不同劑量鹽酸右美托咪定對犬機械通氣相關(guān)性肺損傷模型中炎性因子表達(dá)的影響*

李　鵬，　陳丹丹，　陳彰強，　李　霞，　楊文超，　彭曉紅

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院麻醉科，武漢　430022

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實驗研究

不同劑量鹽酸右美托咪定對犬機械通氣相關(guān)性肺損傷模型中炎性因子表達(dá)的影響*

李鵬，陳丹丹，陳彰強，李霞，楊文超，彭曉紅△

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院麻醉科，武漢430022

目的建立犬機械通氣相關(guān)性肺損傷模型，評價不同劑量鹽酸右美托咪定對犬機械通氣相關(guān)性肺損傷炎性因子表達(dá)的影響。方法健康比格犬30只，體重10～12 kg，采用隨機數(shù)字表法，將其隨機分為5組(n=6)：正常對照組(C)，機械通氣(MV)組和不同劑量鹽酸右美托咪定組(Dex1～3組)。C組行氣管插管術(shù)自主呼吸，MV組呼吸機機械通氣4 h，吸入氧濃度50%、通氣頻率15次/min、潮氣量20 mL/kg、PEEP 2 cmH2O。Dex1～3組在行機械通氣前20 min內(nèi)靜脈泵入右美托咪定0.5、1.0、2.0 μg/kg負(fù)荷劑量5 mL，繼以0.5、1.0、2.0 μg/(kg·h)泵入維持4 h。分別于基礎(chǔ)狀態(tài)、MV1h、MV2h、MV4h取頸靜脈血，測定血清中NO水平，取頸動脈血測定PaO2。機械通氣4 h后頸動脈放血處死動物，測定肺組織濕重/干重比(W/D)，髓過氧化物酶(MPO)活性，RT-PCR檢測肺組織NF-κB mRNA、TNF-α mRNA、iNOS mRNA表達(dá)。結(jié)果與基礎(chǔ)值相比，MV2h、MV4h的PaO2顯著降低(均P<0.05)；與C組比較，其他各組肺組織W/D顯著性增高(均P<0.05)，MPO活性顯著性增高(均P<0.05)；與MV組比較，DEX2、3兩組MPO活性顯著性降低(均P<0.05)。與基礎(chǔ)值相比，機械通氣導(dǎo)致血清NO水平顯著增高(P<0.05)；與MV組比較，Dex2和Dex3組在機械通氣2 h及4 h血清NO水平顯著降低(均P<0.05)。與C組比較，MV組肺組織NF-κB mRNA、TNF-α mRNA和iNOS mRNA表達(dá)增加(均P<0.05)；與MV組比較，Dex各組肺組織NF-κB mRNA、TNF-α mRNA和iNOS mRNA表達(dá)均降低(均P<0.05)。結(jié)論鹽酸右美托咪定可降低犬機械通氣相關(guān)性肺損傷炎性因子的表達(dá)。

鹽酸右美托咪定；機械通氣；肺損傷；炎性因子

鹽酸右美托咪定是一種高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，具有抑制交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛等作用。越來越多的研究證明右美托咪定在器官缺血、缺氧性損傷中具有器官保護作用。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞細(xì)胞因子的生成，降低非特異性的炎癥反應(yīng)[1-2]，然而右美托咪定對犬機械通氣相關(guān)性肺損傷(VILI)中炎性因子表達(dá)的影響尚無定論，與之相關(guān)的研究也少見報道。因此，我們采用大動物實驗，構(gòu)建機械通氣相關(guān)性肺損傷模型，并給予不同劑量的右美托咪定進行干預(yù)，從而評價右美托咪定對犬機械通氣相關(guān)性肺損傷炎性因子表達(dá)的影響，為臨床提供有價值的參考。

