代謝綜合征患者骨鈣素水平及其相關(guān)因素研究

劉桂莉，李雙蕾，梁 媛，王碧玉

（1.桂林市人民醫(yī)院，桂林 541002；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，南寧 530023；3.桂林市人民醫(yī)院體檢中心，桂林 541002；4.桂林市人民醫(yī)院，桂林 541002）

代謝綜合征患者骨鈣素水平及其相關(guān)因素研究

劉桂莉1，李雙蕾2，梁 媛3，王碧玉4

（1.桂林市人民醫(yī)院，桂林 541002；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，南寧 530023；3.桂林市人民醫(yī)院體檢中心，桂林 541002；4.桂林市人民醫(yī)院，桂林 541002）

目的：探討代謝綜合征患者骨鈣素水平與體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血糖、血脂、胰島素抵抗指數(shù)的相關(guān)性。方法：根據(jù)2010年中國2型糖尿病防治指南中代謝綜合征的診斷標準，從代謝綜合征人群中隨機選取50例作為代謝綜合征組（A組），從體檢中心健康人群中隨機選取30例作為對照組（B組），分別測定身高、體質(zhì)量、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、空腹胰島素（INS）、骨鈣素（BGP）水平，分析骨鈣素與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖、甘油三酯、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、血壓的相關(guān)性。結(jié)果：代謝綜合征組（A組）BGP水平明顯低于正常對照組（B組），兩組比較有統(tǒng)計學意義。Pearson相關(guān)分析表明，血清BGP水平與BMI、SBP、DBP、FPG、HOMA-IR呈顯著負相關(guān)，與TG無明顯相關(guān)性。多元線性回歸分析表明，BMI、FPG、HOMA-IR、SBP是BGP的獨立影響因素，BGP是BMI、SBP的獨立影響因素。結(jié)論：骨鈣素不僅與肥胖、糖代謝有關(guān)，而且與血壓有關(guān)，可以作為代謝綜合征的一個預測指標。

代謝綜合征；骨鈣素；血壓；空腹血糖；胰島素抵抗指數(shù)

代謝綜合征（MS）是一組以肥胖、高血糖（糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損）、血脂異常（指高甘油三酯血癥和/或低HDL-C血癥）以及高血壓等聚集發(fā)病，嚴重影響機體健康的臨床征候群，是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險因素的組合，這些因素直接促進了動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生，也增加了發(fā)生2型糖尿病的風險。研究表明，代謝綜合征患者是發(fā)生心腦血管疾病的高危人群，與非代謝綜合征者相比，其發(fā)生心血管疾病和2型糖尿病的風險均顯著增加［1］。越來越多臨床研究指出，血漿骨鈣素水平與血糖水平、胰島素水平、胰島素敏感性及肥胖相關(guān)。荷蘭rjam M. Oosterwerff等通過人群研究發(fā)現(xiàn)，血漿骨鈣素水平與代謝綜合征強烈相關(guān)，骨鈣素可以作為代謝綜合征的一個預測指標［2］。本研究試圖通過收集桂林市人民醫(yī)院體檢中心80例受試者的臨床資料，以骨鈣素為觀察指標，觀察代謝綜合征患者的骨鈣素水平與體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、甘油三酯、血壓等的關(guān)系，從而為代謝綜合征的防治提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 根據(jù)2010年中國2型糖尿病防治指南中代謝綜合征的診斷標準，從2012年9月～2013年3月桂林市人民醫(yī)院體檢中心45～70歲男女性體檢者中隨機選取50例代謝綜合征者作為代謝綜合征組（B組）：其中男38例，女12 例，平均年齡（50.96±4.76）歲；同時隨機選取30例健康者作為對照組（A組）：其中男22 例，女8例，平均年齡（50.40±4.12）歲。兩組年齡與性別構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.1.2 納入標準 參照中華醫(yī)學會糖尿病學分會 2010年制定的《中國2型糖尿病防治指南》。代謝綜合征為具備以下4項組成成分中的 3項或全部者：（1）超重和（或）肥胖：BMI≥25kg/m2；（2）高血糖：FPG≥6.1mmol/ L（110 mg/dl）及（或）2hPG≥7.8 mmol/L（140 mg/dl），及（或）已確診為糖尿病并治療者；（3）高血壓：BP≥140/90 mmHg及（或）已確認為高血壓并治療者；（4）血脂紊亂：空腹血漿TG≥1.7mmol/L（150mg/dl），及（或）空腹HDL-C＜0.9 mmol/L（35 mg/dl）（男）或＜1.0 mmol/ L（39 mg/dl）（女）

