ARDS。氣道內(nèi)滴入較靜脈注射具有低量、高效的優(yōu)勢。

呼吸窘迫綜合征，成人；氨溴索； C反應(yīng)蛋白質(zhì)

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.023

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome， ARDS)實質(zhì)是失控的全身炎癥反應(yīng)，存在炎性細(xì)胞浸潤、炎性介質(zhì)大量釋放，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)、肺泡水腫、肺組織炎性細(xì)胞浸潤，引起的急性低氧性呼吸功能衰竭[1]。采用“肺保護(hù)通氣策略”的機械通氣治療ARDS已廣泛應(yīng)用于臨床，但目前ARDS的病死率仍較高。近年來研究表明，靜脈注射大劑量氨溴索具有抗炎作用，在防治ARDS中取得肯定的療效。本研究在機械通氣基礎(chǔ)上，經(jīng)靜脈注射及氣道內(nèi)滴入2種不同途徑給予不同劑量的氨溴索，觀察對ARDS患者炎癥反應(yīng)水平及疾病嚴(yán)重程度的影響，以探討氨溴索治療ARDS的機制及更佳給藥途徑，以期對ARDS治療提供進(jìn)一步經(jīng)驗。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月—2014年6月我院重癥醫(yī)學(xué)科收治的ARDS患者91例。其中重癥肺炎30例，肺挫傷6例，胰腺炎18例，消化道穿孔15例，多發(fā)傷13例，大面積燒傷或氣道燒傷9例。將患者按隨機數(shù)字表法分為A、B、C、D 4組。A組(對照組)21例，男性14例，女性7例，年齡20～75歲，平均(41.3±9.8)歲；B組(靜脈注射氨溴索組)23例，男性14例，女性9例，年齡22～78歲，平均(39.7±12.3)歲；C組(氣管內(nèi)滴入小劑量氨溴索組)22例，男性13例，女性9例，年齡21～79歲，平均(42.3±11.0)歲；D組(氣管內(nèi)滴入大劑量氨溴索組)25例，男性15例，女性10例，年齡23～76歲，平均(45.5±12.2)歲。4組性別、年齡、疾病類型差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)入選患者均符合2012年ARDS柏林定義[2]；排除嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病無法治愈者，妊娠及哺乳者，長期用免疫抑制劑或免疫功能低下者，年齡<18歲或>80歲者，因轉(zhuǎn)院、自動出院、死亡等情況導(dǎo)致的治療未滿5 d者。

1.3方法所有患者均經(jīng)口氣管插管或行氣管切開以建立人工氣道，均給予呼吸機(型號PB840，美國Nellcor Puritan Bennett公司)輔助呼吸。實施機械通氣時采用肺保護(hù)性通氣策略，模式為同步間歇指令性機械通氣(SIMV-PC)，參數(shù)為吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)(fraction of inspiration O2,FiO2)1.0～0.30、輔助呼吸頻率 16～20次/min、目標(biāo)潮氣量6～8 mL/kg，并控制氣道平臺壓不超過30～35 cmH2O，使用能防止肺泡塌陷的最低呼氣末正壓(positive end expiratory pressure,PEEP)，給予PEEP為4～14 cmH2O。并給予針對原發(fā)病治療及對癥、支持治療。A組為對照組。B 組在對照組基礎(chǔ)上給予稀釋后的氨溴索(勃林格殷翰公司)37.5 mg/h持續(xù)靜脈泵入900 mg/d，連用5 d。C組在對照組基礎(chǔ)上給予稀釋后濃度為1.875 g/L的氨溴索5 mL/h持續(xù)氣管內(nèi)滴入225 mg/d，連用5 d。D組在對照組基礎(chǔ)上給予稀釋后濃度為3.75 g/L的氨溴索5 mL/h持續(xù)氣管內(nèi)滴入，450 mg/d，連用5 d。