1　材料與方法

1.1材料

主要試劑：鹽酸右美托咪定，江蘇恒瑞藥業(yè)；iNOS引物、TNF-α引物，NF-κB引物，由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司提供；SDS-PAGE、凝膠制備試劑盒、細(xì)胞總蛋白提取試劑盒由谷歌生物公司提供；Actin，Santa公司；GAPDH，Santa公司；PMSF(100 mmol/L)、磷酸化蛋白酶抑制劑、5×蛋白上樣緩沖液、麗春紅染液、考馬斯亮藍(lán)G-250染液、抗體洗脫液、顯影、定影液、ECL液由谷歌生物公司提供；膠片，Kodak公司；牛血清白蛋白(BSA)，Roche公司；脫脂奶粉，國產(chǎn)；PVDF膜0.45 μm，Millipore公司；蛋白Marker(10～170 kD)，F(xiàn)ermentas公司；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒，Invitrogen公司，美國；SYBR qPCR mix，TOYOBO公司，日本；NO ELISA試劑盒，上海博谷生物科技有限公司；MPO試劑盒，南京建成生物工程研究所。

主要儀器：動物天平UX8200，日本島津；電子天平，PR203-B，梅特勒-托利多(上海)公司；低溫離心機，5415R，Eppendorf公司，美國；低溫冰箱ELT-B，Cryostar公司，美國；動物呼吸機，DW-2000，中國上海；電熱鼓風(fēng)干燥箱，CS-101-2 AB，重慶實驗設(shè)備廠；多功能生命監(jiān)護儀，Marquette series2000，Marquette公司，美國；紫外分光光度計，752-P，上?，F(xiàn)科儀器有限公司；臺式離心機，TGL-16c，上海安亭科學(xué)儀器廠；冷凍離心機，純水儀，AJC-0501-P，重慶艾科浦公司；磁力攪拌器，79-1，常州澳華儀器有限公司；脫色搖床，WD-9405A，北京六一儀器廠；電泳儀，DYY-6C，北京六一儀器廠；水浴鍋，TL-420D，姜堰市天力醫(yī)療器械有限公司；暗匣，AX-Ⅱ，廣東粵華醫(yī)療器械廠有限公司；封口機，PF PF-S-200，溫州市江南機械廠；450 nm酶標(biāo)儀，SLAN，上海宏石醫(yī)療科技有限公司；血氣分析儀，ABL80，F(xiàn)LEX美國i-STAT公司。

實驗動物：健康成年比格犬30只，體重10～12 kg，由我院實驗動物中心提供。造模前2周常規(guī)喂養(yǎng)，前1晚禁食不禁飲。

1.2方法

動物分組和模型建立：用隨機數(shù)字表法將實驗動物均分成5組(n=6)：正常對照組(C)，機械通氣(MV組)和不同劑量右美托咪定組(Dex1～3組)。構(gòu)建機械通氣相關(guān)性肺損傷模型：開放犬腕關(guān)節(jié)以上內(nèi)側(cè)靜脈置管，戊巴比妥鈉30 mg/kg，阿托品0.05 mg/kg靜脈麻醉，仰臥位固定動物，開放頸靜脈置管取血，連接心電監(jiān)護儀開放靜脈通道，頸部伸直，使口腔與氣管成一直線，將犬的上下頜拉開，用舌鉗夾住犬舌稍向外拉。使用喉鏡伸入喉部，輕挑會厭，暴露聲門，行氣管插管術(shù)，插入5.0號氣管導(dǎo)管。通氣，聽診雙肺，確定在主支氣管，固定，連接動物呼吸機行機械通氣，吸入氧濃度50%，通氣頻率15次/min，潮氣量20 mL/kg，PEEP 2 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，麻醉維持采用靜注戊巴比妥鈉2 mg/(kg·h)，生理鹽水6 mL/(kg·h)維持。C組自然呼吸空氣4 h；MV組呼吸機機械通氣4 h；Dex1～3組氣管插管前20 min內(nèi)靜脈輸注右美托咪定0.5、1.0、2.0 μg/kg負(fù)荷劑量5 mL，0.5、1.0、2.0 μg/(kg·h)維持4 h。

PaO2測定：分別于基礎(chǔ)狀態(tài)、MV1h、MV2h、MV4h采集頸動脈血樣1 mL，采用全自動血氣分析儀測定PaO2。

肺組織濕重/干重比測定：MV4h頸動脈放血處死動物，取右肺上葉部分組織，吸水紙吸干表面水分和血液，采用電子天平稱濕重，置于80℃烘箱內(nèi)烘干24 h至恒重，稱干重，計算肺組織濕重/干重比(W/D)。