1.1.3 排除標準 ⑴存在骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤者；⑵甲狀腺功能、甲狀旁腺功能亢進者；⑶絕經(jīng)后婦女患有卵巢腫瘤、卵巢囊腫者；⑷腎臟疾病、營養(yǎng)性疾病、胃腸疾病患者；⑸血液病、結(jié)締組織病、成骨不全、壞血病等干擾骨代謝者；⑹使用糖皮質(zhì)激素、雌激素、降鈣素、甲狀旁腺激素、肝素、多種維生素等藥物者。

1.2 研究方法 分別測定身高、體質(zhì)量、收縮壓 、舒張壓、空腹血糖、甘油三酯、空腹胰島素、骨鈣素水平，分析骨鈣素與體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、胰島素抵抗指數(shù)、血壓的相關(guān)性。

1.2.1 體質(zhì)參數(shù)測定 測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）

1.2.2 血壓測定 安靜狀態(tài)下坐位測量右上臂血壓，上臂與心臟處同一水平。

1.2.3 生化檢測 禁食8小時后采集患者空腹靜脈血，測定血糖、血脂、胰島素、骨鈣素。（1）血糖、血脂測定：羅氏COBAS INTEGRA 800全自動生化分析儀；（2）骨鈣素測定：采用雙抗體夾心ABC-ELISA法定量測定，儀器為羅氏CABASe601型全自動電化學發(fā)光免疫分析儀，試劑由美國R&D公司提供；（3）胰島素測定：儀器為羅氏CABASe601型全自動電化學發(fā)光免疫分析儀，試劑為羅氏配套試劑。

1.2.4 胰島素抵抗指數(shù)（HOMA- IR）計算公式HOMA- IR = FPG× FINS /22.5（FPG：空腹血糖 mmol /L；FINS：空腹胰島素U/ml）

1.2.5 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)采用 SPSS17. 0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，連續(xù)性變量以均數(shù)±標準差mean±SD表示，組間比較采用t檢驗，兩變量之間的相關(guān)性檢驗采用pearson相關(guān)分析，多因素分析采用多元回歸分析，以P＜0.05為具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 BMI、SBP、DBP水平比較 A組與B組比較，B 組BMI、SBP、DBP水平明顯高于A組，兩者有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組體質(zhì)量指數(shù)、血壓指標比較

2.2 FPG、TG、HOMA、BGP水平比較 A組與B組比較，B組FPG、TG、HOMA水平明顯高于A組，兩者有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。B組BGP水平明顯低于A組，兩者有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組生化指標的比較

2.3 骨鈣素與BMI、FPG、TG、HOMA、SBP、DBP的相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析顯示，血清BGP水平與BMI、SBP、DBP、FPG、HOMA-IR呈顯著負相關(guān)（P＜0. 05），與TG無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。（表3）

表3 BGP與其他各指標的相關(guān)分析

2.4 多元線性回歸分析 BGP作為因變量，BMI、SBP、DBP、FPG、TG、INS、HOMA-IR作為自變量時，BMI、FPG、HOMA-IR、BP是BGP的獨立影響因子。反過來，分別以BMI、SBP為因變量，其他指標為自變量時，BGP 是BMI、SBP的獨立影響因子（表4）

表4 BGP與BMI、FPG、HOMA-IR的多元線性回歸分析

3 討論

3.1 骨鈣素與代謝綜合征的關(guān)系 骨鈣素（Osteocalcin）也稱γ-羧基谷氨酸蛋白（Bone- Carboxyglutamic Acid-Containing Protein，BGP）或骨依賴維生素 K 蛋白（Bone Vitamin K Dependent Protein），是反映骨轉(zhuǎn)換的一項生化指標，也能反映成骨細胞活性，對骨質(zhì)疏松具有診斷意義。最新研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素與機體能量代謝密切相關(guān)，可以影響血糖、血脂等的代謝，已成為新的研究熱點。巴西Bezerra Dos Santos Magalh?es K等研究指出，低水平的骨鈣素與代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，且骨鈣素與BMI、腰圍、空腹血糖、收縮壓密切相關(guān)，提示骨鈣素在代謝綜合征的發(fā)展中扮演重要角色［3］。韓國Bae SJ等研究指出代謝綜合征患者血漿骨鈣素水平明顯低于正常人群［4］。我國賈偉平等在對絕經(jīng)后婦女的研究中也指出，代謝綜合征患者的骨鈣素水平明顯低于正常者［5］。本研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者BGP水平明顯低于對照組，且兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。且BGP 是BMI、收縮壓的獨立影響因素。