1.4觀察指標(biāo)4組在治療前以及治療后第1天、第3天、第5天，分別抽取空腹靜脈血，收集血清，凍存于-80 ℃冰箱，后期一并采用酶聯(lián)免疫吸附測定法超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hsCRP)、高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB-1)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)濃度。hsCRP試劑由上海依科賽生物制品有限公司提供，TNF-α試劑由深圳晶美生物工程有限公司提供，HMGB-1試劑由日本Shino-Test公司提供，操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。全部患者在給予呼吸機輔助呼吸2 h后及治療后第1天、第3天、第5天復(fù)查血氣分析，計算氧合指數(shù)(PO2/FiO2)。每日收集數(shù)據(jù)，記錄急性生理與慢性健康評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health eval-uation Ⅱ,APACHEⅡ)評分及序貫器官衰竭估計(sequential organ failure asses,SOFA)評分。比較各組治療過程中hsCRP、TNF-α、HMGB-1、PO2/FiO2、APACHEⅡ評分、SOFA評分。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)， 計量資料比較采用重復(fù)測量的方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1各組hsCRP、TNF-α和HMGB-1變化4組間hsCRP、TNF-α和HMGB-1均隨著治療時間的延長呈逐漸下降趨勢，D組下降幅度最大，4組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

2.2各組PO2/FiO2、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分變化A組、C組PO2/FiO2在治療第3天開始顯著升高，而B組和D組是隨著治療時間逐漸升高的，D組升高的最多；4組APACHEⅡ評分均在治療第1天達(dá)高峰，隨后逐漸降低；B組和D組SOFA評分在治療第1天升高，隨后逐漸下降，A組和C組則逐漸降低。4組PO2/FiO2、APACHE Ⅱ評分組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，4組SOFA評分只在時點間和組間·時點間交互作用差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),PO2/FiO2D組最高，APACHE Ⅱ評分和SOFA評分D組降的最多。見表2。

組別 例數(shù)hsCRP(mg/L)治療前治療第1天治療第3天治療第5天A組 21148.1±23.8130.8±28.476.3±19.553.4±28.3B組 23142.3±29.3124.2±33.561.1±31.634.6±15.3C組 22138.1±18.9128.7±19.673.4±26.639.5±19.4D組 25132.9±33.1119.1±34.549.5±25.026.0±11.4組間 F=9.340 P=0.000時點間 F=421.230 P=0.000組間·時點間F=3.747 P=0.014組別 例數(shù)TNF-α(ng/L)治療前治療第1天治療第3天治療第5天A組 2152.1±5.250.8±8.436.8±5.533.4±2.9B組 2351.3±4.454.6±3.231.5±4.024.6±5.0C組 2250.2±5.955.1±6.233.9±6.527.0±4.8D組 2556.4±6.153.0±5.029.3±4.120.5±3.5組間 F=7.802 P=0.000時點間 F=499.921 P=0.000組間·時點間F=7.892 P=0.000組別 例數(shù)HMGB-1(μg/L)治療前治療第1天治療第3天治療第5天A組 2148.1±4.943.5±5.631.3±6.325.0±8.6B組 2350.4±9.452.2±10.227.1±8.313.8±3.5C組 2248.8±8.146.3±7.229.3±6.215.7±4.3D組 2549.3±9.948.0±9.223.6±7.312.4±4.4組間 F=3.130 P=0.030時點間 F=373.08 P=0.000組間·時點間F=7.490 P=0.000

組別 例數(shù)PO2/FiO2治療前治療第1天治療第3天治療第5天A組 21135.4±26.6134.5±31.5172.2±30.6230.3±26.6B組 23149.3±32.9174.2±38.7232.8±34.9292.6±38.1C組 22154.3±31.1157.6±26.3216.5±29.5280.5±15.6D組 25137.0±21.6161.1±35.7241.9±37.3328.3±38.5組間 F=92.371 P=0.000時點間 F=303.474 P=0.000組間·時點間F=5.792 P=0.000組別 例數(shù)APACHEⅡ評分(分)治療前治療第1天治療第3天治療第5天A組 2120.2±5.522.1±5.520.8±5.316.7±5.3B組 2319.5±6.822.8±5.815.7±6.211.5±3.8C組 2218.7±7.520.2±6.716.2±5.112.8±4.6D組 2519.6±7.621.0±6.915.8±5.310.4±3.9組間 F=2.942 P=0.041時點間 F=121.253 P=0.000組間·時點間F=3.851 P=0.000組別 例數(shù)SOFA評分(分)治療前治療第1天治療第3天治療第5天A組 2110.2±4.510.1±5.08.6±4.46.8±3.2B組 2311.2±5.412.0±3.88.0±4.05.4±2.8C組 2211.7±5.510.7±5.68.2±4.25.1±2.5D組 2510.5±6.011.1±5.96.7±3.34.1±3.1組間 F=0.621 P=0.602時點間 F=42.592 P=0.000組間·時點間F=3.480 P=0.000

