52例原發(fā)性閉經(jīng)患者的細(xì)胞遺傳學(xué)及臨床特征分析

蔡雯，譚容容，吳潔

(江蘇省人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇省婦幼保健院婦產(chǎn)科，南京　210029)

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52例原發(fā)性閉經(jīng)患者的細(xì)胞遺傳學(xué)及臨床特征分析

蔡雯，譚容容，吳潔*

(江蘇省人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇省婦幼保健院婦產(chǎn)科，南京210029)

目的通過分析原發(fā)性閉經(jīng)患者的細(xì)胞遺傳學(xué)及臨床特征，探討原發(fā)性閉經(jīng)與染色體異常的關(guān)系。方法對2014年10月至2016年3月在江蘇省人民醫(yī)院婦科門診就診的52例原發(fā)性閉經(jīng)患者進(jìn)行染色體核型及臨床特征分析。結(jié)果52例原發(fā)性閉經(jīng)患者中染色體核型正常(46，XX)者27例，占51.92%(27/52)；核型異常者25例，占48.08%(25/52)。25例異常核型中，性染色體異常21例(84.00%，主要為45，XO、45，X嵌合體和46，XY)，常染色體異常4例(16.00%)。臨床診斷為特納綜合征(Turner’s 綜合征，16例)、46，XY單純性腺發(fā)育不全(Swyer’s綜合征，5例)、苗勒管發(fā)育不全綜合征(MRKH綜合征，8例)、嗅覺缺失綜合征(Kallmann’s 綜合征，4例)、特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥(IHH，15例)和常染色體異常(4例)。結(jié)論染色體異常是原發(fā)性閉經(jīng)的重要病因之一，其中性染色體異常最常見，包括Turner’s 綜合征和Swyer’s綜合征，而MRKH綜合征、Kallmann’s 綜合征以及IHH患者的核型正常。因此對原發(fā)性閉經(jīng)患者常規(guī)進(jìn)行染色體核型檢查重要且必要，早期行病因診斷，可為下一步臨床診治提供依據(jù)。

原發(fā)性閉經(jīng)；細(xì)胞遺傳學(xué)；染色體核型；臨床特征

【Abstract】

Objective：To investigate the relationship between the primary amenorrhea and chromosomal abnormalities through analysis of cytogenetic characteristics and clinical features in patients with primary amenorrhea.

Methods：The chromosomal karyotype detection and clinical characteristics of 52 patients with primary amenorrhea in the Department of Gynecology & Obstetrics of Jiangsu Province Hospital from October 2014 to March 2016 were analyzed.

Results：Twenty seven patients with normal karyotype (46，XX) were found in the 52 patients with primary amenorrhea，accounting for 51.92% (27/52). Twenty five patients were abnormal karyotype，and the proportion of which was 48.08% (25/52). The patients with abnormal karyotype included 21 patients with sex chromosome abnormalities (84.00%，21/25)，which were mainly for 45，XO，46，XY and 45，X chimera，and 4 patients with autosomal karyotype abnormalities (16.00%，4/25). Clinical diagnosis showed as Turner’s syndrome (16 patients)，46，XY pure gonadal dysgenesis (Swyer’s syndrome，5 patients)，Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (MRKH syndrome，8 patients)，anosmia syndrome (Kallmann’s syndrome，4 patients)，idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH，15 patients) and autosomal karyotype abnormalities (4 patients).

Conclusions：Chromosome abnormality is one of the important reasons of primary amenorrhea，of which sex chromosome abnormality is the most common，including Turner’s syndrome and Swyer’s syndrome，while the karyotype of MRKH syndrome，Kallmann’s syndrome and IHH is normal. Therefore the conventional karyotype examination in patients with primary amenorrhea is important and necessary. Early etiological diagnosis should be made in order to provide the basis for clinical diagnosis and treatment of primary amenorrhea.

