口服抗凝藥物患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍術(shù)期抗凝治療的研究進(jìn)展

何源綜述，竇克非審校

綜述

口服抗凝藥物患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍術(shù)期抗凝治療的研究進(jìn)展

何源綜述，竇克非審校

在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的冠心病患者中，有一部分患者因心房顫動、心臟機(jī)械瓣膜、深靜脈血栓形成等原因需長期服用口服抗凝藥物，這類患者PCI圍術(shù)期的抗凝治療策略與無長期口服抗凝藥的患者有所不同，不當(dāng)?shù)闹委熆赡軐?dǎo)致嚴(yán)重的圍術(shù)期出血或血栓事件，本文回顧相關(guān)研究進(jìn)展及指南建議，對目前長期口服抗凝藥物患者PCI圍術(shù)期抗凝方案進(jìn)行探討，用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

綜述；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動脈；圍術(shù)期；抗凝治療

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）例數(shù)及經(jīng)驗(yàn)的增加，人們對接受PCI人群中因心房顫動（房顫）合并中高危血栓風(fēng)險、深靜脈血栓形成或心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)需要長期口服抗凝藥物的患者更加關(guān)注，據(jù)Olesen等［1］報(bào)道，美國2012年接受PCI的患者中有5%～10%具有接受長期口服抗凝藥物治療的指征。目前我國最常用的口服抗凝藥（OACs）依然是華法林，關(guān)于長期口服華法林抗凝合并冠心病患者在PCI圍術(shù)期的抗凝策略一直以來意見不一；隨著達(dá)比加群酯、利伐沙班等藥物應(yīng)用增加，長期口服新型口服抗凝藥（NOACs）的患者PCI圍術(shù)期的抗凝策略也成了新的問題。本文主要通過近年相關(guān)臨床研究結(jié)果及指南建議這類患者PCI圍術(shù)期合理的抗凝策略，試圖總結(jié)尚待解答的問題。

1　PCI圍術(shù)期華法林的應(yīng)用

華法林是目前臨床最常用的口服抗凝藥物，屬雙香豆素類維生素K拮抗劑（VKA），通過抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物的相互轉(zhuǎn)化而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成發(fā)揮抗凝作用；經(jīng)胃腸道吸收，生物利用度高，口服90 min后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36～42 h，但由于對體內(nèi)已經(jīng)合成的凝血因子無抑制效果，其抗凝作用起效較慢，一般3～5 d發(fā)揮最大抗凝作用。華法林抗凝的有效性和安全性和其抗凝效應(yīng)相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個體受基因、飲食、合用藥物等因素影響較大，需要規(guī)律檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），其最佳抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0，此時出血和血栓風(fēng)險均最低，大規(guī)模研究提示INR＜2.0時房顫并發(fā)卒中風(fēng)險明顯增加［2］。在圍手術(shù)期，需要減少手術(shù)相關(guān)出血、同時預(yù)防卒中、肺栓塞及系統(tǒng)血栓形成等圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，外科手術(shù)及有創(chuàng)檢查操作，一般在術(shù)前在停用華法林至INR降至治療窗以下時，使用起效快、代謝時間短的抗凝藥物如肝素、低分子肝素等作為華法林的替代抗凝治療，術(shù)后恢復(fù)華法林，并和短效抗凝藥物重疊使用至INR達(dá)標(biāo)后停用短效抗凝藥物，這種抗凝方案即橋接抗凝治療［3］。橋接抗凝治療的策略目前在較多手術(shù)及有創(chuàng)性操作中均有應(yīng)用，在長期口服華法林患者行PCI的情況下，是否橋接抗凝治療也是最佳策略，尚存爭議。