3.2 骨鈣素與糖代謝、脂代謝的關(guān)系 骨鈣素能使胰島β細胞增殖、使胰島素分泌增加，同時增加胰島素的敏感性，促進脂聯(lián)素的表達。Lee等研究發(fā)現(xiàn)Esp基因缺失（Esp-/-）小鼠脂肪含量及三酰甘油水平低于野生型小鼠，骨鈣素基因敲除（Ocn-/-）小鼠表現(xiàn)為肥胖及高脂血癥，分析可能與骨鈣素誘導脂肪細胞分泌脂聯(lián)素有關(guān)［6］。敲除骨鈣素基因的大鼠模型能夠引起胰島素抵抗及肥胖，證明骨鈣素可以通過刺激胰島細胞的增殖和調(diào)節(jié)胰島細胞的基因表達來增加胰島素的分泌量，這種作用是通過羧化不全的骨鈣素來完成的［7］。日本Kanazawa I.等指出，羧化不全的骨鈣素通過增加胰島素在胰島β細胞的表達及脂聯(lián)素在脂肪細胞的表達來調(diào)節(jié)糖代謝［8］。Wolf G.等研究表明，成骨細胞的骨形成受瘦素的調(diào)節(jié)，后者由脂肪細胞分泌，通過瘦素受體作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)。瘦素缺乏導致成骨細胞活性增加、骨量增加。相應地，ESP基因的表達，通過控制成骨細胞分泌一種類似骨鈣素的激素來調(diào)節(jié)糖平衡及肥胖。在基因敲除的小鼠，骨鈣素缺乏導致胰島素及脂聯(lián)素分泌減少，胰島素抵抗，血糖升高及肥胖增加［9］。Fernandez - Real JM等在人體研究中也發(fā)現(xiàn)適度的運動和減肥可增加骨鈣素的含量，分析這種結(jié)果可能一方面是運動和減肥使骨轉(zhuǎn)換率增加提高了骨鈣素水平，另一方面是由于體內(nèi)的脂肪含量下降引起骨鈣素水平的上升［10］。我國段玉敏等在對糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清骨鈣素水平與血糖、脂肪量、總脂聯(lián)素水平明顯相關(guān)；這表明骨鈣素不僅參與骨代謝，而且在糖、脂代謝中發(fā)揮重要作用。這一新發(fā)現(xiàn)為2型糖尿病及肥胖的防治開辟了新的領(lǐng)域［11］。本研究也發(fā)現(xiàn)，BGP水平與BMI、FPG、HOMA-IR負相關(guān)，但與TG無關(guān)，考慮樣本含量少有一定的影響，且受試者的飲食習慣與運動量大小與TG密切相關(guān)。但廖二元等研究發(fā)現(xiàn)有所不同，他認為瘦素雖然參與骨重建的調(diào)節(jié)，但并不是骨代謝和骨密度的直接影響因素［12］。這與本研究發(fā)現(xiàn)有所不同，尚有待更多的研究加以明確。

3.3 骨鈣素與血壓的關(guān)系 骨鈣素，又稱維生素K依賴蛋白，由成骨細胞分泌。當維生素K缺乏時，循環(huán)中羧化不全的骨鈣素增加，血漿中羧化不全的骨鈣素可以反映維生素K的水平。維生素K的缺乏與血管鈣化及骨質(zhì)疏松有關(guān)。骨鈣素可通過增加胰島素敏感性，從而改善內(nèi)皮細胞的功能障礙、 平滑肌細胞的增殖及血管炎癥狀態(tài)等［13］。日本Takafumi Okura等對92名高血壓病人的骨鈣素與頸動脈硬化的相關(guān)性進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸動脈硬化者的羧化不全骨鈣素水平升高，并通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，血漿羧化不全骨鈣素是頸動脈硬化的獨立決定性因素［14］。而動脈粥樣硬化與高血壓密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者BGP水平與收縮壓呈負相關(guān)，也印證了上述觀點。

由此可見，骨鈣素不僅參與骨代謝，影響骨質(zhì)疏松；而且參與能量代謝，具有改善胰島素抵抗、減輕體重、改善血壓的作用。骨鈣素在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色，骨鈣素可以作為代謝綜合征的一個預測指標。

［1］ 中華醫(yī)學會糖尿病學分會2型糖尿病防治指南制定委員會. 代謝綜合征.中國2型糖尿病防治指南2010年版， 北京大學醫(yī)學出版社， 2011 ， 5： 57-59.

［2］ Oosterwerff MM， van Schoor NM， Lips P， et al. Osteocalcin as a predictor of the metabolic syndrome in older persons： a population-based study ［J］. Clin Endocrinol（Oxf）. 2013 Feb； 78（2）： 242-7.

［3］ Bezerra Dos Santos Magalh?es K， Moreira Magalh?es M， Trov?o Diniz E， et al. Metabolic syndrome and central fat distribution are related to lower serum osteocalcin concentrations［J］. Ann Nutr Metab， 2013 Mar 6； 62（3）： 181-186.