肺組織髓過氧化物酶(MPO)活性測定：MV4h頸動脈放血處死動物，取右肺上葉部分組織，按重量體積比1∶19加入緩沖液制備5%組織勻漿，測定MPO活性。肺組織MPO活性反映肺組織中中性粒細(xì)胞浸潤程度，具體步驟按試劑盒說明操作。

ELISA法檢測血清中NO含量：分別于基礎(chǔ)狀態(tài)、MV1h、MV2h、MV4h采集靜脈血樣5 mL，3 000 r/min離心15 min收集血清，-80℃保存，備測。取出凍存標(biāo)本，加入一定量的生理鹽水，用手工或勻漿器將標(biāo)本勻漿充分。離心20 min左右(2 000～3 000 r/min)。吸取收集上清分裝。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)方法測定血清NO水平及比值，操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒(R&D，USA)說明書進行。

半定量PCR法檢測肺組織NF-κB mRNA，TNF-α mRNA，iNOS mRNA的表達(dá)水平：MV4h頸動脈放血處死動物，取右肺上葉部分組織備用。采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測肺組織NF-κB mRNA，TNF-α mRNA，iNOS mRNA的表達(dá)。操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

2　結(jié)果

2.1各組犬機械通氣各時點動脈血PaO2的變化

各機械通氣組與基礎(chǔ)值相比，MV2h、MV4h時的PaO2顯著降低(均P<0.05)。右美托咪定各劑量組與MV組比較，PaO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

表1　各組犬機械通氣各時點動脈血PaO2的

與C組比較，aP<0.05。與基礎(chǔ)值比較，bP<0.05

2.2各組犬肺組織濕干重比(W/D)的比較

C組(4.05±0.51)U/克組織濕重，MV組(5.81±0.33)U/克組織濕重，Dex1組(5.72±0.47)U/克組織濕重，Dex3組(5.65± 0.45)U/克組織濕重。與C組比較，其他各組肺組織在通氣4 h后W/D顯著性增高(均P<0.05)。

2.3各組犬肺組織MPO活性的比較

各組MPO活性如下：C組(0.78±0.09)U/g，MV組(1.62±0.18)U/g，Dex1組(1.58±0.14)U/g，Dex2組(1.28±0.15)U/g，Dex3組(1.01±0.14)U/g。與C組比較，其他各組肺組織MPO活性顯著性增高(均P<0.05)。與MV組比較，Dex2、Dex3兩組MPO活性顯著性降低(均P<0.05)。

2.4各組犬機械通氣各時點血清NO含量的變化

與基礎(chǔ)值相比，機械通氣能導(dǎo)致血清NO水平顯著增高(P<0.05)。與MV組比較，Dex2和Dex3組在機械通氣2 h及4 h血清NO水平顯著降低(均P<0.05)(表2)。

表2　各組犬機械通氣各時點血清NO含量變化的比較

與C組比較，aP<0.05；與基礎(chǔ)值比較，bP<0.05；與MV組比較，cP<0.05

2.5各組犬肺組織NF-κB mRNA、TNF-α mRNA、iNOS mRNA的表達(dá)水平的比較

與C組比較，MV組肺組織NF-κB mRNA、TNF-α mRNA和iNOS mRNA表達(dá)增加(均P<0.05)；與MV組比較，Dex各組肺組織NF-κB mRNA、TNF-α mRNA和iNOS mRNA表達(dá)均降低(均P<0.05)(表3，圖1)。

3　討論

VILI是指在呼吸機應(yīng)用過程中，在機械通氣諸多因素和患者肺部原發(fā)病的共同作用下導(dǎo)致的肺組織損傷。VILI的類型分為氣壓傷、容積傷、不張傷

分組NF-κBTNF-αiNOSC組0.52±0.080.69±0.060.51±0.04MV組2.01±0.31a2.55±0.38a2.02±0.32aDex1組1.53±0.23ab1.98±0.29ab1.52±0.21abDex2組1.12±0.18ab1.55±0.22ab1.32±0.19abDex3組0.89±0.12ab0.99±0.13ab0.97±0.15ab