2　PCI圍術(shù)期抗凝策略研究

2.1不同圍術(shù)期抗凝方案比較研究

Lahtela等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性注冊研究從2006-12至2010-02歐洲5個國家17個中心行PCI合并房顫的連續(xù)963例患者中入選了529例符合研究條件的長期口服抗凝藥的房顫患者，并隨機(jī)分為OACs維持組（n=290）和術(shù)前停用OACs橋接低分子肝素（LMWH）組（n=161）分別進(jìn)行PCI。OACs維持組圍術(shù)期平均INR為2.3±0.5；橋接組圍術(shù)期平均INR為1.8±0.6，OACs圍術(shù)期中位停用時間為5 d，PCI術(shù)前停用中位時間為3 d，結(jié)果顯示維持OACs組住院時間較橋接組更短［擇期手術(shù)（1.9±4.6）d vs（3.2±2.9）d，急診手術(shù)（5.3±6.3）d vs（7.0±10.4）d ］，且在院期間全因出血事件橋接組較OACs維持組發(fā)生率更高（14.9% vs 6.6%，P＜0.01），大出血發(fā)生率兩組沒有顯著區(qū)別，主要心腦血管不良事件（MACCE）發(fā)生率也無顯著區(qū)別；傾向匹配評分校正后，橋接抗凝治療方案與出血并發(fā)癥、主要心腦血管不良事件無顯著相關(guān)；圍術(shù)期INR 水平與出血并發(fā)癥或MACCE均無顯著相關(guān)［4］。

Karjalainen等回顧性分析了來自7個中心自2002年至2006年連續(xù)523名長期口服華法林并接受PCI的患者，其中241例患者PCI圍術(shù)期不停用口服華法林，PCI手術(shù)當(dāng)日INR維持在2.2±0.5；另外282例患者術(shù)前3 d停用華法林，橋接肝素或低分子肝素治療，PCI手術(shù)當(dāng)日INR維持在1.7±0.5。兩組患者PCI術(shù)中根據(jù)醫(yī)生選擇使用普通肝素、低分子肝素、比伐盧定或不使用任何腸外抗凝藥物，其中華法林不停用組術(shù)中無額外抗凝比例更高，橋接組術(shù)前LMWH、術(shù)中GPⅡbⅢa受體拮抗劑（GPI）及術(shù)后LWMH比例更高。比較兩組患者圍術(shù)期大出血（5.0% vs 1.2%，P=0.02）、穿刺部位并發(fā)癥（11.3% vs 5.0%，P=0.01）發(fā)生率，橋接組較華法林不停用組發(fā)生率更高，兩組主要心血管不良事件無差異；傾向得分匹配校正后，兩組間穿刺部位并發(fā)癥發(fā)生率仍有顯著差異（比值比= 2.8，95%可信區(qū)間：1.3～6.1，P=0.008）。該研究亞組分析對比標(biāo)準(zhǔn)華法林不停用組（維持INR 2.0～3.5且無額外抗凝藥物，n=66）與暫停華法林使用組低標(biāo)準(zhǔn)量分子肝素橋接抗凝治療組（n=78），結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)量低分子肝素橋接組大出血（11.5% vs 1.5%，P=0.02）和穿刺部位并發(fā)癥（21.8% vs 7.6%，P=0.020）均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)華法林不停用組；主要心血管不良事件（MACE）兩組發(fā)生率無明顯差異。多因素分析提示橋接抗凝方案是穿刺部位出血的獨(dú)立預(yù)測因素。該研究結(jié)果提示PCI圍術(shù)期不停用華法林治療至少安全性可能不差于暫停華法林橋接其他抗凝藥物的策略［5］。

2.2其他PCI圍術(shù)期抗凝策略相關(guān)研究

尚有針對PCI圍術(shù)期抗凝方案的其他環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，相關(guān)研究結(jié)果提示了出血風(fēng)險的減少，對于口服抗凝藥的患者行PCI圍術(shù)期的抗凝治療也有具有參考意義。

手術(shù)入路的選擇方面，Baker等進(jìn)行一項(xiàng)研究連續(xù)入選了255例長期口服華法林同時接受冠狀動脈造影的患者，其中97例接受PCI，維持INR 1.8～2.44，結(jié)果提示行PCI者經(jīng)股動脈組與經(jīng)橈動脈組相比，出血發(fā)生率（19.2% vs 1.4%，P=0.05）、輸血率（15% vs 0%，P=0.04）都顯著增高［6］。另一項(xiàng)較小規(guī)模的針對口服華法林抗凝的患者行冠狀動脈造影或PCI手術(shù)路徑的研究提示，在圍術(shù)期INR達(dá)華法林抗凝治療窗、術(shù)前均予雙重抗血小板藥物負(fù)荷或維持、PCI手術(shù)開始均予5 000 U普通肝素、術(shù)中監(jiān)測活化凝血時間（ACT）＞300 s的條件下，經(jīng)橈動脈穿刺入路圍術(shù)期穿刺部位出血并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于經(jīng)股動脈組［7］。