3　討　　論

靜脈注射及霧化吸入為氨溴索主要給藥途徑，霧化吸入可使藥物直接進(jìn)入氣道，用量少，局部高濃度聚集。但ARDS患者多需機械通氣，行霧化吸入治療存在一定難度。有研究顯示，在治療支氣管擴(kuò)張感染中采用氨溴索支氣管肺泡灌洗，效果確切，可有效改善患者肺功能，安全性高，表明氣道內(nèi)給予氨溴索溶液同樣是一種安全、有效的給藥途徑[3]。經(jīng)氣道給藥可使藥物局限于肺部，濃度更高，從而取得更好的療效。有研究表明，靜脈注射聯(lián)合霧化吸入氨溴索可較單用靜脈注射治療更顯著改善患者的癥狀[4]。故本研究設(shè)計持續(xù)氣管內(nèi)滴入的給藥途徑，并采用不同劑量氨溴索與靜脈應(yīng)用大劑量氨溴索進(jìn)行對比。

大劑量氨溴索具有通過減少炎癥介質(zhì)的釋放發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)作用，能阻止巨噬細(xì)胞向肺組織內(nèi)流，從而抑制肺泡上皮的損傷，減少液體滲出和水腫的程度，可減少TNF-α、白細(xì)胞介素2、γ干擾素的釋放,進(jìn)而在ARDS的防治中發(fā)揮重要作用[5]。并且上述作用機制存在劑量依賴性[6]。有動物實驗表明，在百草枯中毒所致的大鼠急性肺損傷模型中，給予氨溴索治療可通過調(diào)節(jié)p38 MAPK、Bcl-2和Bax蛋白的表達(dá)使肺組織細(xì)胞凋亡減少,從而有效地減輕急性肺損傷程度[7]。國內(nèi)的臨床研究發(fā)現(xiàn)高劑量氨溴索可顯著改善ARDS并發(fā)呼吸機相關(guān)性肺炎患者的肺通氣功能、縮短機械通氣時間[8]。血清C反應(yīng)蛋白是一種炎癥反應(yīng)的急性時相蛋白,由各種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生，可以反映機體的炎癥活動情況,是急性炎癥的早期標(biāo)志物[9]。TNF-α是炎癥反應(yīng)早期最具影響的介質(zhì)之一，既可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加其通透性，又可刺激肺泡巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞，引起其他細(xì)胞因子的釋放。HMGB-1是新近發(fā)現(xiàn)的一種重要的晚期炎癥介質(zhì)，是由受刺激的單核/巨噬細(xì)胞等主動分泌到細(xì)胞外，參與多器官損害的病理生理過程，有體外研究表明HMGB-1可誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞釋放TNF-α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6等促炎細(xì)胞因子[10]；研究表明其是引起氣道炎癥的重要介質(zhì)，伴有中性粒細(xì)胞積聚、肺水腫，肺中炎性介質(zhì)增加[11]。本研究結(jié)果顯示，隨著治療時間的延長，4組hsCRP、TNF-α和HMGB-1均呈逐漸下降趨勢，而D組降低最多，4組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明應(yīng)用氨溴索可改善ARDS患者的炎性反應(yīng)水平，且氣道內(nèi)滴入氨溴索較靜脈注射劑量少，但效果更顯著。與國內(nèi)外研究報道一致。