與C組比較，aP<0.05；與MV組比較，bP<0.05

圖1　各組犬肺組織NF-κB mRNA、TNF-α mRNA、iNOS mRNA表達(dá)水平的比較Fig.1 Comparison of NF-κB，TNF-α and iNOS mRNA expression levels in dogs undergoing mechanical ventilation

和生物傷4種。有學(xué)者通過調(diào)節(jié)PEEP時肺泡壓力的大小成功建立VILI的氣壓傷模型[1]。容積傷指因高容量通氣使肺泡過度膨脹和過度牽拉引起的肺泡損傷，主要與潮氣量過大有關(guān)[2]。大潮氣量機械通氣可致肺彌漫性損傷和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加。董春山等[3]研究了機械通氣時不同潮氣量對動物肺的影響，結(jié)果表明大潮氣量組的肺部均出現(xiàn)病理改變，損傷較小潮氣量組明顯。不張傷指肺泡周期性開放與關(guān)閉引起的剪切力造成的肺損傷。生物傷指在機械傷(氣壓傷、容積傷、剪刀力等)的基礎(chǔ)上，大量炎性細(xì)胞和炎性因子作用于肺組織導(dǎo)致的炎性損傷。其機制是機械損傷激活各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL-1，IL-6等)、腫瘤壞死因子(TNF)和NF-κB等的釋放，后者激活中性粒細(xì)胞，使白細(xì)胞向肺組織趨化、聚集，引發(fā)肺部炎性反應(yīng)[4]。VILI早期出現(xiàn)機械傷，包括氣壓傷、容積傷、不張傷等，隨著病情進展，機械傷可通過機械刺激激活肺組織細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致各炎性因子釋放，引起肺部炎性損傷，即生物傷。

右美托咪定是一種新型、高選擇性α2-腎上腺素能受體激動劑，它與α2、α1-腎上腺素能受體結(jié)合比例約為1 600∶1，具有鎮(zhèn)靜催眠、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感活性且無呼吸抑制的藥理性質(zhì)。除上述特點外右美托咪定還具有其它方面的重要應(yīng)用，如神經(jīng)保護[5-6]、心肌保護[7]和腎臟保護作用[8]

研究證明，VILI的模型可通過多種方式來制作，包括：①采用高通氣壓力(45 cmH2O)升高氣道內(nèi)壓造成肺氣壓傷；②采用大潮氣量(40～65 mL/kg)使肺泡過度膨脹和過度牽拉引起肺的容積傷；③采用氣管內(nèi)應(yīng)用氮芥、肺泡灌洗等，損傷肺表面活性物質(zhì)等方法。其中大潮氣量合并無呼氣末正壓通氣[9](PEEP=0)是現(xiàn)今研究VILI最常用方法。然而臨床研究表明，對已有肺部原發(fā)病的患者行機械通氣時，即使以正常潮氣量行機械通氣也會導(dǎo)致VILI的出現(xiàn)[10]。參照文獻(xiàn)[7]的方法和預(yù)實驗結(jié)果制備犬機械通氣相關(guān)性肺損傷模型，結(jié)果表明，犬機械通氣后4 h較基礎(chǔ)值PaO2明顯降低，肺組織W/D比和MPO活性較C組明顯升高，提示犬機械通氣相關(guān)性肺損傷模型制備成功。參照文獻(xiàn)[11]并結(jié)合預(yù)實驗結(jié)果，本研究選擇氣管插管前20 min內(nèi)靜脈輸注右美托咪定0.5、1.0、2.0 μg/kg負(fù)荷劑量5 mL，0.5、1.0、2.0 μg/(kg·h)維持4 h進行研究。VILI早期出現(xiàn)機械性損傷，隨后以炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子介導(dǎo)的生物傷為主[12-13]。機械應(yīng)力激發(fā)刺激自由基的產(chǎn)生，從而促進P-選擇素的胞外分泌，同時通過核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)刺激血管細(xì)胞黏附分子的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)[14]。NF-κB活化結(jié)合到編碼細(xì)胞因子如TNF-α、TNF-β、iNOS等基因的啟動子或增加子的κB結(jié)合位點，調(diào)節(jié)這些基因的表達(dá)，進一步促進機械性肺損傷的發(fā)生。