(JReprodMed2016，25(9)：805-809)

原發(fā)性閉經(jīng)(primary amenorrhea)是指女性年齡超過14歲、第二性征未發(fā)育，或年齡超過16歲、第二性征已發(fā)育，月經(jīng)未來潮[1]。原發(fā)性閉經(jīng)發(fā)病率約為1/1 000，多為遺傳學(xué)因素或先天性發(fā)育異常引起，約30%患者伴有生殖道異常。本文通過對原發(fā)性閉經(jīng)患者進(jìn)行臨床特征與染色體核型的分析，探討原發(fā)性閉經(jīng)患者的染色體異常情況，為臨床上原發(fā)性閉經(jīng)的診斷與治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

收集2014年10月至2016年3月在江蘇省人民醫(yī)院婦科門診就診的52例原發(fā)性閉經(jīng)、社會性別及外生殖器表現(xiàn)為女性的患者進(jìn)行分析。初診年齡為14～33歲。就診原因主要為原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征發(fā)育不良、生長發(fā)育遲緩和原發(fā)性不孕等。記錄研究對象的一般情況及臨床特征。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意，并簽署同意書。

二、方法

收集患者外周血，染色體核型均采用細(xì)胞培養(yǎng)、G顯帶方法計(jì)算50個細(xì)胞，嵌合體病例計(jì)算100個細(xì)胞，畸變或嵌合體的核型最少有6個相同。

生殖激素的水平應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測定。

結(jié)　　果

一、一般臨床資料

本研究分析了52例原發(fā)性閉經(jīng)患者，平均年齡為(19.63±4.44)歲，體重指數(shù)(BMI)平均為(22.33±3.20)kg/m2。

對原發(fā)性閉經(jīng)患者的臨床診斷進(jìn)行分類，特納綜合征(Turner’s 綜合征，TS)占30.77%(16/52)，46，XY單純性腺發(fā)育不全(Swyer’s綜合征)占9.62%(5/52)，苗勒管發(fā)育不全綜合征(MRKH綜合征)占15.38%(8/52)，嗅覺缺失綜合征(Kallmann’s 綜合征，KS)占7.69%(4/52)，特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥(IHH)占28.85%(15/52)，常染色體異常占7.69%(4/52)(表1)。

25例染色體異常核型中主要為Turner’s綜合征和Swyer’s綜合征，分別占64.00%(16/25)和20.00%(5/25)，常染色體異常占16.00%(4/25)(表1)。

二、染色體核型檢測結(jié)果

52例原發(fā)性閉經(jīng)患者的染色體核型結(jié)果顯示，核型異常共25例，占48.08%。其中性染色體異常21例，占異常核型的84.00%，以45，XO、45，X嵌合體和46，XY較為多見，分別占全部異常核型的24.00%(6/25)、28.00%(7/25)和20.00%(5/25)；X染色體結(jié)構(gòu)異常的占12.00%(3/25)；常染色體異常的占16.00%(4/25)(表2)。

表1　52例原發(fā)性閉經(jīng)患者臨床特征分析

表2　52例原發(fā)性閉經(jīng)患者染色體核型分析

三、血清激素水平分析

所有患者的性激素檢查結(jié)果顯示：Turner’s綜合征患者的卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)升高而雌二醇(E2)降低，其中FSH>40 U/L有12例，F(xiàn)SH在10～40 U/L有4例；Swyer’s 綜合征患者FSH和LH均升高且E2降低，F(xiàn)SH>40 U/L；而KS和IHH患者的FSH、LH和E2水平較低，LH和FSH<1 U/L；MRKH綜合征和常染色體異常患者的性激素水平在正常范圍。

討　　論

原發(fā)性閉經(jīng)是婦科內(nèi)分泌疾病的一種臨床癥狀。我們在52例患者中共檢出染色體異常25例，占48.08%，其中性染色體異常21例，占核型異常的84.00%，提示性染色體異常是原發(fā)性閉經(jīng)患者的主要原因。我們的資料結(jié)果顯示，原發(fā)性閉經(jīng)異常核型以Turner’s綜合征和Swyer’s 綜合征為主，其次為MRKH綜合征、KS及IHH?，F(xiàn)將上述疾病的臨床特征與處理原則分析如下：

