雷迪帕韋-索非布韋治療丙肝肝硬化的療效與安全性研究

龍?jiān)畦T　譚英征　李丹　趙斌　傅金球　周青　傅京力　趙韻華

雷迪帕韋-索非布韋治療丙肝肝硬化的療效與安全性研究

龍?jiān)畦T譚英征李丹趙斌傅金球周青傅京力趙韻華

目的探究雷迪帕韋（Ledipasvir）-索非布韋（Sofosbuvir）治療丙肝肝硬化的療效與安全性。方法選擇株洲市中心醫(yī)院自購(gòu)藥物治療的80例株洲市丙型肝硬化患者，HCV-RNA水平≥80 IU/mL，肝硬化Child-Pugh分級(jí)屬于A級(jí)，將患者分為肝硬化代償期組和肝硬化失代償期組，給與雷迪帕韋-索非布韋治療，定量分析患者血清中HCV-RNA水平，檢測(cè)患者病毒學(xué)應(yīng)答情況。分析肝纖維化標(biāo)志物水平，記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)情況。結(jié)果接受雷迪帕韋-索非布韋治療后肝硬化代償期組和肝硬化失代償期組有效率均為100%，其中肝硬化代償期組HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率（71.05%）高于肝硬化失代償期組（66.67%），代償期組和肝硬化失代償期組EVR、ETVR和SVR均發(fā)生改變，比例均高于85%，治療后兩組PC III和HA水平均顯著低于治療前。治療后兩組患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率分別為4.76%和7.89%，包括2例疲乏，1例頭痛，1例惡心和1例腹瀉。結(jié)論雷迪帕韋-索非布韋治療丙肝肝硬化具有更好的療效，且安全性較高。

索非布韋；雷迪帕韋；聯(lián)合用藥；丙肝肝硬化；慢性丙型肝炎病毒治療

慢性丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，HCV患者極易發(fā)生肝硬化甚至肝癌，造成患者生存率降低，預(yù)后較差［1］。目前臨床中治療慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）的標(biāo)準(zhǔn)療法是聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg-IFN）聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）注射治療，但是皮下注射干擾素可導(dǎo)致患者產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，且不便于臨床處理，目前已被禁止用于肝硬化治療［2］。2014年10月10日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了美國(guó)吉利德Gilead公司的藥品雷迪帕韋-索非布韋（Ledipasvir and Sofosbuvir，商品名Harvoni片劑）上市，在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中，本藥品對(duì)于治療基因1型慢性丙型肝炎HCV成年患者具有良好的治療效果［3］，本文中主要研究其治療丙肝肝硬化的療效與安全性。

材料與方法

一、一般資料

選擇2015年3月至2015年9月我院自購(gòu)藥物治療的80例株洲市丙型肝炎肝硬化患者，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)及傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)2004年修訂的《丙型肝炎防治指南》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男性44例，女性36例，年齡18 ～63歲，平均（36.74±13.03）歲，病程5～22年。所有患者血清HCV抗體陽(yáng)性＞6個(gè)月且HCV-RNA水平≥80 IU/mL，病毒分型均為基因1型，肝硬化Child-Pugh分級(jí)屬于A級(jí)為肝硬化代償期組，肝硬化Child-Pugh分級(jí)屬于B、C級(jí)為肝硬化失代償期組，其他并發(fā)病控制良好至少3個(gè)月以上。其中肝硬化代償期患者38例，其中男性22例，女性16例，年齡18～60歲，平均（33.49±15.61）歲，病程7～22年。肝硬化失代償期患者42例，其中男性22例，女性20例，年齡20 ～63歲，平均（33.99±13.86）歲，病程5～21年。排除其他肝炎病毒重疊感染、重癥肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝炎、寄生蟲(chóng)肝病、酒精性肝病等患者。

結(jié)果

一、兩組HCV-RNA改變情況

通過(guò)分析HCV-RNA水平發(fā)現(xiàn)，接受雷迪帕韋-索非布韋治療后第4周肝硬化代償期組和失代償期組的HCVRNA轉(zhuǎn)陰率分別為71.05%和66.67%，接受治療后第12周HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率分別為84.21%和85.71%，接受治療后第24周HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率均為100%，見(jiàn)表1。

表1　兩組HCV-RNA轉(zhuǎn)陰情況比較［n（%）］

二、兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況的變化

通過(guò)分析兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況，發(fā)現(xiàn)雷迪帕韋-索非布韋治療可以促進(jìn)肝硬化代償期組EVR（86.84%）、ETVR （100%）和SVR（94.74%）和肝硬化失代償期組的EVR （100%）、ETVR（95.24%）和SVR（90.48%）的改善情況，隨著治療結(jié)束，兩組患者均出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答減弱情況，見(jiàn)表2。