比伐盧定在總體PCI患者中已有ACUITY研究、HORIZONS-AMI研究證實(shí)了其有效性和安全性。而在長期使用華法林的患者中，Kiviniemi進(jìn)行的回顧性研究表明在長期服用華法林患者行PCI中應(yīng)用比伐盧定比應(yīng)用普通肝素出血發(fā)生率更低［8］。

GPI（如阿昔單抗、埃替巴非肽、替羅非班等）為抗血小板靜脈藥物，PCI術(shù)中常與抗凝藥物聯(lián)合；關(guān)于GPI是否適合長期口服抗凝藥患者PCI圍術(shù)期使用，Lahtela等［9］進(jìn)行了一項(xiàng)研究，該研究連續(xù)入選了377例口服華法林并將行PCI的房顫患者并分為術(shù)中加用GPI組和對照組（圍術(shù)期平均INR 1.89，1.1～3.3），結(jié)果顯示GPI組較對照組大出血發(fā)生率更高（9.0% vs 1.5%，P=0.001），而MACE發(fā)生率兩組無差別。多因素分析顯示使用GPI是大出血的獨(dú)立預(yù)測因素；傾向得分匹配校正后，使用GPI仍是大出血的獨(dú)立預(yù)測因素，提示GPI增加這類患者圍術(shù)期大出血風(fēng)險。

3　口服抗凝藥患者PCI圍術(shù)期的抗凝策略

3.1PCI圍術(shù)期血栓及出血風(fēng)險的評估

目前相關(guān)指南中對長期口服抗凝藥患者PCI圍術(shù)期的抗凝策略多建議不同患者根據(jù)血栓及出血風(fēng)險選擇不同抗凝策略。

2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會血栓管理指南對因心臟機(jī)械瓣瓣膜置換、深靜脈血栓形成、房顫等原因口服抗凝藥物患者圍術(shù)期抗凝治療中建議，這類患者外科手術(shù)或有創(chuàng)檢查的圍術(shù)期應(yīng)根據(jù)其血栓栓塞風(fēng)險及出血風(fēng)險決定抗凝方案［3］。根據(jù)目前指南推薦及研究結(jié)果，具體：

血栓風(fēng)險的評估：目前多應(yīng)用房顫卒中風(fēng)險評分CHADS2和CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)，根據(jù)評分積分不同區(qū)分低、中、高危血栓風(fēng)險患者，CHA2DS2-VASc較之CHADS2評分系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)在于，CHA2DS2-VASc評分為0分的患者是真正低卒中風(fēng)險的，不需長期抗凝治療［10］。此外，急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者較之穩(wěn)定性冠心病患者，由于冠脈粥樣斑塊的糜爛、破裂導(dǎo)致血小板活化并斑塊破裂后釋放大量組織因子，因此血栓風(fēng)險更高［11］。

出血風(fēng)險的評估：房顫患者的HAS-BLED評分、HEMORR2HAGES評分、ATRIA評分以及評價靜脈血栓患者出血風(fēng)險的RIETE評分被用于評估患者出血風(fēng)險。對于長期口服華法林的患者，研究表明盡管HAS-BLED評分較之HEMORR2HAGES、ATRIA評分能更好地區(qū)分出血風(fēng)險的高低，但整體預(yù)測價值一般［12］；相比而言，預(yù)測ACS出血風(fēng)險的CRUSADE評分對心肌梗死患者大出血風(fēng)險的預(yù)測具有較好敏感性及準(zhǔn)確性［13，14］。一項(xiàng)納入1 391例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）并接受直接PCI患者的研究比較了包括CRUSADE、ACUITY-HORIZONS及ACTION評分在內(nèi)的幾種出血評分系統(tǒng)，結(jié)果顯示對于STEMI患者CRUSADE評分在預(yù)測患者院內(nèi)出血風(fēng)險方面具有良好的區(qū)分度，較之ACTION評分也有更好校準(zhǔn)度［13］。

3.2橋接抗凝治療的時機(jī)

根據(jù)2012美國胸科醫(yī)師協(xié)會血栓管理指南，需行橋接抗凝者，一般術(shù)前至少5 d停用華法林，監(jiān)測INR至1.5～1.8即可開始以LMWH或普通肝素橋接；在慢性腎臟病患者中推薦普通肝素，避免低分子肝素；術(shù)前4～6 h停用普通肝素，或24 h最后一次皮下低分子肝素；術(shù)后如沒有充分估計(jì)患者出血風(fēng)險及術(shù)后充分止血，不應(yīng)重新使用肝素或低分子肝素，高出血風(fēng)險患者術(shù)后充分止血2～3 d（48～72 h）后開始恢復(fù)腸外抗凝，如果出血時間超過72 h，則選擇低劑量肝素或VKA重新使用而非橋接療法。