Turner’s綜合征在1959年被證實(shí)系性染色體畸變所致，由Turner在1938年首先報道。該病在新生女嬰中發(fā)病率為1/2 130[2]，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國發(fā)病率為1/2 900?；颊叩穆殉步M織被條束狀纖維所取代，故缺乏女性激素，臨床出現(xiàn)原發(fā)性閉經(jīng)和第二性征不發(fā)育，伴身材矮小、面部多痣、蹼頸、后發(fā)際低、腭高耳低、肘外翻及心臟畸形等。染色體核型主要為45，XO，此外可見多種嵌合體。性激素檢查常提示FSH>40 U/L，但也有些嵌合型患者的FSH在10～40 U/L范圍內(nèi)，LH也明顯升高，E2甚低。本研究中Turner’s綜合征占異常核型64.00%，略低于其他研究，考慮可能與研究對象的來源和病例數(shù)量有關(guān)。此外，本研究中見1例有“二尖瓣反流，三尖瓣反流”。

Swyer’s綜合征是指由于某些因素導(dǎo)致胚胎時期不同程度的性腺分化異常，是Swyer于1955年首次提出，是一種比較少見的性發(fā)育異常疾病。其發(fā)病率很低，約為 1/80 000[3]。臨床特征為原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征不發(fā)育、身材較高大、無睪丸、女性表型、正常苗勒管結(jié)構(gòu)和條索狀性腺[4]，其輸卵管、子宮和陰道發(fā)育正常。染色體核型檢查為46，XY。生殖激素檢查示FSH>40 U/L，LH也顯著高于正常水平，E2水平低。本病性腺腫瘤的發(fā)病率為20%～30%，40歲時可達(dá)80%[3]，以性母細(xì)胞瘤和無性細(xì)胞瘤多見。由于該病臨床較少見，臨床醫(yī)生對此認(rèn)識不足，往往延誤診斷及治療[5]。本文中5例患者有4例已行腹腔鏡下性腺切除手術(shù)，術(shù)后病理均提示為輸卵管、附睪、睪丸樣組織以及原始性腺組織等。

MRKH綜合征由Mayer提出來，Rokitansky后來發(fā)表一篇病例報道。1910年，Küster寫出了首篇該綜合征的綜述。Hauser和Schreiner在1961年首次以Mayer-Rokitansky-Küster綜合征命名該病，最后加入Hauser，成為MRKH的正式命名。該病發(fā)生率約為1/4 500[6]。由于胚胎時期中腎管正常退化，但雙側(cè)副中腎管形成子宮段未融合或融合后不久即停止發(fā)育，從而導(dǎo)致先天性無子宮、始基子宮及其他子宮畸形，伴有無陰道或陰道上端閉鎖。第二性征發(fā)育正常，輸卵管、卵巢正常，有排卵。染色體核型和性激素檢查正常，有時可合并泌尿生殖道發(fā)育異常。本研究中見2例一側(cè)腎缺如，腎功能目前正常。目前研究證實(shí)，苗勒管發(fā)育異常可能是一種與環(huán)境相關(guān)的多基因/多因素疾病，并且有家族遺傳性傾向和聚集性[7-8]，值得重視。

IHH的原因尚不明確，一部分可能是因基因突變導(dǎo)致的中樞性閉經(jīng)，其促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元胚胎期未能從嗅板向下丘腦成功遷移，導(dǎo)致下丘腦完全或部分性喪失合成及分泌GnRH的能力，造成腺垂體促性腺激素細(xì)胞不能夠完成正常脈沖分泌，進(jìn)而影響卵巢功能出現(xiàn)系列性腺功能減退癥狀[9]。若合并嗅覺障礙即為Kallmann’s 綜合征，該綜合征是1944年由Kallmann報道9例家族性性腺功能減退合并嗅覺喪失或減退而得名[10]。本病男女均可發(fā)病，男性發(fā)病率約為1/10 000，女性發(fā)病率約為1/50 000。臨床表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征發(fā)育異常、嗅覺減退或喪失，但女性內(nèi)生殖器分化正常。染色體核型正常。由于下丘腦合成和分泌GnRH缺陷或下降，導(dǎo)致FSH特別是LH的分泌功能低下，因此LH和FSH<1 U/L，E2水平也低下。目前證實(shí)Kallmann's綜合征是由于Xp22.3的 KAL-1 基因缺陷所致，特發(fā)性低Gn性閉經(jīng)部分是由于GnRH-受體1基因突變所致[11]。本病需與46，XX單純性腺發(fā)育不全鑒別，后者其性激素檢查的FSH、LH明顯升高而E2水平低。