表2　兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況比較［n（%）］

三、兩組肝纖維化標(biāo)志物的變化

通過(guò)比較血清中Ⅲ型前膠原（PCⅢ）和透明質(zhì)酸（HA）發(fā)現(xiàn)，治療前肝硬化失代償期組和肝硬化代償期組的PCⅢ和HA水平無(wú)顯著差異，治療后PCⅢ和HA水平均顯著低于治療前。并且肝硬化失代償期組治療后PCⅢ和HA水平顯著低于肝硬化代償期組（P＜0.001），見(jiàn)表3。

四、兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)情況

肝硬化失代償期組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率為4.76%，包括1例疲乏和1例頭痛。肝硬化代償期組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率為7.89%，包括1例疲乏，1例惡心和1例腹瀉。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)表4。

討論

表3　兩組肝纖維化標(biāo)志物的變化（±s，μg/L）

表3　兩組肝纖維化標(biāo)志物的變化（±s，μg/L）

注：*與治療前相比，P＜0.001，#與肝硬化代償期組相比，P＜0.001。

組別nPCⅢt值P值HAt值P值治療前治療后治療前治療后肝硬化代償期組38105.3±5.649.8±3.7*50.97＜0.001327.9±44.8141.6±23.1*22.78＜0.001肝硬化失代償期組42107.5±3.932.4±3.6*#91.70＜0.001324.6±37.494.7±8.5*#38.85＜0.001 t值-1.120821.27--0.558812.35--P值-0.2658＜0.001--0.7207＜0.001--

丙型病毒肝炎是嚴(yán)重危害患者的健康和生命的疾病，我國(guó)HCV感染率高達(dá)3%，其中約1/3的患者可能惡化發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。發(fā)生肝硬化的患者中，每年將有3%～5%患者癌變，即使是代償期患者，每年有10%的患者肝功能惡化為失代償，10年內(nèi)死亡率高達(dá)80%［6］。

表4　兩組不良反應(yīng)情況比較（n）

HCV感染肝細(xì)胞后，依賴(lài)HCV特異性NS5B聚合酶產(chǎn)生子代RNA，在宿主細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)增，而HCV蛋白則被HCV特異性的NS5A蛋白酶剪切并活化［7］。因副作用太大，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案干擾素+利巴韋林是禁用的，而雙環(huán)醇加病毒唑療法的療效則不夠理想，因此丙肝肝硬化患者迫切需要得到積極安全有效的治療，新型抗丙肝病毒治療的藥物也亟需研究［8］。目前針對(duì)丙肝病毒治療的靶點(diǎn)主要存在于丙肝病毒RNA的非結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)域，在丙肝病毒復(fù)制過(guò)程中，N3解旋酶、NS5A和NS5B發(fā)揮重要作用，因此目前治療藥物主要是通過(guò)抑制這三種酶的活性達(dá)到抗病毒效果。

2014年10月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的吉利德Gilead公司的Harvoni片劑上市用于成年患者治療基因1型慢性丙型肝炎HCV，其主要成分是索非布韋（Sofosbuvir）和雷迪帕韋（Ledipasvir）。其中索菲布韋已經(jīng)被多次應(yīng)用于臨床治療丙型肝炎，它是一種核苷聚合酶抑制劑，口服制劑，可有效避免皮下注射引發(fā)的不良反應(yīng)如皮疹等。研究發(fā)現(xiàn)索菲布韋可以用于治療慢性丙型肝炎，聯(lián)合利巴韋林治療時(shí)可有效緩解HCV基因型1、2、3型患者癥狀［9］。雷迪帕韋是針對(duì)HCV特異性NS5A蛋白酶的抑制劑，旨在通過(guò)抑制HCV蛋白的活化治療慢性丙型肝炎［10］。但是在美國(guó)，索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋治療的費(fèi)用高達(dá)16.8萬(wàn)美元。2015年3月吉立德公司授權(quán)的仿制品開(kāi)始銷(xiāo)售，Sovaldi的藥價(jià)已經(jīng)開(kāi)始暴跌。在東南亞國(guó)家的價(jià)格相當(dāng)于12周療程900美元，與將要上市的獲得吉列德授權(quán)的印度仿制藥的計(jì)劃定價(jià)相同。一些印度大型仿制藥公司與吉列德簽署了授權(quán)協(xié)議，吉列德允許他們?cè)?1個(gè)最窮國(guó)家銷(xiāo)售低價(jià)的Sovaldi仿制藥，但中國(guó)不在此列。然而“格列衛(wèi)”事件為國(guó)內(nèi)患者提供了轉(zhuǎn)機(jī)，株洲市的丙肝肝硬化患者通過(guò)多種渠道，從印度等東南亞國(guó)家購(gòu)得該藥。因此本文中主要研究2015年3月至2015年9月自購(gòu)藥物治療的丙型肝硬化患者的治療療效。