3.3圍術(shù)期腸外抗凝治療方案

2014年歐洲心臟病學(xué)會心肌血運(yùn)重建指南中對長期口服抗凝藥物（VKA或新型口服抗凝藥）者行PCI提供了相關(guān)建議，但均基于C類證據(jù)：①擇期PCI者INR在治療范圍內(nèi)，考慮不選擇橋接抗凝及停用口服抗凝藥物方案，并且如果監(jiān)測圍術(shù)期INR＞2.5，則不需額外抗凝，否則應(yīng)于術(shù)中予腸外抗凝藥物；手術(shù)路徑優(yōu)先選擇經(jīng)橈動脈穿刺入路；除非緊急情況，一般應(yīng)避免使用GPI。②接受急診直接PCI者無論前一次口服抗凝藥物時間及劑量，均應(yīng)在急診PCI圍術(shù)期加用腸外抗凝藥物；如條件允許同樣優(yōu)選經(jīng)橈動脈穿刺入路；比伐盧定由于25 min即可起效且出血發(fā)生率低，較普通肝素或LMWH作為優(yōu)先考慮的腸外抗凝藥物，尤其對口服達(dá)比加群者；在口服Xa因子拮抗劑的患者腸外抗凝優(yōu)先考慮低分子肝素以避免交叉抗凝；除非緊急情況，一般避免使用GPI［15］。③指南中并未指出普通肝素、低分子肝素、比伐盧定等藥物在口服抗凝藥不停用患者術(shù)中劑量用法。

3.4PCI圍術(shù)期腸外抗凝藥物及劑量

結(jié)合目前指南，在此總結(jié)橋接抗凝治療行擇期PCI的患者及急診行直接PCI的患者不同情況下的圍術(shù)期腸外抗凝藥物方案。

3.4.1橋接抗凝治療的口服抗凝藥患者擇期PCI圍術(shù)期腸外抗凝藥物方案［15，16］

普通肝素：術(shù)前5 d停華法林，監(jiān)測INR值1.5～1.8時可開始，至術(shù)前4～6 h停用；橋接劑量為250 IU/kg，皮下注射，每日2次，監(jiān)測活化部分凝血酶凝血時間（aPTT）正常值1.5～2.0倍（50～70 s）；術(shù)中70～100 U/kg（不合用GPI時），50～70 U/kg（合用GPI時）靜脈給藥。術(shù)后充分止血后（至少48～72 h）重新與華法林橋接，或根據(jù)手術(shù)情況，充分止血后提前開始橋接，監(jiān)測INR。

低分子肝素：術(shù)前5 d停華法林，監(jiān)測INR值1.5～1.8時可開始，至術(shù)前24 h停用，橋接劑量為1 mg/kg ，q12h，皮下注射，肌酐清除率（CrCI）＜30 ml/min的腎功能不全者1 mg/（kg·d），75歲以上者0.75 mg/kg，q12h。術(shù)中靜脈應(yīng)用時，如已予足量依諾肝素至少2次，最后一次＜8 h，不額外予抗凝直接行PCI；如術(shù)前使用少于2次，或最后一次時間8～12 h，予0.75 mg/kg追加；如最后一次＞12 h，予0.75 mg/kg追加；給藥后至手術(shù)至少間隔30 min；不推薦普通肝素和低分子肝素交叉使用；術(shù)后充分止血（至少48～72 h）重新開始與華法林橋接治療，或根據(jù)手術(shù)情況，充分止血后提前開始橋接，監(jiān)測INR。