本研究結(jié)果表明，右美托咪定1.0、2.0 μg/kg負(fù)荷劑量5 mL，1.0、2.0 μg/(kg·h)維持4 h明顯抑制犬機械通氣后NF-κB mRNA、TNF-α mRNA和iNOS mRNA的表達(dá)，右美托咪定對肺泡高壓引起的炎癥反應(yīng)以及伴隨的中性粒細(xì)胞浸潤起減輕作用。提示右美托咪定可通過抑制炎性反應(yīng)，從而改善肺水腫和降低MPO活性，減輕犬機械通氣相關(guān)肺損傷。PaO2是指溶解在血中的氧氣所產(chǎn)生的壓力，氧分壓與細(xì)胞氧利用度相關(guān)，機械通氣相關(guān)肺損傷中機械應(yīng)力作用的肺泡損傷，導(dǎo)致PaO2降低。本研究中，右美托咪定對機械通氣所致物理性損傷的PaO2降低無改善作用。

綜上所述，右美托咪定1.0、2.0 μg/kg負(fù)荷劑量，1.0、2.0 μg/(kg·h)維持劑量可通過抑制犬機械通氣后NF-κB mRNA、TNF-α mRNA和iNOS mRNA的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，減輕犬機械通氣相關(guān)肺損傷。

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(2016-04-05收稿)

Effects of Different Doses of Dexmedetomidine Hydrochloride on the Expression of Inflammatory Factors in Mechanical Ventilation-associated Lung Injury in Dogs

Li Peng，Chen Dandan，Chen Zhangqiangetal

DepartmentofAnesthesiology，PuaiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430022，China

ObjectiveTo establish ventilator-induced lung injury models in dogs and to evaluate the effects of different doses of dexmedetomidine hydrochloride on the expression of inflammatory factors in dogs with ventilator-induced lung injury.MethodsThirty healthy Beagles weighing 10 to 12 kg were randomized into 5 different groups(n=6 each)：control group(group C)，mechanical ventilation group(group MV)and 3 dexmedetomidine groups(groups Dex1-3).All dogs underwent endotracheal intubation.Those in group C maintained autonomous breathing.Animals in group MV and group Dex1-3 were mechanically ventilated with tidal volume at 20 mL/kg.The ventilation frequency was set at 15 times/min.The MV lasted for 4 h with a PEEP equaling to 2 cmH2O and FIO2kept at 0.5.Dexmedetomidine was given as a loading dose of 0.5，1.0 and 2.0 μg/kg over 20 min，followed by a continuous infusion of 0.5，1.0 and 2.0 μg/(kg·h) intravenously in group Dex.Blood samples were taken from the internal jugular vein before and 1，2 and 4 h after MV for the determination of serum NO，and arterial blood samples were obtained for blood gas analysis.The animals were sacrificed after 4 h MV.The lung tissues were evaluated for W/D lung weight ratio，and myeloperoxidase MPO levels.The expression of NF-κB，TNF-α and iNOS mRNA was detected by RT-PCR.ResultsPaO2was significantly decreased 2 and 4 h after MV as compared with that before MV(P<0.05).The W/D lung weight ratio and the MPO activity were significantly increased in group MV and groups Dex1，Dex2，Dex3 as compared with those in group C(P<0.05).The MPO activity was much lower in groups Dex2，3 than in group MV(P<0.05).MV could lead to a significant increase in serum NO levels(P<0.05).The serum NO levels were profoundly decreased in groups Dex2，Dex3 after 2 h or 4 h MV when compared with those in group MV(P<0.05).The mRNA expression levels of NF-κB，TNF-α and iNOS were up-regulated markedly in group MV as compared with those in group C(P<0.05)，which could be conspicuously reversed in groups Dex1，Dex2，Dex3(P<0.05).ConclusionDexmedetomidine can decrease the expression of inflammatory factors in dogs with ventilator-associated lung injury.

dexmedetomidine；ventilator；lung injury；inflammatory factor

，Corresponding author，E-mail：pxhong01@hotmail.com

R563

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.04.013

*湖北省衛(wèi)計委科研基金資助項目(No.WJ2D5MB154)

李鵬，男，1980年生，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，E-mail：lpjmkangfu@163.com