［4］ Bae SJ， Choe JW， Chung YE， et al. The association between serum osteocalcin levels and metabolic syndrome in Koreans［J］. Osteoporos Int. 2011 Nov；22（11）： 2837-46.

［5］ Yang R， Ma X， Pan X， et al. Serum osteocalcin levels in relation to metabolic syndrome in Chinese postmenopausal women［J］. menopause. 2012 Dec 10.

［6］ Lee NK， Sowa H， Hinoi E， et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton［J］. Cell， 2007， Aug 10； 130（ 3） ： 456-69.

［7］ Pittas AG， Harris SS， Eliades M， et al. Association between serum osteocalcin and markers of metabolic phenotype［J］ . Clin Endocrinol Metab， 2009， Mar；94（ 3） ： 827-32.

［8］ Kanazawa I. Diabetes mellitus and osteoporosis. The regulation of glucose metabolism by bone ［J］. Clin Calcium. 2012 Sep ； 22（9）： 1375-82.

［9］ Wolf G. Energy regulation by the skeleton ［J］. Nutr Rev. 2008 Apr； 66（4）： 229-33.

［10］ Fernandez - Real JM， Izquierdo M， Ortega F， et al. The relationship of serum osteocalcin concentration to insulin secretion， sensitivity， and disposal. with hypocaloric diet and resistance training［J］. Clin Endocrinol Metab， 2009， Jan；94（ 1） ： 237-45.

［11］ 段玉敏， 王 賓， 王尚農(nóng) . 2 型糖尿病患者血糖、動脈粥樣硬化指標與血清骨鈣素水平的相關(guān)性［J］. 山東醫(yī)藥， 2010， 50（ 25） ： 68.

［12］ 劉紅， 廖二元， 伍賢平. 女性血清瘦素水平與骨轉(zhuǎn)換指標和骨密度的關(guān)系［J］. 湖南師范大學學報醫(yī)學版， 2009， 6（2）

［13］ Kanazawa I， Yamaguchi T， Yamamoto M， et al. Serum osteocalcin level is associated with glucose metabolism and atherosclerosis parameters in type 2 diabetes mellitus［J］. Calcif Tissue Int， 2009 Sep； 85 （ 3） ： 228-34.

［14］ Okura T， Kurata M， Enomoto D， et al. Undercarboxylated osteocalcin is a biomarker of carotid calcification in patients with essential hypertension ［J］ . Kidney Blood Press Res. 2010； 33（1）： 66-71.

Correlation of osteocalcin level in patients with metabolic syndrome

Liu Gui-Li1， Li Shuang-Lei2， Liang Yuan3，Wang Bi-Yu4
（1.Department of geriatrics， The people’s hospital of Guilin， Guilin 541002， China； 2. Department of endocrinology， The first affiliated hospital of Guangxi university of Chinese Medicine Nanning 530023， China； 3. Department of medical center， The people’s hospital of Guilin， Guilin 541002， China； 4. Department of Clinical laboratory，The people’s hospital of Guilin， Guilin 541002， China）

Objective To discuss the correlation of osteocalcin level with body mass index， blood pressure， blood sugar，blood lipid and insulin resistance index in patients with metabolic syndrome. Methods According to the diagnostic standard of metabolic syndrome in 2010 China guide line for type 2 diabetes， 50 patients with metabolic syndrome were assigned to the metabolic syndrome group （group A） and 30 healthy people in medical center were assigned to control group （group B）. Theheight， weight， fasting blood glucose（FPG）， triglycerides（TG）， systolic blood pressure （SBP）， diastolic blood pressure （DBP），fasting insulin （INS）and osteocalcin （BGP） level were measured ， then the correlation of osteocalcin level with body mass index（BMI）， fasting blood glucose， triglycerides， blood pressure（BP）， insulin resistance index（HOMA-IR） were explored. Results The levels of osteocalcin in metabolic syndrome group （group A） were significantly lower than those in the normal control group （group B）， which existed significant differences beween these two groups. Pearson correlation analysis showed that the serum BGP level has significant negative correlation with BMI， SBP， DBP， FPG， HOMA IR， but it has no significant correlation with TG. Multivariate linear regression analysis showed that BMI， fasting plasma glucose ，insulin ，HOMA IR and SBP are the independent factors which affect the BGP. Conclusion Osteocalcin is not only related to fat ，glucose metabolism， but also related to lipid metabolism， and can be used as a predictor of the metabolic syndrome.

metabolic syndrome； osteocacin； blood pressure； fasting blood glucose； insulin resistance index

R589

A

1673-016X（2016）01-0092-04

2015-10-16

劉桂莉， E-mail:251643553@qq.com