3.4.2口服抗凝藥患者急診直接PCI圍術(shù)期腸外抗凝藥物方案［16-18］

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTEACS）患者：①低分子肝素：在口服抗凝藥基礎(chǔ)上應(yīng)用至PCI術(shù)前；術(shù)前及術(shù)后1 mg/kg，q12h，皮下注射，CrCI＜30 ml/min的腎功能不全者1 mg/（kg·d），75歲以上者0.75 mg/kg，q12h；術(shù)中劑量用法及術(shù)后橋接時機(jī)同擇期PCI患者。②比伐盧定：適用于有造影證據(jù)明確冠脈病變診斷，同時擬早期行PCI者，負(fù)荷量0.1 mg/kg靜脈滴注，隨后予0.25 mg/（kg·h）；已行雙抗治療者比伐盧定不常規(guī)聯(lián)用GPI；已行比伐盧定治療者，PCI術(shù)中額外予負(fù)荷量0.5 mg/kg，靜注速度增至1.75 mg/（kg·h）；普通肝素抗凝擬予比伐盧定者，間隔30 min后予負(fù)荷量0.75 mg/kg，序貫1.75 mg/（kg·h）；腎功能估測CrCI＜30 ml/min者，序貫速度1 mg/（kg·h）。③普通肝素：在口服抗凝藥基礎(chǔ)上應(yīng)用至PCI術(shù)前，負(fù)荷量60 U/kg靜脈注射（不超過4 000 U），起始速度12 U/（kg·h）（不超過1 000 U/h）；根據(jù)aPTT監(jiān)測調(diào)整；術(shù)中50～70 U/kg（合用GPI時），ACT目標(biāo)值200～250 s；70～100 U/kg（不合用GPI時），ACT目標(biāo)250～300 s（HemoTec法）或300～350 s（Hemochron法）。術(shù)后橋接時機(jī)同低分子肝素。④磺達(dá)肝癸鈉：在口服抗凝藥基礎(chǔ)上應(yīng)用至PCI術(shù)前，2.5 mg/d皮下注射，為減少導(dǎo)管內(nèi)血栓形成風(fēng)險，術(shù)中必須靜脈追加普通肝素50～100 U/kg。負(fù)荷量指術(shù)前開始腸外抗凝時使用劑量，術(shù)后腸外抗凝劑量為維持劑量。

ST段抬高型心肌梗死患者：①比伐盧定：適用于有造影證據(jù)明確冠狀動脈病變診斷，同時擬早期行PCI者；負(fù)荷劑量0.1 mg/kg靜脈滴注，隨后予0.25 mg/（kg·h）；已行雙抗治療者不常規(guī)聯(lián)用GPI；已行比伐盧定治療者，PCI術(shù)中額外予負(fù)荷量0.5 mg/kg，靜注速度增至1.75 mg/（kg·h）；普通肝素抗凝擬予比伐盧定者，間隔30 min后予負(fù)荷量0.75 mg/kg，序貫1.75 mg/（kg·h）；腎功能估測CrCI＜30 ml/min者，序貫速度1 mg/（kg·h）。②普通肝素：在口服抗凝藥基礎(chǔ)上應(yīng)用至PCI術(shù)前，負(fù)荷量60 U/kg靜脈注射（不超過4000 U），起始速度12 U/（kg·h）（不超過1000 U/h），根據(jù)aPTT監(jiān)測調(diào)整劑量；術(shù)中靜脈劑量為50～70 U/kg（合用GPI時），ACT目標(biāo)值200～250 s；70～100 U/kg（不合用GPI時），ACT目標(biāo)250～300 s（HemoTec法）或300～350 s（Hemochron法）；術(shù)后橋接時機(jī)同NSTEACS患者。

3.4.32012中國PCI指南PCI術(shù)中抗凝藥物推薦（表1）［16］

表1　2012中國PCI指南PCI術(shù)中抗凝藥物推薦

4　總結(jié)與展望

從前述研究結(jié)果看，長期口服抗凝藥物患者PCI圍術(shù)期不停用口服抗凝藥、無腸外抗凝藥橋接的簡單策略可能是安全有效的，這既有其治療意義，也有著重要的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。但不可否認(rèn)的是，關(guān)于口服抗凝藥患者PCI圍術(shù)期的抗凝方案尚存在針對不同口服抗凝藥病因、不同PCI情境、不同PCI指征相關(guān)研究少、高質(zhì)量研究證據(jù)少、新型口服及腸外抗凝藥物相關(guān)研究缺乏等問題。因此，目前對于這類患者圍術(shù)期抗凝策略應(yīng)在綜合評估基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎地個體化決策。

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2016-06-16）

（編輯：王寶茹）

100037北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院國家心血管病中心阜外醫(yī)院冠心病診治中心

何源碩士研究生主要從事心血管內(nèi)科學(xué)研究Email：hey2013yuanh@163.com通訊作者：竇克非Email：drdoukefei@126.com

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1000-3614（2016）08-0813-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.021