通過(guò)分析HCV-RNA水平發(fā)現(xiàn)，接受雷迪帕韋-索非布韋治療后24周肝硬化代償期組和肝硬化失代償期組HCVRNA轉(zhuǎn)陰率均可達(dá)到100%，說(shuō)明索非布韋-雷迪帕韋治療可以更有效的抑制HCV的復(fù)制，可以用于治療不同時(shí)期的肝硬化，且對(duì)肝硬化代償期患者療效更好。進(jìn)而我們分析了兩組患者病毒學(xué)應(yīng)答情況，發(fā)現(xiàn)肝硬化代償期組和肝硬化失代償期組EVR、ETVR和SVR均發(fā)生改變，比例均高于85%，持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答減弱就意味著臨床治愈，因此這個(gè)結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明雷迪帕韋-索非布韋治療可以更有效的抑制HCV病毒的活力。此外，雷迪帕韋-索非布韋治療對(duì)肝硬化代償期組（86.84%）和肝硬化失代償期組（100%）早期病毒學(xué)應(yīng)答的療效具有顯著性差異（P＜0.05），有助于臨床中對(duì)肝硬化患者進(jìn)行較好的分型治療。肝硬化過(guò)程中伴隨著嚴(yán)重的組織纖維化過(guò)程，血清中Ⅲ型膠原增加而Ⅱ型膠原減少。本文中通過(guò)比較血清中Ⅲ型前膠原（PCⅢ）和透明質(zhì)酸（HA）發(fā)現(xiàn)，治療前肝硬化失代償期組和肝硬化代償期組的PCⅢ和HA水平無(wú)顯著差異，治療后PCⅢ和HA水平均顯著低于治療前，說(shuō)明雷迪帕韋-索非布韋治療可以緩解丙肝肝硬化情況。通過(guò)統(tǒng)計(jì)兩組患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況發(fā)現(xiàn)雷迪帕韋-索非布韋治療肝硬化失代償期組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率為4.76%，包括1例疲乏和1例頭痛。肝硬化代償期組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率為7.89%，包括1例疲乏，1例惡心和1例腹瀉。不良反應(yīng)概率較低，因此雷迪帕韋-索非布韋治療肝硬化相較于傳統(tǒng)治療方案不良反應(yīng)較少，安全性相對(duì)較高。

總之，與傳統(tǒng)療法相比，雷迪帕韋-索非布韋治療丙肝肝硬化具有更好的療效，且安全性較高。

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（本文編輯：李躍）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.03.022

412007株洲市中心醫(yī)院

二、治療方案

根據(jù)病人病情分為肝硬化代償期組（38例）和肝硬化失代償期（42例）。兩組均進(jìn)行雷迪帕韋-索非布韋治療，商品名Harvoni片劑（美國(guó)吉利德公司）400 mg（1片），1次/d。療程24周。

三、檢測(cè)指標(biāo)

實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前分別檢測(cè)患者的肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、肝抗原譜、腹部超聲心電圖等，各項(xiàng)目均采用全自動(dòng)分析儀進(jìn)行，育齡女性排除妊娠，治療過(guò)程中每2周檢查一次，并對(duì)患者不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。各組患者治療前在年齡性別和常規(guī)檢測(cè)結(jié)果中不存在顯著性差異。另外，分別于治療前、治療后第4、12、24周收集患者血液樣品，利用HCV-RNA定量試劑盒檢測(cè)血液中HCV-RNA表達(dá)情況。

四、療效評(píng)估

參照《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》［5］中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定：①HCV-RNA（-）為轉(zhuǎn)陰，說(shuō)明療效顯著，明顯下降為好轉(zhuǎn)；②肝纖維化標(biāo)志物下降＞40%；③生化項(xiàng)目好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常；④超聲下門(mén)靜脈主干內(nèi)徑及脾臟厚度縮小。以上4項(xiàng)均符合為有效。

五、病毒學(xué)應(yīng)答評(píng)估

早期病毒學(xué)應(yīng)答（early virus response，EVR）：治療12周時(shí)血清HCV-RNA呈陰性；治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（endtreatment virusre response，ETVR）：治療結(jié)束時(shí)血清HCVRNA含量小于檢測(cè)小于80 IU/mL；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）：治療結(jié)束后至少隨訪(fǎng)24周時(shí)血清HCV-RNA定量檢測(cè)小于80 IU/mL。

六、統(tǒng)計(jì)方法

2015-09-09）