原發(fā)性閉經(jīng)對患者及其家庭影響巨大，目前臨床上主要是激素治療(HRT)和手術(shù)治療。對于Turner's綜合征、Kallmann's綜合征和IHH，主要通過HRT促進(jìn)生殖器官和第二性征的發(fā)育，防治骨質(zhì)疏松和心血管疾病的發(fā)生。用藥之前建議行手腕部的X攝片了解骨齡，并采用青春期小劑量雌激素誘導(dǎo)療法及隨后周期性雌孕激素治療[12]。最新研究證實(shí)，雄激素對于促進(jìn)青春期生長發(fā)育有效[13]，可考慮同時應(yīng)用雄激素。對于MRKH綜合征患者，主要是通過陰道成形術(shù)以滿足性生活需求。Swyer’s綜合征和45，XO/46，XY嵌合體，因?yàn)楹琘染色體，具有性腺腫瘤的高危因素，處理以預(yù)防性性腺切除為原則[14]。

在生育方面，卵母細(xì)胞捐贈是目前已在世界范圍內(nèi)迅速普及的一項(xiàng)輔助生育技術(shù)，它為一些年齡大、卵巢功能減退、卵巢早衰(POF)、卵巢切除手術(shù)、染色體異常和反復(fù)試管嬰兒助孕失敗的患者提供了妊娠的機(jī)會[15]。因Turner's綜合征患者性腺發(fā)育不良，有效的治療可通過贈卵體外受精-胚胎移植(IVF-ET)實(shí)現(xiàn)生育；對于Swyer’s綜合征，可在手術(shù)后行贈卵IVF-ET；MRKH綜合征患者先天性無子宮或僅是始基子宮，自然妊娠無望，但國外已有報道首例MRKH綜合征的患者子宮移植后的活產(chǎn)，2015年國內(nèi)也首例報道將母親子宮移植給先天性無子宮無陰道的女兒的手術(shù)獲得成功，這無疑給包括MRKH綜合征在內(nèi)的先天性無子宮的患者帶來了一線光明，因此子宮移植在未來也許會成為這些患者的選擇；Kallmann's綜合征和IHH患者可采用誘發(fā)排卵的方法獲得妊娠[16]，必要時行輔助生殖技術(shù)。另本研究中的4例常染色體異常，為倒位或易位攜帶者，雖表型和智力一般正常，但其子代發(fā)生流產(chǎn)、死胎、畸形的幾率較高，所以應(yīng)在孕前行遺傳學(xué)咨詢，在孕早期行產(chǎn)前診斷。

總之，染色體異常是原發(fā)性閉經(jīng)的重要原因之一，主要表現(xiàn)為Turner's綜合征和Swyer’s綜合征，而MRKH綜合征、KS以及IHH核型可正常。因此對原發(fā)性閉經(jīng)患者常規(guī)進(jìn)行核型檢查是重要的且是必要的，早期行病因診斷，盡早行HRT和手術(shù)治療，綜合評估，關(guān)注預(yù)后及子代患病的風(fēng)險，提高生活質(zhì)量，使更多原發(fā)性閉經(jīng)的患者獲益。

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[編輯：侯麗]

Analysis of cytogenetic and clinical characteristics in the 52 patients with primary amenorrhea

CAI Wen，TAN Rong-rong，WU Jie*

DepartmentofGynecology&Obstetrics，JiangsuProvinceHospital/TheFirstAffiliatedHospitalwithNanjingMedicalUniversity，JiangsuWomen&ChildrenHealthHospital，Nanjing210029

Primary amenorrhea；Cytogenetics；Chromosomal karyotype；Clinical characteristics

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.008

2016-04-28；

2016-05-17

蔡雯，女，江蘇鹽城人，碩士研究生，生殖內(nèi)分泌專業(yè).(*

)