國內(nèi)臨床研究表明，大劑量氨溴索治療ALI/ARDS療效顯著，能明顯提高氧分壓、PO2/FiO2，減輕肺損傷，同時縮短機械通氣時間和ICU住院時間，降低病死率[12]。PO2/FiO2作為ARDS柏林定義的診斷指標(biāo)之一，亦為評價病情變化及預(yù)后的重要指標(biāo)，對評估臨床預(yù)后具有一定的價值[2]。本研究結(jié)果顯示，A組、C組PO2/FiO2在治療第3天開始顯著升高，而B組和D組是隨著治療時間逐漸升高的，D組PO2/FiO2升高最多。D組APACHE Ⅱ 評分、SOFA評分降低最多，表明應(yīng)用氨溴索可改善ARDS患者的呼吸功能，且氣道內(nèi)滴入氨溴索采用較小的劑量可取得更加顯著的效果。

前期研究顯示氣道內(nèi)滴入氨溴索較靜脈注射可更加明顯改善ARDS患者的呼吸功能[13]。結(jié)合本研究結(jié)果，提示氣道滴入氨溴索可使藥物以較高濃度直接作用于靶器官，增強氨溴索劑量依賴性的抗炎作用，加之呼吸機輔助呼吸，可減輕炎癥反應(yīng)，改善呼吸功能，減輕病情嚴(yán)重程度，改善預(yù)后，從而達(dá)到較少用藥取得更好療效的目的。表明呼吸機輔助呼吸聯(lián)合氣道內(nèi)滴入氨溴索治療ARDS是一種有效的治療手段，可節(jié)約醫(yī)療資源。值得推廣。

[1]Sweatt AJ,Levitt JE. Evolving epidemiology and definitions of the acute respiratory distress syndrome and early acute lung injury[J]. Clin Chest Med，2014,35(4):609-624.

[2]ARDS Definition Task Force,Ranieri VM,Rubenfeld GD,et al. Acute respiratory distress syndrome:the Berlin Definition[J]. JAMA,2012,307(23):2526-2533.

[3]韋慶,鄧庭軍,鄧霞.支氣管肺泡灌洗氨溴索治療支氣管擴(kuò)張感染的效果分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2015,25(2):377-378,381.

[4]盧紅.鹽酸氨溴索在腦梗死并發(fā)慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道感染治療中的臨床效果分析[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,33(11):1254-1256.

[5]Wu X,Li S,Zhang J,et al. Meta-analysis of high doses of ambroxol treatment for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome based on randomized controlled trials[J]. J Clin Pharmacol,2014,54(11):1199-1206.

[6]丘文軍,劉寧.大劑量鹽酸氨溴索注射液持續(xù)靜脈泵入治療急性呼吸窘迫綜合征療效觀察[J].中國醫(yī)藥,2013,8(4):477-479.

[7]馬玉騰,郭憲立,高恒波,等.百草枯中毒致大鼠肺組織損傷時氨溴索對肺組織Bcl-2/Bax的表達(dá)及細(xì)胞凋亡的影響[J].臨床薈萃，2012，27(9)：767-769,封二.

[8]丁凌,楊瑩.高劑量鹽酸氨溴索對急性呼吸窘迫綜合征合并呼吸機相關(guān)性肺炎的療效觀察[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013,23(10):2322-2324.

[9]朱文秀,王福剛,于帆，等.白細(xì)胞介素6與高敏C反應(yīng)蛋白在炎性反應(yīng)中的表達(dá)水平[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2012，27(12)：1089-1090.

[10]王發(fā)龍,韓菲菲,王婷婷，等.HMGB1誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2012，28(10)：1062-1063,1066.

[11]Griffin KL,Fischer BM,Kummarapurugu AB,et al. 2-O,3-O-desulfated heparin inhibits neutrophil elastase-induced HMGB-1 secretion and airway inflammation[J]. Am J Respir Cell Mol Biol，2014,50(4):684-689.

[12]李慧,徐效峰,丘紹校.大劑量氨溴索對急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征療效的系統(tǒng)評價[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2012，11(5):459-464.

[13]孫杰,張小坤,謝蘭蘭.不同途徑給予氨溴索對急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸功能的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(22):3700-3702.

(本文編輯：許卓文)

2015-03-19；

2015-08-05

邢臺市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃(2015ZC086)

孫杰(1981-)，男，河北泊頭人，河北省邢臺市人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事危重癥診治研究。

R563.8

B

1007-3205(2016)09-1083-05